環(huán)丙基肼鹽酸鹽的制備方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及化學合成領域，更特別涉及一種環(huán)丙基肼鹽酸鹽的制備方法。
【背景技術】
[0002] 環(huán)丙基肼鹽酸鹽是重要的有機藥物中間體，主要應用在農(nóng)藥方面的吡唑類化合物 的合成，它同時也是新一類有可能替代氨的含有氮性能的材料。由于吡唑類化合物高效、低 毒以及吡唑類環(huán)上取代基多方位變換，因而在農(nóng)藥中扮演著十分重要的角色。特別是近年 來，大量的文獻報道了吡唑類衍生物的生物活性，且不斷有新的吡唑類農(nóng)藥商品化，目前， 吡唑類化合物已成為新農(nóng)藥創(chuàng)新研究中的令人關注的焦點之一。
[0003] 近20年來，吡唑類化合物由于其高效的生物活性而引起農(nóng)藥界人士的廣泛關注。 文獻Organic Letters 2005,7(4)，713~716報道過利用環(huán)丙胺與氧雜吖丙啶I反應得到N-Boc環(huán)丙基肼，但是收率只有34%。歐洲專利W0 2010/032200 A1報道過利用環(huán)丙基溴的格氏 試劑與偶氮二甲酸二叔丁酯(DBAD)反應合成中間體II，再脫保護基Boc成鹽得到目標產(chǎn)物 環(huán)丙基肼鹽酸鹽。在該合成路線中，格氏反應需要低溫操作，反應比較劇烈，且環(huán)丙基溴以 及其對應的格氏試劑也比較昂貴，而且產(chǎn)品需要柱子提純，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。文獻 synlett 2011，14，1993~1996做了些基礎研究，但還有多方面需要改善，比如成本高、中間 體純化繁瑣等缺點，需要進一步改進。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 為克服現(xiàn)有技術中的上述問題，本發(fā)明提供了一種環(huán)丙基肼鹽酸鹽的制備方法， 該方法操作條件更溫和、簡便，且成本低。
[0005] 本發(fā)明采用的技術方案是： 本發(fā)明提供了一種環(huán)丙基肼鹽酸鹽的制備方法，包括以下步驟： (1) 環(huán)丙胺與N-Boc-0-對甲苯磺?；u胺或N-Boc-0-甲磺?；u胺或N-Boc-0-2，4， 6-三甲苯磺?；u胺在有機溶劑中，在N-甲基嗎啉為縛酸劑的作用下在0~20°C反應得到中 間體N-Boc-0-環(huán)丙基肼； (2) 步驟(1)中得到的中間體N-Boc-0-環(huán)丙基肼與氯化氫的水溶液發(fā)生脫保護反應，脫 去Boc保護基得到環(huán)丙基肼鹽酸鹽。
[0006] 進一步地，在步驟（1)中，環(huán)丙胺與N-Boc-0-對甲苯磺酰基羥胺或N-Boc-0-甲磺酰 基羥胺或N-Boc-0-2, 4, 6-三甲苯磺?；u胺，以及N-甲基嗎啉的投料摩爾比為2~10:1:1 ~2〇
[0007] 優(yōu)選地，環(huán)丙胺與N-Boc-0-對甲苯磺?；u胺或N-Boc-0-甲磺?；u胺或N-Boc- 0-2, 4, 6-三甲苯磺?；u胺，以及N-甲基嗎啉的投料摩爾比為10:1:1.1。
[0008] 進一步地，在步驟（1)中，有機溶劑選自二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、甲苯、四 氫呋喃中的一種或幾種。
[0009] 進一步地，在步驟(1)中，反應的時間為4~18小時。
[0010] 進一步地，在步驟(2)中，脫保護反應在室溫下過夜，優(yōu)選地20~50°C。
[0011] 進一步地，在步驟(2)中，氯化氫的水溶液的摩爾濃度為1~12mol/L。
[0012] 進一步地，在步驟(2)后還包括對反應液進行濃縮、重結晶得到環(huán)丙基肼鹽酸鹽的 步驟。
[0013] 優(yōu)選地，重結晶使用的溶劑為甲醇、乙醇或異丙醇，但并不限于此。
[0014] 與現(xiàn)有技術相比，本發(fā)明具有以下優(yōu)點：本發(fā)明提供了一種環(huán)丙基肼鹽酸鹽的制 備方法，該方法中讓便宜的環(huán)丙胺過量，可以降低成本;其次，中間體純化無需繁瑣的柱層 析提純。與使用昂貴的環(huán)丙基格氏試劑和偶氮二甲酸二叔丁酯(DBAD)在低溫下反應的傳統(tǒng) 方法相比，本發(fā)明的方法可以回避低溫操作體系，操作條件溫和而簡便，成本大大降低，且 收率較高，適合于工業(yè)化生產(chǎn)，具有良好的應用前景。
【具體實施方式】
[0015] 下面結合具體實施例對本發(fā)明進行進一步詳細說明。
[0016] 實施例1 合成N-Boc-環(huán)丙基肼 反應路線如下：
向500 mL三口燒瓶里依次加入環(huán)丙胺(59.3 g，1.04 mol，10 eq·)、二氯甲烷（180 mL) 和N-甲基嗎啉(NMM，11.5 g，0.114 mol，l.l eq.)，冰鹽浴降溫至-5~0 °C，分批加入固體N-Boc-Ο-對甲苯磺酰基羥胺(BocHN0Ts，29.8 g，0.104 mol，1.0 eq.)，加完后維持在0 °C繼 續(xù)反應2 h，在室溫(20°C以下)過夜，TLC跟蹤監(jiān)測反應終點。停止反應，濃縮干，向粗品中加 入二氯甲烷和水，分層后，收集有機相，水層再用二氯甲烷萃取兩次，合并有機相，干燥，過 濾，濃縮得粗品（21 g，理論值16.4 g)，粗品用石油醚打漿得淡黃色固體（11 g，67%收率）， 熔點 105.4~106.2 °C。
[0017] 核磁數(shù)據(jù)如下： 4 匪R (400 MHz, CDC13):|= 0.52-0.55 (m，2H，CH2CH2)，0.75-0.80 (m，2H， CH2CH2), 1.23 (s, 9H, 3CH3), 2.62-2.67 (m, 1H, CH), 5.76 (bs, 1H, NH), 6.64 (s, 1H, NH)〇
[0018] 實施例2 制備環(huán)丙基肼鹽酸鹽 向100 mL三口燒瓶里加入N-Boc-環(huán)丙基肼（5 g，29 mmoL，1.0 eq.)，冰水浴下滴入濃 鹽酸（10mL)。滴完后室溫(20~25 °C)反應過夜（17~20小時），TLC跟蹤監(jiān)測反應結束，反應 液中加入活性炭脫色，過濾，濃縮水相得10 g粗品，用乙醇重結晶得白色晶體(2.4 g，76%收 率），熔點 131.6~132.6 °C。
[0019]核磁數(shù)據(jù)如下： ΧΗ NMR(400 MHz, DMSO): | = 0.44-0.57 (m, 4H, 2CH2), 2.5 (m, 1H, CH), 6.64 (m, 1H, NH), 8.17-8.29 (bs, 3H, NH3)。
[0020] 實施例3 合成N-Boc-環(huán)丙基肼 向500 mL三口燒瓶里加入環(huán)丙胺（59.3 g，1.04 mol，2.0 eq)、甲苯(250 mL)和N-甲基 嗎啉(ΝΜΜ，105·2 g，1.04 mol，2.0 eq·)，冰鹽浴降溫至0 °C，分批加入固體N-Boc-Ο-甲磺 酰基羥胺（149.2 g，0.52 mol，1.0 eq.)，加完后維持在0 °C繼續(xù)反應3 h，在室溫(20°C以 下)過夜，TLC跟蹤監(jiān)測反應終點。停止反應，濃縮干，向粗品中加入甲苯和水，分層后，收集 有機相，水層再用甲苯萃取兩次，合并有機相，干燥，過濾，濃縮得粗品（93 g，理論值89.5 g)，粗品用石油醚打漿得淡黃色固體(53 g，59%收率），熔點105.0~105.6 °C。
[0021 ] 實施例4 制備環(huán)丙基肼鹽酸鹽 向100 mL三口燒瓶里加入N-Boc-環(huán)丙基肼(5 g，29 mmoL，1.0 eq.)，冰水浴下滴入摩 爾濃度為6 mol/L的稀鹽酸(20 mL)。滴完后室溫反應過夜（17~20小時），TLC跟蹤監(jiān)測反應 結束，反應液中加入活性炭脫色，過濾，濃縮水相得9.5 g粗品，用甲醇重結晶得白色晶體 (2.3 g，74%收率），熔點 131.6~132.4 °C。
[0022] 實施例5 合成N-Boc-環(huán)丙基肼 向500 mL三口燒瓶里加入環(huán)丙胺（59.3 g，1.04 mol，5 eq·)、四氫呋喃（250 mL)和N-甲基嗎啉(NMM，21 g，0.21 mol，1.0 eq.)，冰鹽浴降溫至-5~0 °C，分批加入固體N-Boc-0-2，4，6-三甲苯磺?；u胺(60.3 g，0.21 mol，1.0 eq.)，加完后維持在0 °C繼續(xù)反應2-3 h，在室溫(20°C以下)過夜，TLC跟蹤監(jiān)測反應終點。停止反應，濃縮干，向粗品中加入二氯甲 烷和水，分層后，收集有機相，水層再用二氯甲烷萃取兩次，合并有機相，干燥，過濾，濃縮得 粗品（38 g，理論值36.1 g)，粗品用石油醚打漿得淡黃色固體（27.1 g，75%收率），熔點 105.4~106.2 °C。
[0023] 實施例6 制備環(huán)丙基肼鹽酸鹽 向100 mL三口燒瓶里加入N-Boc-環(huán)丙基肼(5 g，29 mmoL，1.0 eq.)，冰水浴下滴入摩 爾濃度為1 mol/L的稀鹽酸（120 mL)。滴完后室溫反應過夜（17~20小時），TLC跟蹤監(jiān)測反 應結束，反應液中加入活性炭脫色，過濾，濃縮水相得9.3 g粗品，用異丙醇脫色，重結晶得 白色晶體(1.9 g，60%收率），熔點131.2~132.8 °C 以上對本發(fā)明的特定實施例進行了說明，但本發(fā)明的保護內(nèi)容不僅僅限定于以上實施 例，在本發(fā)明的所屬技術領域中，只要掌握通常知識，就可以在其技術要旨范圍內(nèi)進行多種 多樣的變更。
【主權項】
1. 一種環(huán)丙基肼鹽酸鹽的制備方法，其特征在于，包括以下步驟： (1) 環(huán)丙胺與N-Boc-O-對甲苯磺酰基羥胺或N-Boc-O-甲磺?；u胺或N-Boc-0-2，4， 6-三甲苯磺酰基羥胺在有機溶劑中，在N-甲基嗎啉的作用下，在0~20°C反應得到中間體N-Boc-環(huán)丙基肼； (2) 步驟(1)中得到的中間體N-Boc-環(huán)丙基肼與氯化氫的水溶液發(fā)生脫保護反應，脫去 Boc保護基得到環(huán)丙基肼鹽酸鹽。2. 根據(jù)權利要求1所述的環(huán)丙基肼鹽酸鹽的制備方法，其特征在于:在步驟（1)中，環(huán)丙 胺與N-Boc-O-對甲苯磺?；u胺或N-Boc-O-甲磺?；u胺或N-Boc-0-2，4，6-三甲苯磺 ?；u胺，以及N-甲基嗎啉的投料摩爾比為2~10:1:1~2。3. 根據(jù)權利要求2所述的環(huán)丙基肼鹽酸鹽的制備方法，其特征在于:環(huán)丙胺與N-Boc-0-對甲苯磺?；u胺或N-Boc-O-甲磺酰基羥胺或N-Boc-0-2, 4, 6-三甲苯磺酰基羥胺，以及 N-甲基嗎啉的投料摩爾比為10:1:1.1。4. 根據(jù)權利要求1所述的環(huán)丙基肼鹽酸鹽的制備方法，其特征在于:在步驟（1)中，有機 溶劑選自二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、甲苯、四氫呋喃中的一種或幾種。5. 根據(jù)權利要求1所述的環(huán)丙基肼鹽酸鹽的制備方法，其特征在于:在步驟（1)中，反應 的時間為4~18小時。6. 根據(jù)權利要求1所述的環(huán)丙基肼鹽酸鹽的制備方法，其特征在于:在步驟(2)中，脫保 護反應的溫度為20~50°C。7. 根據(jù)權利要求1所述的環(huán)丙基肼鹽酸鹽的制備方法，其特征在于:在步驟(2)中，氯化 氫的水溶液的摩爾濃度為1~12mo 1 /L。8. 根據(jù)權利要求1所述的環(huán)丙基肼鹽酸鹽的制備方法，其特征在于:在步驟(2)后還包 括對反應液進行濃縮、重結晶得到環(huán)丙基肼鹽酸鹽的步驟。9. 根據(jù)權利要求8所述的環(huán)丙基肼鹽酸鹽的制備方法，其特征在于:重結晶使用的溶劑 為甲醇、乙醇或異丙醇。
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種環(huán)丙基肼鹽酸鹽的制備方法，包括以下步驟：（1）環(huán)丙胺與<i>N</i>-Boc-O-對甲苯磺?；u胺或<i>N</i>-Boc-O-甲磺?；u胺或N-Boc-O-2,4,6-三甲苯磺?；u胺在有機溶劑中，在<i>N</i>-甲基嗎啉作用下在0-20℃反應得到中間體<i>N</i>-Boc-環(huán)丙基肼；（2）步驟（1）中得到的中間體<i>N</i>-Boc-環(huán)丙基肼與氯化氫的水溶液發(fā)生脫保護反應，脫去Boc保護基得到環(huán)丙基肼鹽酸鹽。本發(fā)明的方法操作條件溫和、簡便，可大大降低成本，提高收率，適合于工業(yè)化生產(chǎn)，具有良好的應用前景。
【IPC分類】C07C243/20, C07C241/02
【公開號】CN105503647
【申請?zhí)枴緾N201510909317
【發(fā)明人】蔣兆芹, 孫豪義, 李宏林
【申請人】蘇州昊帆生物科技有限公司
【公開日】2016年4月20日
【申請日】2015年12月10日