一種高純度美利曲辛的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物的制備方法領(lǐng)域，具體涉及一種高純度美利曲辛的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 美利曲辛(Melitracen)，是一種三環(huán)抗抑郁藥，化學(xué)名為10，10-二甲基-9-γ-二 甲基胺基丙烯基-9,10-二氫蒽醌，臨床使用的是其鹽酸鹽。美利曲辛可以抑制突觸前膜中 對去甲腎上腺素及5-羥色胺的再攝取作用，并因此提高了突觸間隙中的單胺類遞質(zhì)的含 量。
[0003] 關(guān)于美利曲辛的制備方法，國內(nèi)外的文獻報道很少，現(xiàn)有如下所述：
[0004] US3177209，GB939856，DK97400,是丹麥靈北制藥公司的化合物專利，其中提到的 合成方法是以10,10-二甲基蒽-9-酮與N，N-二甲胺基丙基氯化鎂反應(yīng)生成美利曲辛中間 體，再將中間體溶于三氯甲烷，回流狀態(tài)下通氯化氫制備美利曲辛粗品，然后再用丙酮結(jié)晶 得到美利曲辛，該方法需要在回流狀態(tài)下通入氯化氫，有大量的煙霧產(chǎn)生，且反應(yīng)條件也不 易控制，存在著較大的安全因素。
[0005] CN103877088A是丹麥靈北制藥公司于2014年公開的一種安全性高的美利曲辛組 合物，其中對藥物組合中美利曲辛的純度提出了更為嚴格的要求，尤其是對可能在臨床使 用中引起焦慮、煩躁和激動等不良反應(yīng)的雜質(zhì)（式I、式Π)，更是提出了：式K0.1%，式Π〈 0.1，式1+式Π〈0.1 %的苛刻要求。專利US3177209，GB939856，DK97400方法合成的美利曲辛 雜質(zhì)較多，一次精制無法得到符合要求的活性藥物成分(API)。
[0007] 專利0價03877088六中還提到鹽酸美利曲辛的制備方法，該方法是以10，10-二甲 基-9γ-二甲基氨基丙基-9-蒽酚為原料，加入二氯甲烷和鹽酸，加熱回流，反應(yīng)體系堿解離 后得到的自由堿，再溶于丙酮通氯化氫成鹽，得到美利曲辛粗品，再用柱層析進行分離純化 得到高純度的美利曲辛。其制備得的美利曲辛收率低，純化分離過程需要柱層析，不能滿足 大規(guī)模生產(chǎn)的需要。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明針對上述不足之處而提供的一種高純度美利曲辛的制備方法，此方法操作 簡單，反應(yīng)條件溫和，適合大規(guī)模生產(chǎn)，通過打漿洗滌、結(jié)晶得到純度高、收率高的美利曲 辛。
[0009] 為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明解決其技術(shù)問題所采用的技術(shù)方案是：
[0010] -種高純度美利曲辛的制備方法，反應(yīng)過程如下：
[0012] 具體包括以下步驟：
[0013] (1)10,10-二甲基蒽-9-酮與3-二甲氨基-1-氯丙烷在引發(fā)劑存在下進行格氏反 應(yīng)，得到美利曲辛中間體;其中引發(fā)劑為lg碘和2mL1，2-二溴乙烷的混合物，碘在1，2-二溴 乙烷中的含量為0.5-lg/mL;
[0014] (2)美利曲辛中間體在酸性條件進行脫水、成鹽反應(yīng)，得到美利曲辛粗品；其中所 選的酸性物質(zhì)為濃鹽酸、二氯甲烷、三氯甲烷中的一種或幾種；
[0015] (3)對美利曲辛粗品進行打漿洗滌，然后使用有機溶劑結(jié)晶純化，得高純度美利曲 辛。
[0016] 進一步地，步驟（1)中10,10-二甲基蒽-9-酮與3-二甲氨基-1-氯丙烷的重量比為 1:卜2〇
[0017]進一步地，步驟(3)中的打漿洗滌溶劑為甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁 醇、正戊醇中的一種或幾種，優(yōu)選乙醇和/或異丙醇。
[0018] 進一步地，步驟(3)中美利曲辛粗品與打漿洗滌溶劑的W/V為1:1~20，優(yōu)選1: 2~ 5〇
[0019] 進一步地，步驟(3)中打漿洗滌溫度為5~50°C，時間為1~20h，優(yōu)選溫度為20~25 °C，時間為3~5h。
[0020] 進一步地，步驟(3)中所用的有機溶劑為甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁 醇、正戊醇中的一種或幾種，優(yōu)選乙醇和/或異丙醇。
[0021] 本發(fā)明提供的一種高純度美利曲辛的制備方法，具有以下幾點有益效果：
[0022] (1)本發(fā)明成本低，制備過程簡單，反應(yīng)條件溫和，有利于工業(yè)化生產(chǎn)。
[0023] (2)本發(fā)明提供的制備方法可以將雜質(zhì)I含量降至0.005%以下，式Π可以完全除 去。
[0024] (3)制備得的美利曲辛純度高、收率高，純度高達99.8%以上，收率可達80%以上。
【附圖說明】
[0025] 圖1為式I的1HNMR譜圖；
[0026] 圖2為式Π的1HNMR譜圖；
[0027]圖3為實施例1中美利曲辛粗品液相譜圖；其中粗品純度為99.41 %，含式10.20%， 含式Π0.13%，主峰RT= 11.07min，式IRT= 4.46min，式ΠRT= 6.49min;
[0028]圖4為實施例1中美利曲辛粗品經(jīng)異丙醇打漿樣品液相譜圖；其中樣品純度為 99.61%，含式10.054%，不含式11，主峰1^ = 12.09111丨11，式11^ = 5.0411^11;
[0029] 圖5為實施例1中美利曲辛粗品經(jīng)異丙醇打漿，異丙醇再結(jié)晶樣品液相譜圖；其中 樣品純度為99.98%，含式10.0026%，不含式11，主峰1^ = 12.28111丨11，式11^ = 5.1011^11;
[0030] 圖6為實施例2中美利曲辛粗品經(jīng)乙醇打漿樣品液相譜圖；其中樣品純度為 99.69%，含式 10.047%，含式Π0.005%，主峰RT=12.09min，式IRT= 4.93min，式ΠRT= 6.66min；
[0031] 圖7為實施例2中美利曲辛粗品經(jīng)乙醇打漿，乙醇再結(jié)晶樣品液相譜圖；其中樣品 純度為99.98%，含式10.0041%，不含式11，主峰1^ = 12.21111丨11，式11^ = 5.0111^11;
[0032]圖8為實施例3中美利曲辛粗品液相譜圖；其中粗品純度為99.38%，含式10.22%， 含式Π0.15%，主峰RT= 10.92min，式IRT= 3.63min，式ΠRT= 6.02min;
[0033] 圖9為實施例3中美利曲辛粗品經(jīng)甲醇在20~25°C打漿4h后樣品的液相譜圖；其中 樣品純度為99.66%，含式10.05%，含式110.008%，主峰1^ = 9.93111丨11，式11^ = 4.0311^11， 式ΠRT= 5.86min;
[0034] 圖10為實施例4中美利曲辛粗品經(jīng)正丁醇在20~25°C打漿5h后樣品的液相譜圖； 其中樣品純度為99.54%，含式10.05%，含式110.009%，主峰1^=12.11111丨11，式11^= 5.04ηι?η,?ζΠRT=6.96min；
[0035] 圖11為實施例7中美利曲辛粗品經(jīng)異丙醇在5~10°C打漿5h后樣品的液相譜圖；其 中樣品純度為99.53%，含式10.054%，含式110.014%，主峰1^=12.32111丨11，式11^= 5.01min，式ΠRT= 6.78min；
[0036] 圖12為實施例8中美利曲辛粗品直接用丙酮結(jié)晶樣品液相譜圖；其中樣品純度為 99.64%，含式 10.09%，含式Π0.04%，主峰RT= 11.97min，式IRT= 4.94min，式ΠRT= 6.55min；
[0037] 圖13為圖4中A部分的放大圖；
[0038]圖14為圖6中B部分的放大圖；
[0039]圖15為圖7中C部分的放大圖；
[0040] 圖16為圖10中D部分的放大圖；
[0041] 圖17為圖11中E部分的放大圖；
[0042]圖18為圖12中F部分的放大圖。
【具體實施方式】[0043] 實施例1
[0044] -種高純度美利曲辛的制備方法，包括以下步驟：
[0045] (1)制備美利曲辛中間體
[0046] 10，10_二甲基蒽-9-酮與3-二甲氨基-1-氯丙烷在引發(fā)劑存在下進行格氏反應(yīng)，得 到美利曲辛中間體，具體過程如下：
[0047] 將340g鎂條和17.5L無水乙醚加入20L玻璃反應(yīng)釜中，攪拌升溫至30~35°C，加入 1.75kg3-二甲氨基-1-氯丙烷，加畢保溫攪拌，加入lg碘和2mL1，2_二溴乙烷作為引發(fā)劑， 攪拌回流9h，鎂條消失完全，將反應(yīng)體系降溫至10~20°C，緩慢加入1.5kg10,10-二甲基 蒽-9-酮，再升溫至30~35°C，回流反應(yīng)1小時;TLC監(jiān)測反應(yīng)完全，將反應(yīng)體系降溫至10~20 °C，再加5.5L水，分離乙醚層，加入無水硫酸鈉減壓濃縮干燥，得美利曲辛中間體2.03kg，收 率97.2%，純度98.5%。
[0048] TLC監(jiān)測方法:取樣后加水淬滅，取有機層點板;展開劑為石油醚：乙酸乙酯= 2:1 (體積比）；10，10-二甲基蒽-9-酮的Rf為0.6，美利曲辛中間體的Rf為0.1。
[0049] (2)制備美利曲辛粗品
[0050]將2kg美利曲辛中間體、10L三氯甲烷和2.4L濃鹽酸投入20L玻璃反應(yīng)釜中，攪拌溶 解，得淺黃色溶液，升溫60°C攪拌反應(yīng)2小時，TLC監(jiān)測反應(yīng)完全，分離水層，有機相減壓濃縮 干燥，得白色固體即為美利曲辛粗品2.03kg，收率95.7%，純度99.41%，含式1:0.20%，式 II:0.13% ;式I、Π的1HNMR譜圖、美利曲辛粗品液相譜圖分別見附圖1、2、3;
[0051] TLC監(jiān)測方法:取反應(yīng)液有機相點板，展開劑為二氯甲烷：甲醇：乙酸= 150 :10:2 (體積比）。
[0052] 式1:咕匪R(400MHz，DMS0)S7.78-7 ·82(ι?，2H)，δ7· 50-7 ·53(ι?，2H)，δ7· 28-7.35 (m,4H) ,52.11 (S,6H) ,52.08(d,J= 6.8Hz,2H) ,51.96(t,J= 6.4Hz,2H) ,5l.72(s,3H),δ 1.61(s,3H),5l.26(brs,lH),5l.02-1.09(m,2H)
[0053] 式Π:? 匪R(400MHz，DMS0)S8.95(s，2H)，δ7.47-7.63(m，4H)，δ7 ·27-7·37(ι?， 4H) ,56.06(t,J= 7