一種達(dá)格列凈的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工領(lǐng)域，具體設(shè)及一種達(dá)格列凈的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 達(dá)格列凈（dapagliflozin，F(xiàn)orxigaTM)化學(xué)名稱為（2S，3R，4R，5S， 6R) -2-[3- (4-乙氧基苯基）-4-氯苯基]-6-徑甲基四氨-2H- [I比喃-3,4, 5-二醇。它是由 百時(shí)美施貴寶和阿斯利康公司聯(lián)合開發(fā)的一種新型的抗糖尿病藥物，于2012年11月12日 被歐洲藥品管理局（EMA)批準(zhǔn)上市，是第1個(gè)獲準(zhǔn)上市用于治療2型糖尿病的SGLT2抑制 劑。FDA于2014年1月8日宣布，批準(zhǔn)將達(dá)格列凈用于2型糖尿病的治療，同時(shí)要求生產(chǎn)商 就藥物相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)開展上市后研究。
[0003] 腎功能正常的成人每日大概經(jīng)腎小球?yàn)V過ISOg的葡萄糖，幾乎全部的葡萄糖在 腎小管被重吸收，該過程由鋼-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（SGLTs)實(shí)現(xiàn)。S化T2是一種低親和 力、高容量的轉(zhuǎn)運(yùn)載體，在腎小管近曲小管細(xì)胞刷狀緣近Sl段特異表達(dá)，介導(dǎo)了 90%濾過 葡萄糖的重吸收。達(dá)格列凈選擇性和強(qiáng)效地抑制SGLT2,阻斷近曲小管對(duì)葡萄糖的重吸收， 增加葡萄糖在尿液中的排泄，從而降低血糖，運(yùn)種降糖機(jī)制不依賴膜島素的作用。
[0004] 達(dá)格列凈的結(jié)構(gòu)如下式（式V)所示：
[0005]
[0006] 達(dá)格列凈
[0007] 現(xiàn)有技術(shù)中關(guān)于該式V的合成路線主要有W下兩種：
[0008] (1)國際專利W003/099836A1 及J.Med.Chem. 2008, 51，1145 - 1149 報(bào)道了達(dá)格列 凈的合成工藝。通過2, 3, 4, 6-四-0-S甲基娃基-D-葡萄糖酸內(nèi)醋通過加成、脫徑基和上 保護(hù)等步驟得到達(dá)格列凈，反應(yīng)路線如下：
[0009]
[0010] (2)Lemaire等人報(bào)道了通過2, 3, 4, 6-0-四特戊酷基-a-漠代化喃葡萄糖為起始 原料，經(jīng)過偶聯(lián)反應(yīng)制得重要中間體，（化g.Lett.，Vol. 14,No. 6, 2012)通過運(yùn)個(gè)中間體再 進(jìn)行水解即可W得到達(dá)格列凈。
[001引 （3)國際專利W02010022313報(bào)道了另一條達(dá)格列凈的合成工藝。通過 2, 3, 4, 6-四-O-S甲基娃基-D-葡萄糖酸內(nèi)醋通過加成、脫甲氧基步驟得到達(dá)格列凈粗品， 再與k脯氨酸共晶純化，再游離出達(dá)格列凈純品。
[0014] W上=種合成達(dá)格列凈的路線都具有一定的缺點(diǎn)，如：在低溫下（-78°C)進(jìn)行偶 聯(lián)反應(yīng)W后，加入無水甲醇處理，轉(zhuǎn)化為甲氧基化合物（7)，然后還原脫甲氧基化反應(yīng)，反應(yīng) 路線較長，工藝繁瑣，產(chǎn)物純度不高，路線總收率低，不易精制；采用葡萄糖酸內(nèi)醋為原料， 在后續(xù)提純工藝中需要對(duì)粗品進(jìn)行衍生化，衍生化增加了反應(yīng)的操作步驟，不利于提高反 應(yīng)收率；需要使用到高危險(xiǎn)性的正下基裡；反應(yīng)條件苛刻需要-78°C低溫，反應(yīng)過程中易產(chǎn) 生雜質(zhì)，不利于后續(xù)的產(chǎn)品提純；合成中用到漠化鋒吸濕性特別強(qiáng)，不利于放大和操作；原 材料如2, 3, 4, 6-0-四特戊酷基-a-漠代化喃葡萄糖價(jià)格昂貴且不容易獲得；后處理步驟 繁瑣等。因此在某種程度上都不利于工業(yè)化生產(chǎn)。
[0015] 其他的文獻(xiàn)中對(duì)達(dá)格列凈也有報(bào)道，例如：
[0016] 中國專利CN104496952A:采用面代苯衍生物和2, 3, 4, 6,-四乙酷氧基-a-D-化 喃葡萄糖漠化物為原料，省去了原方法中的還原反應(yīng)和乙酷基化反應(yīng)，縮短了反應(yīng)工藝步 驟，提高了總收率。將苯裡試劑制備成反應(yīng)較溫和的銅裡試劑或格氏試劑中間體，減少了副 產(chǎn)物的產(chǎn)生，純度提高至99. 93%，雜質(zhì)均控制在0. 05%W下，但是反應(yīng)仍用到正下基裡， 反應(yīng)需要-40°C甚至更低的溫度，操作步驟繁瑣，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。
[0017] 中國專利CN104059041A: ^徑基保護(hù)的ALPHA-D-漠代化喃葡萄糖為起始原料， 與面代苯衍生物制成的格式試劑，在鉆催化劑和配體存在下進(jìn)行反應(yīng)得到達(dá)格列凈高級(jí)中 間體。該反應(yīng)操作簡單，成本低廉，省去了原方法中的還原反應(yīng)和乙酷基化反應(yīng)，縮短了反 應(yīng)工藝步驟，反應(yīng)條件也比較溫和，但是該反應(yīng)收率最高才達(dá)到84%，仍有待提高。通過試 驗(yàn)發(fā)現(xiàn)該反應(yīng)得到的高級(jí)中間體產(chǎn)物純度低，雜質(zhì)含量高，后處理困難。
[0018] 本發(fā)明采用2, 3, 4, 6-a-D-化喃葡萄糖四乙酷酸醋為原料，經(jīng)過橫酷化反應(yīng)、親 核取代反應(yīng)、去乙酷基反應(yīng)=個(gè)反應(yīng)過程得到達(dá)格列凈。本發(fā)明具有反應(yīng)條件溫和，工藝流 程簡單合理，反應(yīng)時(shí)間短、后處理簡單、產(chǎn)品質(zhì)量高、產(chǎn)率高等優(yōu)點(diǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0019] 本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有合成方法中存在的缺陷，提供一種工藝簡單，生產(chǎn)成本 低，產(chǎn)品純度和收率高的達(dá)格列凈的制備方法。
[0020] 本發(fā)明所述問題是通過W下技術(shù)方案解決的：
[0021] 一種達(dá)格列凈的制備方法，其特征在于其包括如下步驟：
[0022] a、將化合物I與橫酷氯試劑在媒介和催化劑的作用下，進(jìn)行橫酷化反應(yīng)，生成化 合物II;
[0023]b、化合物II與化合物III的格氏試劑用Lewis酸作為催化劑進(jìn)行反應(yīng)制得化合 物IV。
[0024] C、化合物IV在催化劑和溶劑的作用下，加熱回流，進(jìn)行脫乙酷基保護(hù)得到化合物 V。
[00巧]本發(fā)明的合成路線如下：
[0026]
[0027]
[0028] 優(yōu)選的，步驟a中所述的橫酷氯試劑為甲基橫酷氯或?qū)妆綑M酷氯。
[0029] 優(yōu)選的，步驟a中所述媒介為Ag2〇,所述催化劑為KI。
[0030] 優(yōu)選的，步驟a中各物質(zhì)的摩爾質(zhì)量比為n(橫酷氯試劑）：n(Ag2〇) :n(化合物 I) :n〇a)= 1. 4:1. 5:1. 0:0. 3。
[0031] 優(yōu)選的，步驟b中所述的化合物III的格氏試劑為化合物III與正下基氯化儀或 異丙基氯化儀發(fā)生交換反應(yīng)而制得的格式試劑。
[0032] 優(yōu)選的，步驟b中所述的LewiS酸包括氯化侶、氯化鐵、氯化鋒、=氣化棚、五氯化 妮、四氯化鐵、四氯化錫，優(yōu)選四氯化錫。
[0033] 優(yōu)選的，步驟C中所述的催化劑為二下基氧化錫，溶劑為甲醇。
[0034] 優(yōu)選的，步驟C中所述的催化劑與化合物IV的摩爾用量比為1:2。
[0035] 優(yōu)選的，步驟C中所述的加熱溫度90-110°C。
[0036] 相對(duì)于現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是：
[0037] (1)本發(fā)明的制備達(dá)格列凈的方法，合成路線大為縮短，僅有=步，簡化了操作工 藝，反應(yīng)條件較為溫和，后處理簡便易行，得到的達(dá)格列凈純度高，更適合工業(yè)化生產(chǎn)要求， 不僅節(jié)省生產(chǎn)時(shí)間和勞動(dòng)成本，而且降低了生產(chǎn)成本，大幅度提高了反應(yīng)的收率。
[003引似在制備化合物（IV)時(shí)，本路線采取先將化合物（I)WAg20為媒介，KI為催化 劑，通過控制各反應(yīng)物質(zhì)的量，進(jìn)行橫酷化反應(yīng)，得到的化合物（II)中的橫酷基更易離去， 提局了反應(yīng)收率；
[0039] (3)步驟b中化合物II與化合物III的格式試劑用Lewis酸作為催化劑進(jìn)行反應(yīng) 制得化合物IV。尤其采用無水四氯化錫作為催化劑，反應(yīng)的立體選擇性好，收率達(dá)97%。
[0040] (4)步驟C中采用W二下基氧化錫為催化劑，甲醇作溶劑脫乙酷基保護(hù)基的方法， 在溫和條件下脫除糖巧乙酷基，方法簡單，反應(yīng)時(shí)間短，產(chǎn)率高。通過對(duì)反應(yīng)溶劑、時(shí)間和穩(wěn) 定等條件控制，縮短了反應(yīng)時(shí)間，提高了反應(yīng)收率。
【具體實(shí)施方式】
[0041] W下結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步詳述。
[004引實(shí)施例1 :化合物II的合成
[0043]將 10. 12g巧0. 8mmol)Mscl溶于 250mlCH2CI2中，加入 20. 42g(100. 5mmol)新制的 A拓0,室溫?cái)埌钄?shù)分鐘后，依次加入10. 26g(70mmol)化合物I和3. 5g(20.ImmoDKI，室溫?cái)?拌化。TLC檢測(cè)反應(yīng)進(jìn)程，反應(yīng)完畢減壓