一種新型舒尼替尼衍生物及其制備方法和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種新型舒尼替尼衍生物及其制備方法，以及其在制備抗腫瘤藥物中 的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 舒尼替尼，英文名稱Sunitinib，中文別名N-[2-(二乙胺基）乙基]-5-[5-氟-2-氧 代-1，2-二氫-吲哚-3Z-亞甲基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺。由美國輝瑞公司研發(fā)的 抗癌新藥，2006年1月在美國批準(zhǔn)上市"它是一種具有高度選擇性多靶點(diǎn)的受體酪氨酸激酶 抑制劑，能阻斷腫瘤生長所需要的血液和營養(yǎng)，同時(shí)殺死構(gòu)成腫瘤的癌細(xì)胞，用于治療患有 胃腸道間質(zhì)瘤和晚期腎細(xì)胞癌"。該藥是一種多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑，通過抑制VEGFR-2、 PDGFR、FLT3、c-KIT等受體酪氨酸激酶，可以治療耐伊馬替尼晚期腸胃癌和腎癌患者。
[0003] 舒尼替尼抑制磷酸化的多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑，在腫瘤異種嫁接時(shí)表明在活體 內(nèi)的受體酪氨酸激酶，抑制腫瘤的生長和腫瘤的復(fù)原，并抑制腫瘤的轉(zhuǎn)移。研究表明，舒尼 替尼對腫瘤的抑制能力超過了失調(diào)的活體內(nèi)的靶點(diǎn)酪氨酸激酶，對胃腸道間質(zhì)瘤和晚期腎 癌有較好的治療作用。
[0004] 而葡萄糖胺從發(fā)現(xiàn)至今一直備受藥物化學(xué)和生物化學(xué)工作者的重視，多年的研究 表明，這類化合物因?yàn)槠洫?dú)特的結(jié)構(gòu)和化學(xué)性質(zhì)，在有機(jī)金屬化學(xué)、藥物化學(xué)和糖類化學(xué)等 諸多領(lǐng)域具有廣闊的應(yīng)用前景。特別是在藥物化學(xué)方面，例如抗HIV病毒、抗腫瘤、以及控制 與心血管疾病有關(guān)的鉀的代謝平衡，同時(shí)它們也在除草劑、抗真菌藥等方面得到了成功的 應(yīng)用。
[0005] 本發(fā)明基于上述研究，對舒尼替尼進(jìn)行糖基化衍生，有助于提高其抗腫瘤活性，對 尋找新的抗腫瘤藥物具有重要意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的目的在于提供一種新的具有抗癌活性特征的舒尼替尼衍生物及其制備 方法，以及其在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
[0007] 本發(fā)明提供了一種結(jié)構(gòu)式如（I)所示的舒尼替尼衍生物：
[0008]
[0009]其中，心為氫基、甲基、氟基、氯基、溴基、碘基、硝基、苯基中的一種，R2為乙?；?特戊?；?。
[0010]優(yōu)選地，所述辦為氟基、氯基、溴基中的一種，R2為乙酰基。
[0011] 優(yōu)選地，所述辦為氟基，R2為特戊?；?。
[0012] 本發(fā)明還提供了一種結(jié)構(gòu)式如（I)所示的舒尼替尼衍生物的制備方法，在一定溶 液中，加入結(jié)構(gòu)式如（II)所示的舒尼替尼中間體、結(jié)構(gòu)式如（III)所示的r 2保護(hù)的葡萄糖、 結(jié)構(gòu)式如(IV)所示的Ri取代的靛紅，在N，N ' -羰基二咪唑和三乙胺作用下，50 °C~70 °C溫度 下攪拌至反應(yīng)完全；
[0013]
[0014]其中，所述溶液為下列之一：乙腈、四氫呋喃、二氯甲烷;所述舒尼替尼中間體、R2 保護(hù)的葡萄糖、Ri取代的靛紅、N，N 羰基二咪唑、三乙胺的物質(zhì)的量比為1.0:0.95~1.05: 0.95~1.05:1.2:1.95~2.05〇 [0015] 其制備路線如下：
[0016]
/ 3iv j V ** α ι χ * c* ,ι ~ c*
[0017] 優(yōu)選地，步驟（1)中，所述的溶液為四氫呋喃，反應(yīng)溫度為60°C，反應(yīng)采用TLC跟蹤 檢測。
[0018] 優(yōu)選地，所述舒尼替尼中間體、R2保護(hù)的葡萄糖、Ri取代的靛紅、N，N'_羰基二咪唑、 三乙胺的物質(zhì)的量之比為1.0:1.0:1.0:1.2:2.0。
[0019] 優(yōu)選地，反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)冷卻、過濾、烘干、重結(jié)晶得純化后的產(chǎn)物。
[0020] 優(yōu)選地，舒尼替尼衍生物的制備方法包括下述步驟：
[0021] (1)制備:在四氫呋喃中，加入2，4-二甲基-3-羧基-5-醛基-1H-吡咯，在N，N'-羰基 二咪唑的作用下，35°C溫度下生成中間態(tài)，然后再加入特戊?；Ｗo(hù)的葡萄糖和5-氟-吲 哚-2-酮，在N，N'_羰基二咪唑和三乙胺作用下，升溫至60°C攪拌反應(yīng)至完全;其中2,4_二甲 基-3-羧基-5-醛基-1H-吡咯（舒尼替尼中間體）、特戊?；Ｗo(hù)的葡萄糖（R 2保護(hù)的葡萄 糖）、5-氟-吲哚-2-酮(心取代的靛紅）、N，N ' -羰基二咪唑、三乙胺的物質(zhì)的量之比為1.0 : 1.0:1.0:1.2：2.0；
[0022] (2)純化:冷卻至10°C，過濾，用冷四氫呋喃洗滌，烘干后再用乙醇重結(jié)晶得到目標(biāo) 產(chǎn)物。
[0023] 優(yōu)選地，舒尼替尼衍生物的制備方法包括下述步驟：
[0024] (1)制備:在乙腈中，加入2，4-二甲基-3-羧基-5-醛基-1H-吡咯，在N，N'-羰基二咪 唑的作用下，35°C溫度下生成中間態(tài)，然后再加入特戊?；Ｗo(hù)的葡萄糖和5-氟-吲哚-2-酮，在N，N'_羰基二咪唑和三乙胺作用下，升溫至60°C攪拌反應(yīng)至完全;其中2,4_二甲基-3- 羧基-5-醛基-1H-吡咯、特戊?；Ｗo(hù)的葡萄糖、5-氟-吲哚-2-酮、N，N 羰基二咪唑、三乙 胺的物質(zhì)的量之比為1.0:1.0:1.0:1.2:2.0;
[0025] (2)純化:冷卻至10°C，過濾，用冷乙腈洗滌，烘干后再用乙醇重結(jié)晶得到目標(biāo)產(chǎn) 物。
[0026]結(jié)構(gòu)式如（I)所示的舒尼替尼衍生物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
[0027]本發(fā)明所涉及到的醇的純度級別為化學(xué)純(CP)以上，N，N 羰基二咪唑(⑶I)購自 薩恩化學(xué)技術(shù)有限公司，三乙胺購自江蘇強(qiáng)盛化學(xué)股份有限公司，特戊?；?Piv)保護(hù)的葡 萄糖、5-氟-吲哚-2-酮和舒尼替尼中間體均購自阿拉丁試劑(上海)有限公司。
[0028]將制備的舒尼替尼衍生物應(yīng)用于BGC_823(胃腺癌細(xì)胞），進(jìn)行抗癌活性測試，用 MTT法測定上述腫瘤細(xì)胞的增殖情況，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明其對BGC-823細(xì)胞有一定的抑制作用。
[0029] 本發(fā)明所述的舒尼替尼衍生物可應(yīng)用于制備抗腫瘤藥物中。
[0030] 本發(fā)明提供一種新的具有抗癌活性的舒尼替尼衍生物，對舒尼替尼進(jìn)行糖基衍 生，有助于提高其抗腫瘤活性，可應(yīng)用于制備抗腫瘤藥物中，對尋找新的抗腫瘤藥物具有重 要意義。
【具體實(shí)施方式】
[0031] 下面結(jié)合具體實(shí)施例對發(fā)明作進(jìn)一步說明，但發(fā)明的保護(hù)范圍并不限于此。
[0032] 實(shí)施例1
[0033]舒尼替尼衍生物（I)的制備
[0034]
[0035] 在50mL燒瓶中加入2，4-二甲基-3-羧基-5-醛基-1H-吡咯（334mg，2mmol)溶解于 20mL THF中，加入CDI (390mg，2.4mmol)，于35°C反應(yīng)3h，減壓蒸去四氫呋喃，得到粗品。粗品 不經(jīng)分離直接和Piv保護(hù)的葡萄糖（1.03g，2mmol)，5-氟-吲噪-2-酮(302mg，2mmol)，0.56mL (4mmol)三乙胺和10mL THF，于60°C反應(yīng)24h，析出大量橘黃色固體，反應(yīng)采用TLC跟蹤檢測。 冷卻至10°C，過濾，用冷四氫呋喃洗滌，粗品烘干后用乙醇重結(jié)晶得橘黃色固體，收率82%， 熔點(diǎn)：179~181°C。
[0036] ΧΗ NMR(400MHz,DMS0)5：l.17-1.09(m,36H),3.37(s,3H),3.53(s,3H),3.96(m, lH,G5H),3.96(m,lH,G5H) ,4.22-4.11 (m, 2H,G6H), 5.09(t ,J = 9.2Hz , 1H,G2H), 5.16(t ,J = 9.6Hz,lH,G4H),5.33(d ,J = 9.2Hz,lH,G3H),5.51(t ,J = 9.2Hz,lH,GiH),6.82-6.86(m,lH), 7.62(br s,lH),7.72(s,lH),7.75-7.78(m,lH),10.90(s,lH),13.82(s,lH)〇
[0037] 實(shí)施例2
[0038] IV "D II
1 _u
[0039] 在50mL燒瓶中加入2，4-二甲基-3-羧基-5-醛基-1H-吡咯（334mg，2mmol)溶解于 20mL THF中，加入CDI (390mg，2.4mmol)，于35°C反應(yīng)3h，減壓蒸去四氫呋喃，得到粗品。粗品 不經(jīng)分離直接和5-溴-吲噪-2-酮(302mg，2mmol)，Piv保護(hù)的葡萄糖（1 · 03g，2mmol)，0 · 56mL (4mmo 1)三乙胺和1 OmL THF，于60 °C反應(yīng)24h，析出大量橘黃色固體，冷卻至10 °C，過濾，用冷 四氫呋喃洗滌，粗品烘干后用乙醇重結(jié)晶得橘黃色固體，收率80 %，熔點(diǎn)：152~154°C。
[0040] ΧΗ NMR(400MHz,D