一種(s)-奧拉西坦的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及（s)-奧拉西坦，尤其涉及一種（s)-奧拉西坦的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 中國(guó)專利CN102552248A、CN103599101A等公布了左旋奧拉西坦在治療昏迷及認(rèn) 知功能障礙方面具有較好的療效。目前已有文獻(xiàn)公開(kāi)左旋奧拉西坦的合成方法，發(fā)明人對(duì) 己公開(kāi)的文獻(xiàn)進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)當(dāng)純度滿足99. 9%的情況下，收率很難突破33%。下面就 合成左旋奧拉西坦的主要方法做一個(gè)簡(jiǎn)單的介紹：
[0003] 美國(guó)專利US4173569A述及了一種（S)-奧拉西坦的合成方法：（S)-4-氨基-3-羥 基丁酸為起始原料，經(jīng)甲硅烷基化試劑保護(hù)羥基，環(huán)合后的產(chǎn)物與鹵代乙酸乙酯反應(yīng)，反應(yīng) 產(chǎn)物經(jīng)脫保護(hù)基，氨解，最后得到目標(biāo)化合物。此種制備方法使用保護(hù)基對(duì)羥基進(jìn)行保護(hù)會(huì) 增加反應(yīng)步驟，浪費(fèi)原料，耗時(shí)較長(zhǎng)，增加成本，使總收率降低；而且在反應(yīng)過(guò)程中，需要對(duì) 中間體進(jìn)行柱層析純化，因此不適合于工業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)。
[0004] 文獻(xiàn)：Tetrahedron:Asymmetry1992, 3 (11)報(bào)道了一種合成該化合物的方法；以 蘋(píng)果酸及甘氨酸甲酯為起始原料，乙酰氯保護(hù)羥基，經(jīng)選擇性還原，去羥基，脫保護(hù)基，氨 解，得到目標(biāo)化合物。在這個(gè)方法中，需要進(jìn)行一次選擇性還原致使產(chǎn)生多種副產(chǎn)物，并且 每一個(gè)中間體都需要柱層析純化，才能進(jìn)行下一步反應(yīng)。這樣的工藝同樣不能滿足工業(yè)化 規(guī)模的要求。
[0005] 專利W02005/115978公開(kāi)的技術(shù)，其中（S) -4-氯-3-羥基丁酸乙酯與甘氨 酰胺反應(yīng)得到目標(biāo)化合物，或者與甘氨酸乙酯反應(yīng)，再經(jīng)氨解得到目標(biāo)化合物。其中
[5] -4-氯-3-羥基丁酸酯與甘胺酰胺在堿性條件下反應(yīng)得到最終產(chǎn)品奧拉西坦是通過(guò)一 次性加堿來(lái)控制反應(yīng)液的堿性，但由于奧拉西坦在強(qiáng)堿溶液中容易被破壞，這樣直接影響 了奧拉西坦的純度和收率；另外在純化最終產(chǎn)品奧拉西坦中采用硅膠柱層析方法，使用的 洗脫液為有機(jī)混合溶劑，溶劑量大，不易回收，成本高，且硅膠柱層析方法也不適宜工業(yè)化 放大生產(chǎn)。
[0006] 中國(guó)專利CN10575309A報(bào)道了一種以甘氨酸和S-4-鹵-3-羥基丁酸酯為原料進(jìn) 行縮合，再進(jìn)行酯化氨解的合成路線，但是該方法同樣采用高溫條件下滴加強(qiáng)堿的方式進(jìn) 行縮合，在縮合的同時(shí)會(huì)伴有S-4-鹵-3-羥基丁酸酯水解等多種副反應(yīng)，導(dǎo)致縮合收率較 低，副產(chǎn)物較多，得到終產(chǎn)物S-奧拉西坦在該純度下無(wú)法直接結(jié)晶析出，需要離子交換樹(shù) 脂的層析除雜，成本高，純度低，難以工業(yè)化。
[0007] 中國(guó)專利CN1513836A報(bào)道了一種以4-鹵代乙酰乙酸衍生物為起始原料合成奧拉 西坦的方法，但是該方法用4-羥基-2吡咯烷酮與氯代乙酸乙酯反應(yīng)時(shí)需要?dú)浠?、氫?鈉、氨基鈉、正丁基鋰、二乙胺基鋰或醇鈉等強(qiáng)堿做催化劑，反應(yīng)副產(chǎn)物多，操作安全性低，
兩個(gè)雜質(zhì)，這兩個(gè)雜質(zhì)即使用柱層 析也難以除去，因而難以達(dá)到藥用要求，不利于工業(yè)化應(yīng)用。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明的目的在于提供一種（S)_奧拉西坦的合成方法，該方法適合工業(yè)化生產(chǎn) 的。
[0009] 本發(fā)明的發(fā)明目的是通過(guò)如下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的：
[0010] -種（S)_奧拉西坦的合成方法，其特征在于，包括如下步驟：
[0011] (1)以S-4-氯-3-羥基丁酸酯為起始原料，進(jìn)行疊氮化反應(yīng)，得到中間體I;
[0012] (2)將中間體I進(jìn)行還原反應(yīng)獲得中間體II;
[0013] (3)將中間體II與鹵代乙酸酯進(jìn)行縮合反應(yīng)，獲得中間體III;
[0014] (4)將中間體III進(jìn)行關(guān)環(huán)反應(yīng)得到中間體IV;
[0015] (5)將中間體IV進(jìn)行氨解反應(yīng)，得到目標(biāo)產(chǎn)物（S)-奧拉西坦。
[0016] 反應(yīng)通式如下：
[0018] 上述R1為C1-C6的烷基、苯基或芐基。R2為C1-C6的烷基、苯基或芐基。
[0019] 所述C1-C6的烷基優(yōu)選甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、異丁基、環(huán)戊 基或環(huán)己基。
[0020] 上述步驟（1)疊氮化反應(yīng)使用的疊氮化試劑為疊氮化鈉、疊氮化鋰、疊氮化鉀、疊 氮化鈣、疊氮化鋇中的一種或幾種混合。
[0021] 上述步驟（2)的還原反應(yīng)選擇硼氫化物還原或氫氣還原中的任意一種。
[0022] 上述硼氫化物可以為硼氫化鈉、硼氫化鉀中的一種或幾種組合。
[0023] 上述氫氣還原的催化劑為金屬催化劑，鈀、銠、鉬中的一種或多種組合。
[0024] 上述鹵代乙酸酯為氯代乙酸酯或溴代乙酸酯。
[0025] 為了使得雜質(zhì)更易分離、操作步驟簡(jiǎn)單，從而獲得高純度產(chǎn)物、促進(jìn)藥品生產(chǎn)的工 業(yè)化，同時(shí)還保證反應(yīng)收率，上述步驟（3)中的氯代乙酸酯采用氯乙酸乙酯，溴代乙酸酯采 用溴乙酸乙酯、溴乙酸正丁酯、溴乙酸異丁酯、溴乙酸叔丁酯或溴乙酸芐酯。
[0026] 上述上述步驟（3)中縮合反應(yīng)可以使用堿性條件，如吡啶、三乙胺、二甲基吡啶、 碳酸鉀或碳酸氫鈉中的一種或幾種組合。
[0027] 為了進(jìn)一步提高反應(yīng)活性、從而進(jìn)一步提高反應(yīng)收率，上述（1)步驟的溶劑可選 擇甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、乙酸乙酯、環(huán)己醇、環(huán)戊醇、DMF、DMS0,優(yōu)選采用DMF、 DMS0、乙醇、或環(huán)戊醇。
[0028] 中間體I通式如下：
[0029]
[0030] R1為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、異丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基等等。
[0031] 為了更進(jìn)一步提高反應(yīng)活性、提高反應(yīng)收率，上述疊氮化試劑與S-4-氯-3-羥基 丁酸酯的摩爾比為：S-4-氯-3-羥基丁酸酯：疊氮化試劑或催化劑=1 : 1~2. 5。
[0032] 更具體地說(shuō)，上述（1)步驟為：
[0033] 先將S-4-氯-3-羥基丁酸酯與5~20倍重量的上述溶劑混合，然后加入上述疊 氮化試劑在0~160°C下反應(yīng)1~5小時(shí)，S-4-氯-3-羥基丁酸酯與疊氮化試劑摩爾比為 1 : 1~2. 5 ;獲得含有中間體I的溶液，然后從含有中間體I的溶液中收集中間體I。
[0034] 上述S-4-氯基-3-羥基丁酸酯、溶劑及疊氮化試劑均為市售產(chǎn)品。
[0035] 上述（2)步驟，具體地說(shuō)，是將從步驟⑴獲得的中間體I，在溶劑中并且在金屬 催化劑存在下與氫氣進(jìn)行還原反應(yīng)5~10小時(shí)，反應(yīng)溫度為0~60°C，然后收集獲得中間 體II;所述溶劑無(wú)特殊要求，優(yōu)先選擇甲醇、乙醇、異丙醇、四氫呋喃、DMF、DMSO、EA中的一 種或多種組合；所說(shuō)的金屬催化劑優(yōu)選為鈀、銠、鉬中的一種或多種組合。
[0036] 為了更進(jìn)一步提高反應(yīng)純度與收率，中間體I與溶劑的重量比為：1 : 10~15,中 間體I與所述金屬催化劑的重量比為：1 : 〇. 1~〇. 5。
[0037] 最具體地說(shuō)，上述（2)步驟，是將從步驟（1)獲得的中間體I，在S-4-氯-3-羥基 丁酸酯的10-15重量倍的溶劑中在金屬催化劑存在下與氫氣反應(yīng)5~10小時(shí)，反應(yīng)溫度為 0~60°C，然后收集獲得中間體II;所述溶劑無(wú)特殊要求，優(yōu)先選擇甲醇、乙醇、異丙醇、四 氫呋喃、DMF、DMS0中的一種或多種組合；所說(shuō)的金屬催化劑優(yōu)選為鈀、銠、鉬中的一種或多 種組合；中間體I與溶劑的重量比為：1 : 10~15,中間體I與所述金屬催化劑的重量比 為：1 : 0· 1 ~0· 5〇
[0038] 中間體II通式如下：
[0039]
[0040] R1為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、異丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基等等。 [0041] 上述（3)步驟，具體地說(shuō)，是將從步驟（2)獲得的中間體II，在溶劑中與鹵代乙酸 酯在堿催化劑存在下反應(yīng)5~10小時(shí)，反應(yīng)溫度為0~60°C，然后收集獲得中間體III; 所述溶劑無(wú)特殊要求，優(yōu)先選擇甲醇、乙醇、異丙醇、四氫呋喃、DMF、DMSO中的一種或多種組 合；所說(shuō)的堿催化劑優(yōu)選為吡啶、三乙胺、二甲基吡啶、碳酸鉀或碳酸氫鈉。
[0042] 為了更進(jìn)一步提高反應(yīng)純度與收率，中間體II與鹵代乙酸酯的摩