一種制備精氨匹林的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及制藥領(lǐng)域，具體是一種制備精氨匹林的方法。
【背景技術(shù)】
[0002]阿司匹林，又名乙酰水楊酸，是由水楊酸與無(wú)水醋酸相作用而成的一種解熱鎮(zhèn)痛藥。具有解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎、抗風(fēng)溫和抗血小板聚集等多方面的藥理作用。在干燥空氣中穩(wěn)定，遇潮即緩緩水解成水楊酸和醋酸，水溶液呈酸性反應(yīng)。
[0003]L-精氨酸是蛋白質(zhì)合成中的編碼氨基酸，屬于人體必需的8種氨基酸之一。身體需要它行使多種功能。例如，它刺激人體釋放特定化學(xué)品，如胰島素和人類(lèi)生長(zhǎng)激素等。這種氨基酸還幫助清除體內(nèi)的氨并有促進(jìn)傷口愈合的作用。人體產(chǎn)生肌氨酸也需要它。在分解L-精氨酸時(shí)會(huì)產(chǎn)生一氧化氮，因此能擴(kuò)張血管增加血流量。
[0004]精氨匹林是利用精氨酸的堿性與阿司匹林的酸性形成的可溶性復(fù)鹽。精氨匹林能抑制環(huán)氧酶，減少前列腺素的合成，用于發(fā)熱及輕、中度疼痛的對(duì)癥處理。
[0005]精氨匹林最初于上世紀(jì)70年代在法國(guó)推出，國(guó)內(nèi)于80年代初研發(fā)應(yīng)用。作為肌肉注射和靜脈注射等非胃腸道制劑，避免了阿司匹林的嚴(yán)重的胃腸道副作用。但對(duì)于輕癥病人和需長(zhǎng)期用藥的病人，注射給藥難以推廣，因此國(guó)內(nèi)于1998年推出了精氨匹林片劑。
[0006]從目前已有的相關(guān)合成專(zhuān)利來(lái)看，如CN20081017203.5、CN20091009026.3、CN20091011623.4, CN20091021067.1等，精氨匹林的合成工藝難度較大:(1)精氨酸與阿司匹林成鹽從溶解到析出的時(shí)間窗較短，不利于完成產(chǎn)品的無(wú)菌過(guò)濾；(2)為了延長(zhǎng)過(guò)濾的窗口期而加大溶劑的用量，又會(huì)造成后面步驟的析晶困難。目前本品的原料藥銷(xiāo)售價(jià)格較高，臨床上用量較大，生產(chǎn)的廠(chǎng)家較少，因此如何改進(jìn)精氨匹林的生產(chǎn)工藝就成了研究的重點(diǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007]本發(fā)明的目的是為克服現(xiàn)有技術(shù)所存在的不足之處，提供一種生產(chǎn)成本低、操作簡(jiǎn)單、質(zhì)量穩(wěn)定的精氨匹林的制備方法。
[0008]本發(fā)明提供一種制備精氨匹林的方法，其為將阿司匹林溶解于無(wú)水乙醇中，將精氨酸粉末溶解于蒸餾水中，先分別進(jìn)行無(wú)菌過(guò)濾脫色除雜，然后再按照精氨酸:阿司匹林的摩爾比為1:(1?1.1)的配比混合，提高醇水比例使產(chǎn)品結(jié)晶析出，過(guò)濾、真空干燥即可制得精氨匹林。
[0009]其中，所述將阿司匹林溶解于無(wú)水乙醇中，阿斯匹林與無(wú)水乙醇的質(zhì)量體積比為1: (3?4)(即lg阿斯匹林溶于3?4ml無(wú)水乙醇中，以此類(lèi)推)。
[0010]其中，所述將精氨酸粉末溶解于蒸餾水中，精氨酸與蒸餾水的質(zhì)量體積比為1:(0.99 ?1.50)。
[0011 ] 其中，所述溶解，50 °C水浴加熱下進(jìn)行。
[0012]其中，所述提高醇水比例為加入無(wú)水乙醇。
[0013]其中，所述真空干燥的溫度為40 V。
[0014]其中，所述過(guò)濾為抽濾。
[0015]其中，所述混合為將精氨酸溶液攪拌滴加入阿司匹林溶液。
[0016]其中，所述混合，在50 °C水浴下攪拌30分鐘。
[0017]本發(fā)明提供的制備精氨匹林的方法，具體步驟如下:
[0018]1)將阿司匹林溶解于無(wú)水乙醇中，阿斯匹林與無(wú)水乙醇的質(zhì)量體積比為1:(3?
4)，無(wú)菌過(guò)濾脫色除雜，得到無(wú)菌阿司匹林溶液；
[0019]2)將精氨酸粉末溶解于蒸餾水中，精氨酸與蒸餾水的質(zhì)量體積比為1: (0.99?
1.5)，無(wú)菌過(guò)濾脫色除雜，得到無(wú)菌精氨酸溶液；
[0020]3)將無(wú)菌精氨酸溶液按照精氨酸:阿司匹林摩爾比為1: (1?1.1)滴加入無(wú)菌阿司匹林溶液中，50 °C水浴攪拌反應(yīng)30分鐘；
[0021]4)加入與無(wú)菌阿司匹林溶液所用溶劑同體積的無(wú)水乙醇，按每小時(shí)4?5°C的速度降溫至5?10°C攪拌析晶；
[0022]5)經(jīng)過(guò)濾、真空干燥4?6小時(shí)，制得成品精氨匹林。
[0023]本發(fā)明還提供所述制備精氨匹林的方法在制藥中的應(yīng)用。
[0024]本發(fā)明提供的制備精氨匹林的方法的優(yōu)點(diǎn)如下:
[0025]1、本發(fā)明所得精氨匹林產(chǎn)品質(zhì)量均符合國(guó)家無(wú)菌藥品標(biāo)準(zhǔn)的要求；
[0026]2、本發(fā)明在精氨酸與阿司匹林成鹽前，先分別進(jìn)行兩者的無(wú)菌過(guò)濾脫色除雜，避免了成鹽后過(guò)濾由于窗口期短，過(guò)濾中途析出晶體堵塞過(guò)濾器的可能性。
[0027]3、本發(fā)明精氨匹林的析晶操作比較簡(jiǎn)單，且速度較快，因此縮短了產(chǎn)品的生產(chǎn)周期，提高了生產(chǎn)效率。
【具體實(shí)施方式】
[0028]以下實(shí)施例用于說(shuō)明本發(fā)明，但不用來(lái)限制本發(fā)明的范圍。
[0029]實(shí)施例1
[0030]取30g阿司匹林溶于90ml無(wú)水乙醇中，于50°C水浴加熱促使其溶解，無(wú)菌過(guò)濾脫色除雜。取29g L-精氨酸溶于29ml蒸餾水中，于50°C水浴加熱促使其溶解，無(wú)菌過(guò)濾脫色除雜。將L-精氨酸溶液攪拌滴加入阿司匹林溶液，50°C下反應(yīng)30分鐘后，加入析出用無(wú)水乙醇90ml，按每小時(shí)4?5°C的速度降溫至5?10°C攪拌析晶。抽濾，40°C真空干燥4?6小時(shí)，得精氨匹林產(chǎn)品46.0g，總收率為82.1%，且產(chǎn)品質(zhì)量完全符合國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)。精氨匹林含量，按干燥品計(jì)算，阿司匹林為50.2%，精氨酸為48.5 %，游離水楊酸為0.15 %，干燥失重0.1 %，熾灼殘?jiān)?.1%。
[0031]實(shí)施例2
[0032]取40g阿司匹林溶于120ml無(wú)水乙醇中，于50°C水浴加熱促使其溶解，無(wú)菌過(guò)濾脫色除雜。取35.2g L-精氨酸溶于35ml蒸餾水中，于50°C水浴加熱促使其溶解，無(wú)菌過(guò)濾脫色除雜。將L-精氨酸溶液攪拌滴加入阿司匹林溶液，50°C下反應(yīng)30分鐘后，加入析出用無(wú)水乙醇120ml，按每小時(shí)4?5°C的速度降溫至5?10°C攪拌析晶。抽濾，40°C真空干燥4?6小時(shí)，得精氨匹林產(chǎn)品得精氨匹林產(chǎn)品57.8g，總收率為85%，且產(chǎn)品質(zhì)量完全符合國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)。精氨匹林含量，按干燥品計(jì)算，阿司匹林為51.0%，精氨酸為48.0%，游離水楊酸為0.14%，干燥失重0.1 %，熾灼殘?jiān)?.1 %。
[0033]實(shí)施例3
[0034]取60g阿司匹林溶于180ml無(wú)水乙醇中，于50°C水浴加熱促使其溶解，無(wú)菌過(guò)濾脫色除雜。取55.3gL-精氨酸溶于55ml蒸餾水中，于50°C水浴加熱促使其溶解，無(wú)菌過(guò)濾脫色除雜。將L-精氨酸溶液攪拌滴加入阿司匹林溶液，50°C下反應(yīng)30分鐘后，加入析出用無(wú)水乙醇180ml，按每小時(shí)4?5°C的速度降溫至5?10°C攪拌析晶。抽濾，40°C真空干燥4?6小時(shí)，得精氨匹林產(chǎn)品得精氨匹林產(chǎn)品88.6g，收率83%，且產(chǎn)品質(zhì)量完全符合國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)。精氨匹林含量，按干燥品計(jì)算，阿司匹林為50.4%，精氨酸為48.5%，游離水楊酸為
0.12%,干燥失重0.1%，熾灼殘?jiān)?.1%。
[0035]以上所述僅是本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式，應(yīng)當(dāng)指出，對(duì)于本技術(shù)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來(lái)說(shuō)，在不脫離本發(fā)明技術(shù)原理的前提下，還可以做出若干改進(jìn)和潤(rùn)飾，如:改變?nèi)軇┯昧?、有機(jī)溶劑種類(lèi)，以及調(diào)節(jié)鹽析時(shí)用量配比等，這些改進(jìn)和潤(rùn)飾也應(yīng)視為本發(fā)明的保護(hù)范圍。
【主權(quán)項(xiàng)】
1.一種制備精氨匹林的方法，其特征在于，其為將阿司匹林溶解于無(wú)水乙醇中，將精氨酸粉末溶解于蒸餾水中，先分別進(jìn)行無(wú)菌過(guò)濾脫色除雜，然后再按照精氨酸:阿司匹林的摩爾比為1:(1?1.1)的配比混合，提高醇水比例使產(chǎn)品結(jié)晶析出，過(guò)濾、真空干燥即可制得精氨匹林。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備精氨匹林的方法，其特征在于，所述將阿司匹林溶解于無(wú)水乙醇中，阿斯匹林與無(wú)水乙醇的質(zhì)量體積比為1: (3?4)。3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備精氨匹林的方法，其特征在于，所述將精氨酸粉末溶解于蒸餾水中，精氨酸與蒸餾水的質(zhì)量體積比為1: (0.99?1.50)。4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備精氨匹林的方法，其特征在于，所述溶解，50°C水浴加熱下進(jìn)行。5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備精氨匹林的方法，其特征在于，所述提高醇水比例為加入無(wú)水乙醇。6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備精氨匹林的方法，其特征在于，所述真空干燥的溫度為40。。。7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備精氨匹林的方法，其特征在于，所述過(guò)濾為抽濾。8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備精氨匹林的方法，其特征在于，所述混合，在50°C水浴下攪拌30分鐘。9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備精氨匹林的方法，其特征在于，具體步驟如下: 1)將阿司匹林溶解于無(wú)水乙醇中，阿斯匹林與無(wú)水乙醇的質(zhì)量體積比為1:(3?4)，無(wú)菌過(guò)濾脫色除雜，得到無(wú)菌阿司匹林溶液； 2)將精氨酸粉末溶解于蒸餾水中，精氨酸與蒸餾水的質(zhì)量體積比為1: (0.99?1.5)，無(wú)菌過(guò)濾脫色除雜，得到無(wú)菌精氨酸溶液； 3)將無(wú)菌精氨酸溶液按照精氨酸:阿司匹林摩爾比為1: (1?1.1)滴加入無(wú)菌阿司匹林溶液中，50 °C水浴攪拌反應(yīng)30分鐘； 4)加入與無(wú)菌阿司匹林溶液所用溶劑同體積的無(wú)水乙醇，按每小時(shí)4?5°C的速度降溫至5?10°C攪拌析晶； 5)經(jīng)過(guò)濾、真空干燥4?6小時(shí)，制得成品精氨匹林。10.權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)所述的制備精氨匹林的方法在制藥中的應(yīng)用。
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明提供一種制備精氨匹林的方法，其為將阿司匹林溶解于無(wú)水乙醇中，將精氨酸粉末溶解于蒸餾水中，先分別進(jìn)行無(wú)菌過(guò)濾脫色除雜，然后再按照精氨酸：阿司匹林的摩爾比為1：(1～1.1)的配比混合，提高醇水比例使產(chǎn)品結(jié)晶析出，過(guò)濾、真空干燥即可制得精氨匹林。本發(fā)明方法操作簡(jiǎn)單可行、收率高，簡(jiǎn)化了生產(chǎn)工藝，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定。
【IPC分類(lèi)】C07C279/14, C07C51/41, C07C69/157, A61P29/00, C07C277/08
【公開(kāi)號(hào)】CN105399647
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510799822
【發(fā)明人】胡媛, 吳言俊, 李士橋, 韋亞鋒, 魏珺璇
【申請(qǐng)人】蚌埠豐原醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司
【公開(kāi)日】2016年3月16日
【申請(qǐng)日】2015年11月18日