Tc標記的多胺基膦酸體系的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)用核藥物領域，具體設及一種可用于骨骼系統核醫(yī)學診斷顯像的放 射性得標記的W=亞乙基四胺為骨架的多胺基麟酸體系。
【背景技術】
[0002] 我國是人口大國，又是發(fā)展中國家，癌癥發(fā)病率較高，其中骨癌及骨轉移癌是一類 發(fā)病比例較高的腫瘤，如果診斷不及時、不準確，常常會造成治療失敗和死亡的發(fā)生。目前 我國風濕性關節(jié)炎患者保守估計超過400萬，而風濕性關節(jié)炎其患病率化34%~0. 36% ) 及致殘率均較高，未經治療的患者，兩年致殘率為50 %，3年致殘率為70 %。與同齡人相比， 風濕性關節(jié)炎患者平均壽命會縮短10~15年。
[0003]W骨（轉移）癌和風濕性關節(jié)炎等為代表的骨骼系統疾病給病人帶來了極大的困 擾和痛苦，為盡早發(fā)現該類疾病，研制高效、低毒、臨床效果好的骨骼系統疾病診斷藥物是 廣大醫(yī)患人員的共同追求。開發(fā)在病變骨上濃集較高，對紅骨髓影響較小的新型診斷藥物 是目前研究的熱點之一。還有如進一步提高診斷藥物在診斷中的準確性、早期性；提高顯像 藥物的骨攝取；提高病變骨與正常骨的攝取比；減小藥物在非目標組織和臟器的攝取W降 低藥物的毒副作用等都是非常迫切的問題，也是新藥物研究領域工作者最關屯、的問題。
[0004] 要對骨骼系統疾病進行有效治療，必須要對其發(fā)病情況和病灶位置進行準確診 斷，核醫(yī)學顯像是目前唯一能進行器官功能顯像的臨床影像診斷手段，原理與X射線、B超、 計算機斷層掃描（CT)和核磁共振（NMR)等中檢查截然不同，它通過探測器接收并記錄引入 體內祀組織或器官的放射性示蹤劑發(fā)射的射線，并W影像的方式顯示出來，不僅可W顯示 病變的位置、形態(tài)、大小等解剖學結構，更重要的是可W同時提供有關病變的血流、功能、代 謝或受體密度，甚至是分子水平的化學信息，因此有助于疾病的早期診斷。""Tc是核醫(yī)學顯 像檢查中最常用的放射性核素，99mTc藥物大多數通過靜脈注射或口服引入體內，屬無創(chuàng)性 檢查，其化學量極微，不良反應率遠低于X線造影劑，受檢者福射吸收劑量也多低于X線檢 查，因此臨床核醫(yī)學影像診斷是一種安全的檢查方法。 陽0化]雖然骨腫瘤和類風濕性關節(jié)炎的發(fā)病機制并不相同，但是若引入親骨類放射性診 斷藥物進行S陽CT顯像，均可W看到病變骨部位與正常骨部位有明顯區(qū)別，因此可W利用 親骨類放射性診斷藥物進行S陽CT顯像來對骨骼系統疾病進行早期診斷，確定病灶，為后 期治療提供有力支撐。
[0006]目前對骨骼系統疾病的診斷藥物多是用99mTc-MDP，但是對于發(fā)病早期的骨骼系統 疾病的診斷顯像不是很清楚，容易導致漏診或誤診，影響病人的及時治療。有研究表明，多 氨基麟酸類配體、配合物有很強的親骨性，其放射性示蹤試驗已證明了運一點。本專利提出 ""Tc標記的W=亞乙基四胺為骨架的多胺基麟酸體系親骨性強，顯像圖像質量高。將其用 于骨腫瘤、類風濕關節(jié)炎等骨骼系統疾病的診斷顯像，可能得到對病灶既能精準定位又能 定性的高質量圖像，可W早期確定骨腫瘤、類風濕關節(jié)炎等骨骼系統病癥。

【發(fā)明內容】

[0007] 本發(fā)明的目的是針對現有藥物的不足而開發(fā)的一種可用于骨骼系統疾病診斷的 用于核醫(yī)學的放射性得標記的多胺基麟酸體系。其特點是利用99mTc優(yōu)良的核性質，將其與 W=亞乙基四胺（或稱作=乙締四胺）為骨架的多胺基憐酸體系配位形成絡合物，很有希 望成為用于骨腫瘤、類風濕性關節(jié)炎等骨骼系統疾病S陽CT顯像診斷的化合物。
[0008] 本發(fā)明的目的由W下技術措施實現，其中所述原料份數除特殊說明外，均為重量 份數。
[0009] 在本申請中，"任選的"表示有或沒有。
[0010] 本申請?zhí)峁┑?"Tc標記的W=亞乙基四胺為骨架的多胺基麟酸體系，它是由通式 (I)的S亞乙基四胺為骨架的多胺基麟酸燈T-MAP)
[0011]
[0012] 與Na"mTc〇4溶液在還原劑（例如SnCl2)和任選的保護劑（如抗壞血酸，酒石酸或 巧樣酸）存在下進行反應而獲得的；
[0013] 其中在通式（I)中，各R彼此獨立地是CH2PO3H2或H，前提條件是至少有2個R是 亞甲基麟酸，即CH2PO3H2。
[0014] 優(yōu)選，有2-6個R是亞甲基麟酸。更優(yōu)選，有4、5或6個R是亞甲基麟酸。 陽01引一般，上述Na"mTc〇4溶液是5. OX 106至IOX 107Bq、優(yōu)選IX IO7Bq至5X IO7Bq的 Na99mTc〇4溶液。
[0016] 本申請還提供一種制備W上所述的得""Tc標記的W=亞乙基四胺為骨架的多胺 基麟酸體系的方法，該方法包括W下步驟： 陽017] (1)將W下通式（I)的；亞乙基四胺為骨架的多胺基麟酸，即TT-MAP
[0018]
[0019] 其中在通式（I)中各R彼此獨立地是CH2PO3H2或H，前提條件是至少有2個R是亞 甲基麟酸即CH2PO3H2，優(yōu)選，有2-6個R是亞甲基麟酸，更優(yōu)選有4、5或6個R是亞甲基麟 酸，
[0020] 溶于水中形成TT-MAP溶液（例如 0. 2mg/ml_6mg/ml、優(yōu)選 0. 2mg/ml_ 2mg/ml 濃度），添加保護劑和還原劑，用堿調節(jié)抑至3.0~7. 5的范圍內，加入Na"mTc〇4溶液（例 如5.OX10哇IOX107Bq、優(yōu)選IXIO7Bq至5X10?的Na"mTc〇4溶液），在惰性氣氛中在 常溫下反應，獲得得""Tc標記的W=亞乙基四胺為骨架的多胺基麟酸體系。
[0021] 一般，上述方法進一步包括：
[0022] (2)用生理鹽水和丙酬作為展開體系，用紙層析方法測定標記率。
[0023] 優(yōu)選，保護劑為抗壞血酸，酒石酸或巧樣酸中的一種或多種。
[0024] 優(yōu)選，還原劑為SnClz。
[00巧]Na"mTc〇4溶液中的離子"mTc〇4被還原后得到巧價態(tài)得的離子""TcO/。因此，W上所述的得""Tc標記的W=亞乙基四胺為骨架的多胺基麟酸體系包含W下配合物：
[0026]
[0027] 通常，保護劑是W水溶液的形式使用。還原劑SnClz是W水溶液的形式使用。
[0028] 本申請還提供上述的得""Tc標記的W=亞乙基四胺為骨架的多胺基麟酸體系的 用途，該體系用于骨骼系統疾病SPECT顯像診斷。
[0029] 本發(fā)明用于核醫(yī)學的""Tc標記的WS亞乙基四胺為骨架的多胺基憐酸體系的制 備方法含有如下反應步驟：
[0030] 1.在反應器中加入適量配體，還原劑，保護劑，放射性溶液，調節(jié)反應體系抑值到 一定范圍，常溫惰性氣體保護下反應一定時間。
[0031] 2.用紙層析方法測定標記率，展開體系為生理鹽水和丙酬。
[0032] 配體為WS亞乙基四胺（或S乙締四胺）為基本骨架的多胺基麟酸體系。體系中 包括=亞乙基四胺二亞甲基麟酸、=亞乙基四胺=亞甲基麟酸、=亞乙基四胺四亞甲基麟 酸、=亞乙基四胺五亞甲基麟酸、=亞乙基四胺六亞甲基麟酸。 陽〇3引還原劑為一定濃度（如0. 5 - 2mg/mL)的SnClz水溶液。
[0034] 保護劑為抗壞血酸，酒石酸或巧樣酸中的一種。
[0035] 放射性溶液為Na"mTcO冰溶液。
[0036] 反應體系抑值為3~7. 5。 陽037] 惰性氣體為氮氣或氣氣中的一種。
[0038] 反應時間為5~60min，優(yōu)選10~30min。
[0039] 本發(fā)明中的符號說明：
[0040] SPECT:單光子發(fā)射性計算機斷層掃描儀。
[0041] ""Tc:代表原子量為99的得的一種亞穩(wěn)態(tài)放射性同位素。
[00創(chuàng) Na"mTc04:代表含有原子量為99的得的亞穩(wěn)態(tài)放射性同位素的高得酸根的鋼鹽。 陽0創(chuàng) TT-MAP:代表^立亞乙基四胺為基本骨架的多胺基麟酸體系。 W44]MDP:代表亞甲基二麟酸。 柳例 CHzP化代表亞甲基麟酸。
[0046] SnClz:代表二氯化亞錫。
[0047] 化OH:代表氨氧化鋼。
[0048] 肥1 :代表鹽酸。
[0049] ""Tc-MDP:代表得一99m-亞甲基二麟酸溶液中的配合物。
[0050] ""Tc-TT-MAP:代表得一99m 亞乙基四胺為基本骨架的多胺基麟酸配合物體 系。
[0051] 本發(fā)明的優(yōu)點在于：合成了一種新型醫(yī)藥用放射性得標記的W=亞乙基四胺為基 本骨架的多胺基麟酸類體系。
[0052]S亞乙基四胺的結構為：
[0053]
[0054] W=亞乙基四胺為基本骨架的多胺基麟酸體系的結構通式為： 陽化引
[0056]其中各R彼此獨立地是CH2PO3H2或者是H。 陽057] 當結構中有兩個R是CH2PO3H2，四個R是H，該結構為S亞乙基四胺二亞甲基麟酸。 陽058] 當結構中有S個R是CH2PO3H2,S個R是H，該結構為S亞乙基四胺S亞甲基麟酸。
[0059] 當結構中有四個R是CH2PO3H2，兩個R是H，該結構為；亞乙基四胺四亞甲基麟酸。 W60] 當結構中有五個R是CH2PO3H2，一個R是H，該結構為；亞乙基四胺五亞甲基麟酸。
[0061] 當結構中有六個R是CH2PO3H2，該結構為S亞乙基四胺六亞甲基麟酸。
[0062] 本發(fā)明具有W下優(yōu)點：獲得了一種可用于骨骼系統核醫(yī)學診斷顯像的放射性得標 記的W=亞乙基四胺為骨架的多胺基麟酸體系。
【附圖說明】 W63]圖Ia為""Tc-TT-MAP在小鼠體內15min的S陽CT顯像結果。 W64]圖化為9^Tc-TT-MAP在小鼠體內化的SPECT顯像結果。 W化]圖Ic為9"Tc-TT-MAP在小鼠體內化的SPECT顯像結果。
【具體實施方式】
[0066] 下面通過實施例對本發(fā)明進行具體的描述，有必要在此指出的是本實施例只用于 對本發(fā)明進行進一步說明，但不能理解為對本發(fā)明保護范圍的限制