通過使用銀(i)或者金(i)鹽或復(fù)合物形成色烷類和色烯類的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及合成色烷類(chromanes)和色烯類的領(lǐng)域，具體地涉及(3,4)_脫氫生 育酚、（3,4)_脫氫生育三烯酚、生育酚以及生育三烯酚。
【背景技術(shù)】
[0002] -類重要的色烷化合物是維生素 E及其酯類。維生素 E往往以其酯形式商品化，這 是因為其酯形式表現(xiàn)出了增強(qiáng)的穩(wěn)定性，特別是抗?jié)穸取⒖諝夂脱趸噭┑姆€(wěn)定性。
[0003] 在一方面維生素 E的典型技術(shù)合成產(chǎn)生了異構(gòu)體的混合物。在另一方面，較高的生 物活性(生物效能）已經(jīng)顯示為通常因為以下原因而存在:相較于具有S構(gòu)型的對應(yīng)異構(gòu)體， 生育酚和生育三烯酚在分子環(huán)中位于醚原子附近的手性中心(稍后在本申請文件中使用的 化學(xué)式中用*指示)處具有R構(gòu)型（即，2R構(gòu)型）。尤其有活性的是在所有手性中心處具有天然 構(gòu)型的生育酚異構(gòu)體，例如(R，R，R)_生育酚，如已經(jīng)例如由H. Weiser等人在《營養(yǎng)學(xué)雜志》 (J.Nutr. )，1996年，126(10)，2539-49中所公開的。這導(dǎo)致迫切需要用于分離異構(gòu)體的有效 方法。因此，不僅對于生育酚，而且對于其酯，特別是其醋酸酯，及其前體來說，異構(gòu)體分離 是主要的關(guān)注點。
[0004] 通過色譜法分離生育酚的所有異構(gòu)體是特別困難和昂貴的。
[0005] 為了克服這些固有的問題，已經(jīng)嘗試提供立體特異合成，以使得優(yōu)選僅形成所期 望的異構(gòu)體。然而，與產(chǎn)生異構(gòu)體混合物的傳統(tǒng)工業(yè)合成相比，這些方法是非常昂貴、復(fù)雜 和/或特殊的。
[0006]因此，對提供產(chǎn)生所需異構(gòu)體的立體特異合成路線存在很大的關(guān)注。
[0007]尤其困難的是通過化學(xué)合成在色烷環(huán)的2-位置中的手性碳中心處特定地實現(xiàn)所 期望的手性。
[0008] -種色燒合成路徑是經(jīng)由其對應(yīng)的色稀。芳基丙炔醚的氫芳化(hydroary Iation) 產(chǎn)生色烯。在大多數(shù)情況下，此反應(yīng)是受熱下進(jìn)行的，往往是在高沸點溶劑二乙基苯胺中。
[0009] 芳基丙炔醚的氫芳化可在熱活化（150-200°c)時進(jìn)行。熱活化羥基化的缺陷是需 要高溫，因為熱不穩(wěn)定的化合物無法用于此轉(zhuǎn)化。
[0010]已經(jīng)使用過渡金屬例如Re、Pd和Pt來催化炔烴的氫芳化。
[0011] 已經(jīng)發(fā)現(xiàn)Ag( I)和Au( I)也催化氫芳化。Reetz M. T.等人在《歐洲有機(jī)化學(xué)雜志》 (Eur · J · Org · Chem ·)，2003，3485-3496中公開Au( I)催化炔經(jīng)與芳香經(jīng)的分子間相互作用， 此催化可通過添加 Ag (I)來活化。
[0012] Nevado C.等人在《歐洲化學(xué)雜志》(Chem.Eur.J.)，2005，11,3155-3164中公開使 用金（I)復(fù)合物進(jìn)行炔烴的分子內(nèi)氫芳化。其還公開此反應(yīng)產(chǎn)生了大量具有5元環(huán)或者不同 的取代模式或者不同的雙鍵位置的副產(chǎn)物。此外，其提及使用Ag(I)導(dǎo)致了所期望的色烯發(fā) 生意外的二聚化。
[0013] 然而，所述文件中沒有任何一個通過使用低溫下并且具有高產(chǎn)率的氫芳化來解決 所期望結(jié)構(gòu)的手性色烯實體的形成。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0014] 因此，本發(fā)明將解決的問題是提供一種用于在色烯或者色烷環(huán)中的2位方面以立 體特異的方式合成手性色烯或者色烷(即，化學(xué)式(I)或者(IV)的化合物)的方法。
[0015] 令人驚訝地，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)根據(jù)權(quán)利要求1或者權(quán)利要求12的制造方法能夠解決此問 題。
[0016] 已經(jīng)顯示此方法可以在非常低的溫度（即，低于40°C)下進(jìn)行，并且手性中心處的 構(gòu)型不受反應(yīng)步驟的影響或者改變。
[0017] 所述方法表現(xiàn)出對所期望產(chǎn)物的高產(chǎn)率和高選擇性。
[0018] 還已經(jīng)注意到尚未發(fā)現(xiàn)副產(chǎn)物，例如副產(chǎn)物的產(chǎn)生通過如下確定:形成具有5-環(huán) 的產(chǎn)物，或者導(dǎo)致色烯處不同的取代模式的替代性環(huán)閉合，或者色烯的二聚化。
[0019] 因此，此方法理想地適合于手性色烯或者色烷的化學(xué)合成，手性色烯或色烷分別 產(chǎn)生維生素 E或者存在于維生素 E中。
[0020] 本發(fā)明的其它方面是其它獨立權(quán)利要求的主題。特別優(yōu)選的實施方式是從屬權(quán)利 要求的主題。
【具體實施方式】
[0021] 在第一方面中，本發(fā)明涉及一種制備式（I)化合物的方法，所述方法包括以下步 驟：
[0023] a)提供式（II)化合物；
[0025] b)添加以下物質(zhì)到式(II)的化合物中以形成混合物，所述物質(zhì)為：
[0026] 至少一種銀（I)或者金（I)鹽或者復(fù)合物，以及
[0027]至少一種酸(A)，其選自由以下項組成的群組:ΒΧ3、ΒΧ3與醇或者醚的加合物、HBX4、 H[PX6]、H[SbF6]、HCl〇4、H2S〇4、三氟乙酸、磺酸，以及式(HAN-I)的磺酰亞胺；
[0029] 和/或
[0030] 具有陰離子(AN)的至少一種銀(I)或者金(I)金屬鹽或復(fù)合物，陰離子(AN)選自由 以下項組成的群組：[BX4] -、[PX6] -、[SbF6] -、[Cl04] -、CF3C00-、磺酸根、四（3,5_雙(三氟甲 基)-苯基)硼酸根(BArF )、四苯硼酸根，以及式(AN-I)的陰離子；
[0032]其中X表示鹵素原子；
[0033]并且Y1表示苯基或者Cu-烷基，其優(yōu)選地被至少一個鹵素原子取代；
[0034] c)使所述混合物經(jīng)受在-15°C和40°C之間，優(yōu)選地在15°C和40°C之間的溫度；
[0035] 其中R1和R3彼此獨立地為氫或者或甲基；
[0036] R2表示氫或者甲基或者基團(tuán)0R2'，其中R2'表示氫或者酚保護(hù)基；
[0037] R5表示完全飽和的&-25烷基或者包含至少一個碳-碳雙鍵的&- 25烷基；
[0038] R6表示H或者Ch5烷基，特別是甲基;前提條件是R 5不同于R6;
[0039] 并且其中每個*表示手性中心，并且此手性中心在式(I)和式(II)中具有相同的構(gòu) 型。
[0040] 通過在式（I)和式（I I)中具有不同的取代基R5和R6，連接至所述基團(tuán)的碳中心（即 由*指示的碳中心)是手性的。
[0041] 在本文件中術(shù)語"彼此獨立地"是指在取代基、部分或基團(tuán)的上下文中，相同指定 的取代基、部分或基團(tuán)可以在同一分子中同時出現(xiàn)且表示不同意思。
[0042]術(shù)語"維生素 E"在本文件中用作對定性地表現(xiàn)出α-生育酚的生物活性的所有母生 育酚和生育三烯酚衍生物的總描述詞（IUPAC-IUB推薦（IUPAC-IUB Recommendation)，1981 年，《歐洲生物化學(xué)期刊》(Eur.J.Biochem.)，123,473-475(1982))。
[0043] "Cx-y_烷基"基團(tuán)是包含X至y個碳原子的烷基，即，例如Cu-烷基是包含1至3個碳 原子的烷基。烷基可為直鏈或支化的。例如-CH(CH3)-CH2-CH3被視為C4-烷基。
[0044]在本文件中術(shù)語"氫"是指H，而不是H2。術(shù)語"分子氫"是指H2。
[0045] 分子式中的符號*和#在本文件中表不所述分子中的手性中心。
[0046] 在本文件中任何單虛線表示取代基用來鍵連分子其余部分的鍵。
[0047] 單獨手性碳中心的手性是根據(jù)由R. S. Cahn，C.K. IngoId和V. Prelog界定的規(guī)則用 標(biāo)記R或者S指示的。此用于判定立體化學(xué)中絕對構(gòu)型的R/S-原理和規(guī)則是本領(lǐng)域中的技術(shù) 人員已知的。
[0048]以"聚"或"多"開始的物質(zhì)名稱，例如在本文件中所使用的多元羧酸，是指形式上 每分子含有兩個或更多個對應(yīng)官能團(tuán)的物質(zhì)。
[0049]在本文件中，在若干分子式中存在相同的符號或者基團(tuán)標(biāo)記的情況下，在一個特 定分子式的上下文中做出的對所述基團(tuán)或符號的定義也適用于包含所述相同標(biāo)記的其它 分子式。
[0050] 表述"制備工藝"是"制備方法"的同義詞并且可彼此互換使用。
[0051] 陰離子四（3,5_雙(三氟甲基)苯基)硼酸根在本文件中縮寫為本領(lǐng)域中的技術(shù)人 員已知的"BArF "，還縮寫為"[ΒΑΛ]- "。
[0052] 如本文件中所用的術(shù)語"芳基丙炔醚"是具有以下分子式的醚：
[0054]其中Ar表示可進(jìn)一步被取代的芳香環(huán)，并且R和R'各自表示氫原子或者任何可為 飽和或不飽和的烷基。因此，芳基丙炔醚在本發(fā)明的意義中具有的關(guān)鍵特征為氧醚原子直 接連接芳香體系。在其中R不同于R'的情形中，醚氧與碳-碳三鍵之間的碳中心是手性的，此 碳中心的構(gòu)型表征為具有S-構(gòu)型或者R-構(gòu)型。當(dāng)在本文件中使用術(shù)語"手性芳基丙炔醚" 時，是指此類型的芳基丙炔醚。
[0055]在制備式（I)化合物的方法(或者工藝）的第一步驟(步驟a))中，提供式（II)化合 物。
[0057] R6表示H或者Cp25-烷基，特別是甲基。
[0058] 在一個優(yōu)選實施例中，R6表示甲基。
[0059] 因為R5不同于R6,所以式（II)化合物是手性的。
[0060] 在一個優(yōu)選實施方式中，R5是式(III)。
[0061 ]在一個更優(yōu)選的實施例中，R6表示甲基并且R5是式(I II)。
[0063] 在式（III)中，m和p彼此獨立地代表0至5的值，前提是m和p的總和為1至5。此外，在 式（III)中用Si和S2表示的亞結(jié)構(gòu)可為任何順序的。虛線表示式（III)取代基用來鍵連式 (II-B)或者式(I)化合物的其余部分的鍵。此外，#表示手性中心，顯然其中所述中心連接至 兩個甲基的情況除外。
[0064] 優(yōu)選地，基團(tuán)R5是式(III-X)。
[0066] 如上所述，在式（III)中用si和s2表示的亞結(jié)構(gòu)可為任何順序的。因此，很明顯的 是，在端基具有亞結(jié)構(gòu)S2的情況下，此末端亞結(jié)構(gòu)不具有手性中心。
[0067] 在一個優(yōu)選實施例中，m為3并且p為0。
[0068] 在另一個優(yōu)選實施例中，p為3并且m為0。
[0069] 因此，R5優(yōu)選地為式(III-A)(特別是（III-ARR))，或者（III-B)。
[0071] R1與R3的以下組合為優(yōu)選的：
[0072] R1 = R3 = CH3;
[0073] 或者
[0074] R1 = CH3^R3 = H;
[0075] 或者
[0076] R1 = HjR3 = CH3;
[0077] 或者
[0078] R1 = R3 = H;
[0079]最優(yōu)選的是 R1 = R3 = CH3。
[0080] R2表示氫或者甲基或者基團(tuán)0R2'，其中R2'表示氫或者酚保護(hù)基。
[0081 ]在一個優(yōu)選實施方式中，R2表示基團(tuán)0R2'，其中R2'表示氫或者酚保護(hù)基。
[0082]換句話說，在最優(yōu)選實施方式中的一者中，R2表示0H。
[0083]在另一個最優(yōu)選實施方式中，酚保護(hù)基R2'連接至氧原子，所述氧原子直接連接芳 香環(huán)。
[0084]酚保護(hù)基是一種保護(hù)酚基的基團(tuán)（式（I)或者式（II)中的R2