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一種帕布昔利布的制備方法

文檔序號(hào):10564297閱讀:635來源:國知局
一種帕布昔利布的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種帕布昔利布的制備方法,以4?[6?(6?溴?8?環(huán)戊基?5?甲基?7?氧代?7,8?二氫?吡啶并[2,3?d]嘧啶?2?基氨基)?吡啶?3?基]?哌嗪?1?羧酸叔丁酯為起始原料,經(jīng)Heck反應(yīng),重排、脫保護(hù)和中和反應(yīng)制得帕布昔利布,總收率為70~80%。本發(fā)明考察了無膦鈀催化Heck反應(yīng),避免了使用價(jià)格昂貴,反應(yīng)條件苛刻的含磷配體,降低了生產(chǎn)成本和工藝操作的風(fēng)險(xiǎn);使用乙酰氯進(jìn)行在重排和脫保護(hù)反應(yīng),得到帕布昔利布鹽酸鹽,經(jīng)堿化得到高純度的帕布昔利布。
【專利說明】
-種帕布昔利布的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工領(lǐng)域,具體地設(shè)及一種抗癌藥物帕布昔利布的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 帕布昔利布(英文名:Palboc i C1化)是由美國輝瑞產(chǎn)品公司開發(fā)的治療乳腺癌的 抗癌新藥,其結(jié)構(gòu)式如下:
帕布昔利布是一種細(xì)胞周期生曰巧顆巧徽酶(CDKM和6的抑制劑,是Rb陽性腫瘤細(xì)胞 增殖的抑制劑,其阻止細(xì)胞進(jìn)入細(xì)胞周期的S期并引起Gl期滯留。體內(nèi)藥理學(xué)表明PD- 0332991對(duì)多種Rb陽性腫瘤具有抗腫瘤作用,腫瘤消退或腫瘤停滯。PD-0332991和來曲挫治 療在體外發(fā)現(xiàn)中出現(xiàn)了可重現(xiàn)的治療結(jié)果。
[0003] 美國輝瑞公司的帕布昔利布膠囊(商品名IBRANCE ? )于2013年4月被美國FDA授予 突破性療法認(rèn)定,用于乳腺癌的潛在治療,并于2015年2月3日經(jīng)美國FDA批準(zhǔn)在美國上市, 適應(yīng)癥為可W聯(lián)合來曲挫作為內(nèi)分泌治療為基礎(chǔ)的初始方案用于治療雌激素受體(ER)陽 性/人類表皮生長因子受體2(肥R2)陰性-絕經(jīng)后轉(zhuǎn)移性乳腺癌,為一線用藥。
[0004] 專利 W02016030439AUW02014128588A1 和 W02008032157 均設(shè)及了帕布昔利布的制 備,并公開了帕布昔利布由起始原料經(jīng)兩步反應(yīng)的合成路線,如下所示:
其中,第一步化Ck反應(yīng),使用過渡金屬鈕及有機(jī)麟配體為催化劑,有機(jī)麟配體存在合成 困難、價(jià)格昂貴等問題,而且對(duì)水和空氣非常敏感,使反應(yīng)條件苛刻,增加了使用的難度。 運(yùn)一系列原因造成整個(gè)反應(yīng)成本昂貴,不利于其工業(yè)化。
[0005] 第二步重排和脫保護(hù)反應(yīng),采用一鍋煮的方法,使用各種酸催化反應(yīng),反應(yīng)結(jié)束后 直接堿化得到產(chǎn)品,產(chǎn)品純度較低,需要反復(fù)重結(jié)晶才能得到較純的帕布昔利布。
[0006] 上述情況說明,隨著帕布昔利布在臨床上逐漸推廣,需要有更高效合理的帕布昔 利布合成工藝應(yīng)用于生產(chǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供一種帕布昔利布的制備方法,該方法生產(chǎn)成本 低,反應(yīng)條件溫和,工藝簡單,產(chǎn)率高,得到的產(chǎn)品純度高,適用于工業(yè)化生產(chǎn)。
[0008] 本發(fā)明提供的技術(shù)方案如下: 一種帕布昔利布的制備方法,其包括下列步驟: 步驟1:在金屬催化劑、胺類配體和堿性試劑的存在下,使4-[6-(6-漠-8-環(huán)戊基-5-甲 基-7-氧代-7,8-二氨-化晚并[2,3-d]喀晚-2-基氨基)-化晚-3-基]-贓嗦-1-簇酸叔下醋和 乙締基正下基酸在溶劑中加熱反應(yīng),降溫后過濾,向?yàn)V液中加入純化水,析晶,抽濾,干燥, 得至lj4-{6-[6-(l-下氧基-乙締基)-8-環(huán)戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氨-化晚并[2,3-d]喀 晚-2-基氨基)-化晚-3-基}-贓嗦-1-簇酸叔下醋,其中,所述4-[6-(6-漠-8-環(huán)戊基-5-甲 基-7-氧代-7,8-二氨-化晚并[2,3-d]喀晚-2-基氨基)-化晚-3-基]-贓嗦-1-簇酸叔下醋與 乙締基正下基酸的摩爾比例為1:10; 步驟2:在催化劑的存在下,使步驟1所得的4-{6-[6-(1-下氧基-乙締基)-8-環(huán)戊基-5- 甲基-7-氧代-7,8-二氨-化晚并[2,3-d]喀晚-2-基氨基)-化晚-3-基}-贓嗦-1-簇酸叔下醋 在加熱的條件下在溶劑中發(fā)生重排和脫除叔下氧幾基反應(yīng),降溫析晶,抽濾,干燥,得到6- 乙酷基-8-環(huán)戊基-5-甲基-2-[[5-(贓嗦-1-基)郵晚-2-基]氨基]-細(xì)-化晚并[2,3-d]喀晚- 7-酬鹽酸鹽; 步驟3:將步驟2所得的6-乙酷基-8-環(huán)戊基-5-甲基-2-[[5-(贓嗦-1-基川比晚-2-基]氨 基]-8H-化晚并[2,3-d]喀晚-7-酬鹽酸鹽加入溶劑中,滴加堿性試劑溶液,抽濾,干燥,生成 6-乙酷基-8-環(huán)戊基-5-甲基-2-[[5-(贓嗦-1-基)化晚-2-基]氨基]-細(xì)-化晚并[2,3-d]喀 晚-7-酬,即帕布昔利布。
[0009] 優(yōu)選的,本發(fā)明所述的帕布昔利布的制備方法,其中,步驟1所述的溶劑為二甲基 甲酯胺。
[0010] 優(yōu)選的,本發(fā)明所述的帕布昔利布的制備方法,其中,步驟1所述的堿性試劑為 K2CO3,其中,所述4-[6-(6-漠-8-環(huán)戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氨-化晚并[2,3-d]喀晚-2- 基氨基)-化晚-3-基]-贓嗦-1-簇酸叔下醋與K2CO3的摩爾比例為1:2.4。
[0011] 優(yōu)選的,本發(fā)明所述的帕布昔利布的制備方法,其中,步驟1所述的金屬催化劑是 S(二亞芐基丙酬)二鈕(化學(xué)式:Pcb化曰3),所述胺類配體是1,4-二氮雜二環(huán)[2.2.2](英文 縮寫:DABC0),其中,所述4-[6-(6-漠-8-環(huán)戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氨-化晚并[2,3-d] 喀晚-2-基氨基)-化晚-3-基]-贓嗦-1-簇酸叔下醋、金屬催化劑與胺類配體的摩爾比例為 1:0.01:0.12〇
[0012] 優(yōu)選的,本發(fā)明所述的帕布昔利布的制備方法,其中,步驟1所述反應(yīng)的溫度為80 ~85°C。
[0013] 優(yōu)選的,本發(fā)明所述的帕布昔利布的制備方法,其中,步驟2所述的溶劑選自甲醇 和二氯甲燒的混合溶劑,所述甲醇和二氯甲燒的體積比例為1:(1~2.5),進(jìn)一步優(yōu)選1:1.5。
[0014] 優(yōu)選的,本發(fā)明所述的帕布昔利布的制備方法,其中,步驟2所述的反應(yīng)溫度為50 ~55°C,所述反應(yīng)時(shí)間為3~化,所述降溫為降低溫度至溫度不高于15°C。
[0015] 優(yōu)選的,本發(fā)明所述的帕布昔利布的制備方法,其中,步驟2所述的催化劑為乙酷 氯,其中,所述4-{6-[6-(l-下氧基-乙締基)-8-環(huán)戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氨-化晚并 [2,3-d]喀晚-2-基氨基)-化晚-3-基}-贓嗦-1-簇酸叔下醋和乙酷氯的摩爾比例為1:2.5。
[0016] 優(yōu)選的,本發(fā)明所述的帕布昔利布的制備方法,其中,步驟3所述的溶劑為醇和水 的混合溶劑,其中醇選自甲醇或乙醇,所述醇和水的體積比例為巧~10):1,進(jìn)一步優(yōu)選8:1。
[0017] 優(yōu)選的,本發(fā)明所述的帕布昔利布的制備方法,其中,步驟3所述的堿性試劑為氨 氧化物,優(yōu)選化OH,其中,所述6-乙酷基-8-環(huán)戊基-5-甲基-2- [[ 5-(贓嗦-1 -基川比晚-2-基] 氨基]-8H-化晚并[2,3-d]喀晚-7-酬鹽酸鹽與氨氧化物中氨氧根的摩爾比例為1:1.2。
[0018] 本發(fā)明中抽濾可W W其他固液分離方式代替,如離屯、等。
[0019] 本發(fā)明的合成路線如附圖1所示。
[0020] 下面通過核磁共振氨譜,質(zhì)譜,高效液相色譜,烙點(diǎn)測(cè)定等方法對(duì)本發(fā)明合成的化 合物帕布昔利布進(jìn)行表征。
[0021] 1、核磁共振氨譜數(shù)據(jù)如下: H-NMR(500MHz,(CD3)2S0/CF3C02D):Sl.598(t,2H,CH2),Sl.807(t,2H,CH2),Sl.957(t, 2H,CH2),2.205(m,2H,CH2),2.:Ml(s,2H,ai2),2.425(s,3H,CH3),3.307(s,4H,2CH2),3.307 (s,4H,2CH2),3.451(s,4H,2CH2),5.853 (t,lH,CH),7.756(d,lH,CH),8.042(d,lH,CH),8.123(t,lH,CH),9.013(s,lH,CH), 9.132(d,lH,NH)a〇.628(s,lH,NH)〇
[0022] 核磁共振氨譜測(cè)定結(jié)果確定為帕布昔利布。
[0023] 2、高分辨質(zhì)譜儀測(cè)定數(shù)據(jù)如下: 帕布昔利布分子式為C24H29N7O2,測(cè)得其[M + H] +離子峰的精確質(zhì)量分?jǐn)?shù)為m/z 448.2453,其理論值為m/z 448.2455。實(shí)際值與理論值的相對(duì)誤差為-0.45ppm,在實(shí)驗(yàn)誤差 允許范圍內(nèi)。
[0024] 3、高效液相色譜: 純度為99.7~99.9%。
[0025] 綜合分析上述核磁共振氨譜,質(zhì)譜,高效液相色譜,表明本發(fā)明合成的最終產(chǎn)品為 帕布昔利布,并且純度為優(yōu)。
[00%] 本發(fā)明方法反應(yīng)總收率為70~80%。
[0027]本發(fā)明技術(shù)方案能達(dá)到的技術(shù)效果為: 1、本發(fā)明方法W4-[6-(6-漠-8-環(huán)戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氨-化晚并[2,3-(1]喀 晚-2-基氨基)-化晚-3-基]-贓嗦-1-簇酸叔下醋為起始原料起始原料,經(jīng)過化Ck反應(yīng)、重排 脫保護(hù)和中和反應(yīng)制得帕布昔利布,總收率為70~80%,并經(jīng)液相色譜、核磁圖譜、高分辨質(zhì) 譜進(jìn)行數(shù)據(jù)表征,本發(fā)明生產(chǎn)周期短,反應(yīng)收率高,反應(yīng)條件溫和,產(chǎn)品純度高且質(zhì)量穩(wěn)定。 [002引2、本發(fā)明方法使用PcMbas和1,4-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛燒(DABCO)作為催化劑,反 應(yīng)條件溫和并且高收率,DABCO作為供電子配體,對(duì)水和空氣不敏感,價(jià)格低廉,可W從商業(yè) 途徑中大量購買。
[0029] 3、本發(fā)明方法經(jīng)過篩選,確定甲醇和二氯甲燒混合溶劑為溶劑在乙酷氯催化下進(jìn) 行重排和脫保護(hù)反應(yīng),生成的帕布昔利布鹽酸鹽可W從有機(jī)溶劑中析出,較大程度的提高 了帕布昔利布的純度。
【附圖說明】
[0030] 附圖1本發(fā)明帕布昔利布的合成路線圖。
【具體實(shí)施方式】
[0031] W下結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步闡述,W下實(shí)施例僅作為本發(fā)明的解釋說 明,不作為對(duì)本發(fā)明保護(hù)范圍的限制。
[0032] 實(shí)施例1 步驟1:4-{6-[6-(1-下氧基-乙締基)-8-環(huán)戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氨-化晚并[2, 3-d]喀晚-2-基氨基)-化晚-3-基}-贓嗦-1-簇酸叔下醋的合成 將4-[6-(6-漠-8-環(huán)戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氨-化晚并[2,3-d]喀晚-2-基氨基)- 化晚-3-基]-贓嗦-1-簇酸叔下醋(9.8g,0.017mol)、DMF(98ml)、乙締基正下基酸a7g, 0.17mol)、K2C03(5.27g,0.041mol)、Pd2clba3( 1.6g,0.17mmol)和DABC0(0.23 g,2.04mmol) 加入到反應(yīng)瓶中,加熱到80~85°C反應(yīng)IOh,檢測(cè)反應(yīng)結(jié)束,降溫到30°C,過濾,加入98ml 純化水,析晶,抽濾,60°C真至干燥化,得4-{6-[6-( 1-下氧基-乙締基)-8-環(huán)戊基-5-甲基- 7-氧代-7,8-二氨-化晚并[2,3-d]喀晚-2-基氨基)-化晚-3-基}-贓嗦-1-簇酸叔下醋 (9.5g,收率 94%)。
[0033] 步驟2:6-乙酷基-8-環(huán)戊基-5-甲基-2-[[5-(贓嗦-1-基川比晚-2-基]氨基]-8H-化 晚并[2,3-d]喀晚-7-酬鹽酸鹽的合成 將上述步驟得到的4-{6-[6-(1-下氧基-乙締基)-8-環(huán)戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二 氨-化晚并[2,3-d]喀晚-2-基氨基)-化晚-3-基}-贓嗦-1-簇酸叔下醋(9.5g,0.016mol), 50ml甲醇和二氯甲燒的混合溶劑(體積比為1:1.5)加入到反應(yīng)瓶中,降溫到約(TC滴加乙酷 氯(3.1 g,0.04mo 1),加熱到50~55°C反應(yīng)化,TLC檢測(cè)反應(yīng)結(jié)束,降溫到8°C析晶,抽濾,60°C 真空干燥化,得6-乙酷基-8-環(huán)戊基-5-甲基-2-[[5-(贓嗦-1-基川比晚-2-基]氨基]-細(xì)-化 晚并[2,3-d]喀晚-7-酬鹽酸鹽(6.9g,收率89%)。
[0034] 步驟3:6-乙酷基-8-環(huán)戊基-5-甲基-2-[[5-(贓嗦-1-基川比晚-2-基]氨基]-8H-化 晚并[2,3-d]喀晚-7-酬(帕布昔利布)的合成 將步驟2中所得6-乙酷基-8-環(huán)戊基-5-甲基-2-[[5-(贓嗦-1-基)化晚-2-基]氨基]- 8H-化晚并[2,3-d ]喀晚-7-酬鹽酸鹽(6.9g,0.014mo 1)加入89ml甲醇和水混合溶劑中(體積 比為8:1),滴加10%的氨氧化鋼水溶液(6.8ml,0.017mo 1),巧UpH約為9,攬拌化,抽濾,60°C真 空干燥化,得帕布昔利布巧.Sg,含量99.9%,收率93%)。
[0035] 實(shí)施例2 步驟1:4-{6-[6-(1-下氧基-乙締基)-8-環(huán)戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氨-化晚并[2, 3-d]喀晚-2-基氨基)-化晚-3-基}-贓嗦-1-簇酸叔下醋的合成 將4-[6-(6-漠-8-環(huán)戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氨-化晚并[2,3-d]喀晚-2-基氨基)- 化晚-3-基]-贓嗦-1-簇酸叔下醋(5.8g,0.010mol)、DMF(58ml)、乙締基正下基酸a0g, 0.1 Omol)、K2C〇3(3.3g,0.024mol)、Pd2clba3(0.091g,0.1 Ommol)和DABC0(0.13 g,112.17, 1.2mmoI)加入到反應(yīng)瓶中,加熱到80~85°C反應(yīng)12h,檢測(cè)反應(yīng)結(jié)束,降溫到約20°C,過 濾,加入58ml純化水,析晶,抽濾,60°C真空干燥約化,得4-{6-[6-(1-下氧基-乙締基)-8-環(huán) 戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氨-化晚并[2,3-d]喀晚-2-基氨基)-化晚-3-基}-贓嗦-I-簇 酸叔下醋巧.6g,收率93%)。
[0036] 步驟2:6-乙酷基-8-環(huán)戊基-5-甲基-2-[[5-(贓嗦-1-基川比晚-2-基]氨基]-8H-化 晚并[2,3-d]喀晚-7-酬鹽酸鹽的合成 將4-{6-[6-(1-下氧基-乙締基)-8-環(huán)戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氨-化晚并[2,3-d] 喀晚-2-基氨基)-化晚-3-基}-贓嗦-1-簇酸叔下醋(5.6g,0.0093mol),50ml甲醇和二氯甲 燒的混合溶劑(體積比為1:1)加入到反應(yīng)瓶中,降溫到約〇°C滴加乙酷氯(1.8g,0.04mol), 加熱到50~55 °C反應(yīng)化,TLC檢測(cè)反應(yīng)結(jié)束,降溫到約14 °C析晶,抽濾,60°C真空干燥化,得 6- 乙酷基-8-環(huán)戊基-5-甲基-2-[[5-(贓嗦-1-基)化晚-2-基]氨基]-細(xì)-化晚并[2,3-d]喀 晚-7-酬鹽酸鹽(3. Sg,收率84%)。
[0037] 步驟3:6-乙酷基-8-環(huán)戊基-5-甲基-2-[[5-(贓嗦-1-基川比晚-2-基]氨基]-8H-化 晚并[2,3-d]喀晚-7-酬(帕布昔利布)的合成 將6-乙酷基-8-環(huán)戊基-5-甲基-2-[[5-(贓嗦-1-基)化晚-2-基]氨基]-細(xì)-化晚并[2, 3-d]喀晚-7-酬鹽酸鹽(3. Sg,0.0078mol)加入34ml甲醇和水混合溶劑中(體積比為5:1),室 溫滴加10%的氨氧化鋼水溶液(3.7ml,0.0094mol),測(cè)pH約為9,攬拌Ih,抽濾,60°C真空干燥 5h,得帕布昔利布(3.2g,含量99.8%,收率92%)。
[003引實(shí)施例3 步驟1:4-{6-[6-(1-下氧基-乙締基)-8-環(huán)戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氨-化晚并[2, 3-d]喀晚-2-基氨基)-化晚-3-基}-贓嗦-1-簇酸叔下醋的合成 將4-[6-(6-漠-8-環(huán)戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氨-化晚并[2,3-d]喀晚-2-基氨基)- 化晚-3-基]-贓嗦-1-簇酸叔下醋(9.8g,0.017mol)、DMF(98ml)、乙締基正下基酸a7g, 0.17mol)、K2C03(5.27g,0.041mol)、Pd2clba3( 1.6g,0.17mmol)和DABC0(0.23 g,2.04mmol) 加入到反應(yīng)瓶中,加熱到80~85°C反應(yīng)IOh,檢測(cè)反應(yīng)結(jié)束,降溫到15°C,過濾,加入58ml 純化水,析晶,抽濾,60°C真至干燥化,得4-{6-[6-( 1-下氧基-乙締基)-8-環(huán)戊基-5-甲基- 7- 氧代-7,8-二氨-化晚并[2,3-d]喀晚-2-基氨基)-化晚-3-基}-贓嗦-1-簇酸叔下醋 (9.5g,收率 94%)。
[0039] 步驟2:6-乙酷基-8-環(huán)戊基-5-甲基-2-[[5-(贓嗦-1-基川比晚-2-基]氨基]-8H-化 晚并[2,3-d]喀晚-7-酬鹽酸鹽的合成 將上述步驟得到的4-{6-[6-(1-下氧基-乙締基)-8-環(huán)戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二 氨-化晚并[2,3-d]喀晚-2-基氨基)-化晚-3-基}-贓嗦-1-簇酸叔下醋(9.5g,0.016mol), 50ml甲醇和二氯甲燒的混合溶劑(體積比為1:2)加入到反應(yīng)瓶中,降溫到約(TC滴加乙酷氯 (3.1 g,0.04mo 1),加熱到50~55°C反應(yīng)化,TLC檢測(cè)反應(yīng)結(jié)束,降溫到8°C析晶,抽濾,60°C真 空干燥化,得6-乙酷基-8-環(huán)戊基-5-甲基-2-[[5-(贓嗦-1-基川比晚-2-基]氨基]-8H-化晚 并[2,3-d]喀晚-7-酬鹽酸鹽(6. Sg,收率88%)。
[0040] 步驟3:6-乙酷基-8-環(huán)戊基-5-甲基-2-[[5-(贓嗦-1-基川比晚-2-基]氨基]-8H-化 晚并[2,3-d]喀晚-7-酬(帕布昔利布)的合成 將步驟2中所得6-乙酷基-8-環(huán)戊基-5-甲基-2-[[5-(贓嗦-1-基)化晚-2-基]氨基]- 細(xì)-化晚并[2,3-(1]喀晚-7-酬鹽酸鹽(6.8邑,0.014111〇1)加入1001111甲醇和水混合溶劑中(體 積比為10:1),滴加 10%的氨氧化鋼水溶液(6.8ml,0.017mo 1),測(cè)抑約為9,攬拌化,抽濾,60 。(:真空干燥化,得帕布昔利布巧.7g,含量99.8%,收率91%)。
[0041 ] 實(shí)施例4 步驟1:4-{6-[6-(1-下氧基-乙締基)-8-環(huán)戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氨-化晚并[2, 3-d]喀晚-2-基氨基)-化晚-3-基}-贓嗦-1-簇酸叔下醋的合成 將4-[6-(6-漠-8-環(huán)戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氨-化晚并[2,3-d]喀晚-2-基氨基)- 化晚-3-基]-贓嗦-1-簇酸叔下醋(9.8g,0.017mol)、DMF(140ml)、乙締基正下基酸a7g, 0.17mol)、K2C03(5.27g,0.041mol)、Pd2clba3( 1.6g,0.17mmol)和DABC0(0.23 g,2.04mmol) 加入到反應(yīng)瓶中,加熱到80~85°C反應(yīng)化,TLC檢測(cè)反應(yīng)結(jié)束,降溫到35°C,過濾,加入120ml 純化水,析晶,抽濾,60°C真至干燥化,得4-{6-[6-( 1-下氧基-乙締基)-8-環(huán)戊基-5-甲基- 7-氧代-7,8-二氨-化晚并[2,3-d]喀晚-2-基氨基)-化晚-3-基}-贓嗦-1-簇酸叔下醋 (9.7g,收率 96%)。
[0042] 步驟2:6-乙酷基-8-環(huán)戊基-5-甲基-2-[[5-(贓嗦-1-基川比晚-2-基]氨基]-細(xì)-化 晚并[2,3-d]喀晚-7-酬鹽酸鹽的合成 將上述步驟得到的4-{6-[6-(1-下氧基-乙締基)-8-環(huán)戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二 氨-化晚并[2,3-d]喀晚-2-基氨基)-化晚-3-基}-贓嗦-1-簇酸叔下醋(9.7g,0.016mol), 50ml甲醇和二氯甲燒的混合溶劑(體積比為1:2.5)加入到反應(yīng)瓶中,降溫到約(TC滴加乙酷 氯(3.1 g,0.04mo 1),加熱到50~55°C反應(yīng)4h,TLC檢測(cè)反應(yīng)結(jié)束,降溫到5°C析晶,抽濾,60°C 真空干燥化,得6-乙酷基-8-環(huán)戊基-5-甲基-2-[[5-(贓嗦-1-基川比晚-2-基]氨基]-細(xì)-化 晚并[2,3-d]喀晚-7-酬鹽酸鹽(6.9g,收率89%)。
[0043] 步驟3:6-乙酷基-8-環(huán)戊基-5-甲基-2-[[5-(贓嗦-1-基川比晚-2-基]氨基]-細(xì)-化 晚并[2,3-d]喀晚-7-酬(帕布昔利布)的合成 將步驟2中所得6-乙酷基-8-環(huán)戊基-5-甲基-2-[[5-(贓嗦-1-基)化晚-2-基]氨基]- 細(xì)-化晚并[2,3-(1]喀晚-7-酬鹽酸鹽(6.9旨,0.014111〇1)加入1001111乙醇和水混合溶劑中(體 積比為8:1),滴加10%的氨氧化鋼水溶液(6.8ml,0.017mo 1),測(cè)pH約為9,攬拌Ih,抽濾,60°C 真空干燥化,得帕布昔利布巧.9g,純度99.7%,收率95%)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種帕布昔利布的制備方法,其特征在于,包括下列步驟: 步驟1:在金屬催化劑、胺類配體和堿性試劑的存在下,使4-[6-(6_溴-8-環(huán)戊基-5-甲 基-7-氧代_7,8_二氫-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯和 乙烯基正丁基醚在溶劑中加熱反應(yīng),降溫后過濾,向?yàn)V液中加入純化水,析晶,抽濾,干燥, 得到4-{6-[6-( 1-丁氧基-乙烯基)-8-環(huán)戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氫-吡啶并[2,3-d]嘧 啶-2-基氨基)_吡啶-3-基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯,其中,所述4-[6-(6_溴-8-環(huán)戊基-5-甲 基-7-氧代_7,8_二氫-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯與 乙烯基正丁基醚的摩爾比例為1:10; 步驟2:在催化劑的存在下,使步驟1所得的4-{6-[6-(1_ 丁氧基-乙烯基)-8-環(huán)戊基-5-甲基-7-氧代_7,8-二氫-吡啶并[2,3-(1]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯 在加熱的條件下在溶劑中發(fā)生重排和脫除叔丁氧羰基反應(yīng),降溫析晶,抽濾,干燥,得到6-乙?;?8-環(huán)戊基-5-甲基-2-[[5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮鹽酸鹽; 步驟3:將步驟2所得的6-乙酰基-8-環(huán)戊基-5-甲基-2-[[5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨 基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮鹽酸鹽加入溶劑中,滴加堿性試劑溶液,抽濾,干燥,生成 6-乙酰基-8-環(huán)戊基-5-甲基-2-[[5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧 啶-7-酮,即帕布昔利布。2. 如權(quán)利要求書1所述的帕布昔利布的制備方法,其特征在于:步驟1所述的溶劑為二 甲基甲酰胺。3. 如權(quán)利要求書1所述的帕布昔利布的制備方法,其特征在于:步驟1所述的堿性試劑 為K2CO3,其中,所述4-[6-(6-溴-8-環(huán)戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氫-吡啶并[2,3-d]啼啶-2-基氨基)_吡啶-3-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯與K 2CO3的摩爾比例為1:2.4。4. 如權(quán)利要求書1所述的帕布昔利布的制備方法,其特征在于:步驟1所述的金屬催化 劑為三(二亞芐基丙酮)二鈀,所述胺類配體為1,4_二氮雜二環(huán)[2.2.2],其中,所述4-[6_ (6-溴-8-環(huán)戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氫-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]_ 哌嗪-1-羧酸叔丁酯、金屬催化劑與胺類配體的摩爾比例為1:0.01:0.12。5. 如權(quán)利要求書1所述的帕布昔利布的制備方法,其特征在于:步驟1所述反應(yīng)的溫度 為80~85Γ。6. 如權(quán)利要求書1所述的帕布昔利布的制備方法,其特征在于:步驟2所述溶劑選自甲 醇和二氯甲烷的混合溶劑,所述甲醇和二氯甲烷的體積比例為1:(1~2.5)。7. 如權(quán)利要求書1所述的帕布昔利布的制備方法,其特征在于:步驟2所述的反應(yīng)溫度 為50~55°C,所述反應(yīng)時(shí)間為3~8h,所述降溫為降低溫度至溫度不高于15°C。8. 如權(quán)利要求書1所述的帕布昔利布的制備方法,其特征在于:步驟2所述的催化劑為 乙酰氯,其中,所述4-{6-[6-(1_丁氧基-乙烯基)-8-環(huán)戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氫-吡 啶并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯和乙酰氯的摩爾比例為1: 2.5〇9. 如權(quán)利要求書1所述的帕布昔利布的制備方法,其特征在于:步驟3所述的溶劑為醇 和水的混合溶劑,其中醇選自甲醇或乙醇,所述醇和水的體積比例為(5~10): 1。10. 如權(quán)利要求書1所述的帕布昔利布的制備方法,其特征在于:步驟3所述的堿性試劑 為氫氧化物,優(yōu)選NaOH,其中,所述6-乙酰基-8-環(huán)戊基-5-甲基-2-[ [5-(哌嗪-1-基)吡啶-2_基]氨基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮鹽酸鹽與氫氧化物中氫氧根的摩爾比例為1: 1.2。
【文檔編號(hào)】C07D471/04GK105924439SQ201610463462
【公開日】2016年9月7日
【申請(qǐng)日】2016年6月24日
【發(fā)明人】胡永亮, 武倩倩, 范麗佳
【申請(qǐng)人】石家莊海瑞藥物科技有限公司
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