一種高純度伏格列波糖及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種高純度伏格列波糖的生產(chǎn)及其晶體制備方法，伏格列波糖結(jié)構(gòu)如式Ⅰ，如式Ⅱ和式Ⅲ所示的化合物的HPLC含量分別小于0.05%。
【專利說明】一種高純度伏格列波糖及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及伏格列波糖及其前體井R霉醇胺的制備，以及伏格列波糖晶體的制備；更具體地涉及高純度伏格列波糖及其晶體的制備。
【背景技術(shù)】
[0002]隨著世界經(jīng)濟(jì)的不斷發(fā)展，人口的增加，壽命的延長，營養(yǎng)過量攝入等原因造成內(nèi)分泌紊亂，使糖尿病發(fā)病率呈上升趨勢。目前糖尿病已成為威脅人類生命健康的第三大疾病。據(jù)悉我國糖尿病患者約為6000萬(2001年統(tǒng)計(jì))并且患病人群趨于年輕化。糖尿病中90%為II型糖尿病。對II型糖尿病目前主要治療藥物為磺脲類和雙胍類以及胰島素增敏劑。上述三類藥物其不良反應(yīng)較大，易引起低血糖、胃腸不適、神經(jīng)痛和肝毒性等。α-葡萄糖苷酶抑制劑是近年來開發(fā)的作用機(jī)理清楚、療效確切、毒副作用低的主要用于II型糖尿病藥物。 [0003]伏格利波糖(voglibose)是一種a -糖苷酶抑制劑，同阿卡波糖(acarbose)及米格列醇(miglitol)—樣口服給藥，作用機(jī)制相同，唯一區(qū)別為服用劑量。本品由日本武田藥品工業(yè)株式會(huì)社研制，1994年首先在日本上市，現(xiàn)已在包括中國、韓國和印度等多個(gè)國家上市。
[0004]其化學(xué)名稱為:(+)-11^-[1(0!1)，2，4，5/3]-5-[2-羥基-1-(羥甲基)乙基]氨基-1-碳-(羥甲基)-1, 2，3，4-環(huán)己呋喃，它的分子結(jié)構(gòu)如式(I )表示。
[0005]
【權(quán)利要求】
1.一種用于從含有合成伏格列波糖(VOglibose)的中間體井岡霉醇胺(valiolamine)的含有效霉素發(fā)酵液，井R霉素發(fā)酵液，含有井R霉醇胺的發(fā)酵液以及由井R霉烯胺或有效霉胺合成井R霉醇胺的混合物的粗品中提純井R霉醇胺的方法，包括: a)采用陽離子交換樹脂將井R霉醇胺的粗品進(jìn)行離子交換層析，收集含井R霉醇胺部分濃縮； b)采用二甲基甲酰胺溶解濃縮物，去除不溶雜質(zhì)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于其中步驟a)的樹脂為弱酸性離子交換樹脂。
3.根據(jù)權(quán)利要求1-2中的任一項(xiàng)的方法，其特征在于其中步驟a)的層析洗脫液為0.05N到0.50N的氨水溶液。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中的任一項(xiàng)的方法，其特征在于其中權(quán)利要求1中所定義的井岡霉醇胺是valiolamine,其結(jié)構(gòu)式如IV所示的化合物:
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中的任一項(xiàng)的方法，其特征在于接著將井R霉醇胺氫化成伏格列波糖，經(jīng)分離、層析和結(jié)晶得到伏格列波糖晶體，所述晶體在下述2 Θ角有特征峰:13.3、14.7,15.4,17.3,19.9,21.7,23.3,24.4,25.2,25.9 和 26.9±0.2。，其熔點(diǎn)為 163-167。。，伏格列波糖結(jié)晶中如式II和式III所示的化合物的HPLC含量分別小于0.05%。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的伏格列波糖晶體的制備方法，其特征在于，包括步驟: a)采用氰基硼氫化鈉在40-60°C酸性條件下氫化井R霉醇胺與側(cè)鏈1，3_二羥基丙酮形成的西弗堿； b)采用陽離子交換樹脂吸附反應(yīng)混合物中的伏格列波糖； c)采用陽離子交換樹脂將伏格列波糖的洗脫濃縮液進(jìn)行離子交換層析，分布收集含量合格的伏格列波糖； d)將含伏格列波糖部分層析液濃縮，濃縮物用乙醇回流結(jié)晶，烘干得成品。
7.根據(jù)權(quán)利要求6中的方法，其特征在于其中步驟a)的投料順序?yàn)閷?-3.0N鹽酸加入含有井R霉醇胺的二甲基甲酰胺溶液，然后加入側(cè)鏈1，3_ 二羥基丙酮進(jìn)行反應(yīng)，最后加入氰基硼氫化鈉進(jìn)行加熱反應(yīng)，側(cè)鏈1，3-二羥基丙酮投料摩爾數(shù)為井R霉醇胺的4-8倍，優(yōu)選溫度為50-55°C。
8.根據(jù)權(quán)利要求6-7中的方法，其特征在于其中步驟c)使用樹脂為弱酸性離子交換樹月旨，其優(yōu)選粒度為大于50目。
9.根據(jù)權(quán)利要求6-8中的方法，其特征在于其中步驟c)所述的伏格列波糖結(jié)晶的制備方法，將濃縮物溶于水制成伏格列波糖，加入90%-99%的乙醇水溶液，0-40°C攪拌結(jié)晶。
10.根據(jù)權(quán)利要求6-9中的方法，其特征在于其中步驟C)所述的伏格列波糖結(jié)晶的制備方法， 優(yōu)選條件為94%-97%的乙醇水溶液，結(jié)晶溫度為20-35°C攪拌結(jié)晶。
【文檔編號(hào)】C07C215/44GK103588650SQ201210290346
【公開日】2014年2月19日 申請日期:2012年8月15日 優(yōu)先權(quán)日:2012年8月15日
【發(fā)明者】王欣榮, 張春然, 翟龍飛, 孫敏 申請人:中國醫(yī)藥集團(tuán)總公司四川抗菌素工業(yè)研究所