衍生物及其制造方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種可以用于健康食品和保健功能食品（特定保健用食品、營(yíng)養(yǎng)功能 食品）等食品及飲品、或醫(yī)藥品、醫(yī)藥部外用品、化妝品等的對(duì)分子氧穩(wěn)定，且口服吸收性 優(yōu)異的新的還原型輔酶Q ltl衍生物及其制造方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 還原型輔酶Qltl與氧化型輔酶Qltl相比，不僅顯示較高的口服吸收性，而且是作為抗 氧化物質(zhì)非常有用的化合物，例如，可以通過(guò)對(duì)氧化型輔酶Q ltl進(jìn)行還原而得到，所述氧化 型輔酶Qltl通過(guò)合成、發(fā)酵及自天然物的萃取等現(xiàn)有公知的方法得到。然而，還原型輔酶Q 1Q 容易被分子氧氧化成氧化型輔酶Qltl,在將還原型輔酶Qici加工成食品、營(yíng)養(yǎng)功能食品、特定 保健用食品、營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑、營(yíng)養(yǎng)劑、獸藥、飲料、飼料、化妝品、醫(yī)藥品、治療藥、預(yù)防藥等的材 料或組合物時(shí)、和/或在加工后進(jìn)行保存時(shí)，能夠使還原型輔酶Q ltl保持穩(wěn)定地是重要的課 題。
[0003] 至今，探討了各種用于提高還原型輔酶Qltl的穩(wěn)定性及吸收性的方法。
[0004] 例如，已知有如下方法：利用?；蛎鸦Ｗo(hù)還原型輔酶Qltl的羥基，由此，提高氧 化穩(wěn)定性（專利文獻(xiàn)1)。
[0005] 另一方面，作為提高吸收性的方法，目前，由于還原型輔酶Qltl的吸收性高于氧化 型輔酶Q ltl等，因此，認(rèn)為親水性的提高與吸收性的提高有關(guān)，公開(kāi)了導(dǎo)入有PEG(聚乙二醇） 等親水性基團(tuán)的衍生物（專利文獻(xiàn)2)、導(dǎo)入有甘氨酸類的衍生物（專利文獻(xiàn)3)及導(dǎo)入有琥 珀酸的衍生物（非專利文獻(xiàn)1)。
[0006] 現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)
[0007] 專利文獻(xiàn)
[0008] 專利文獻(xiàn) I :W098/04512
[0009] 專利文獻(xiàn)2 :日本特表平10-509732
[0010] 專利文獻(xiàn)3 :日本特開(kāi)2003-104945
[0011] 非專利文獻(xiàn)
[0012] 非專利文獻(xiàn) I !Journal of Nutrition (1999)，129(12)，2113-2118

【發(fā)明內(nèi)容】

[0013] 發(fā)明所要解決的課題
[0014] 鑒于所述內(nèi)容，本發(fā)明的目的在于提供一種新的還原型輔酶Qltl衍生物，該新的還 原型輔酶9 1(|衍生物的氧化穩(wěn)定性高，且口服吸收性優(yōu)異，也容易應(yīng)用于食品、健康食品、營(yíng) 養(yǎng)功能食品、特定保健用食品、補(bǔ)充劑、營(yíng)養(yǎng)輔助劑、營(yíng)養(yǎng)劑、獸藥、飲料、飼料、寵物食品、化 妝品、醫(yī)藥品、治療藥、預(yù)防藥等。
[0015] 用于解決課題的技術(shù)方案
[0016] 本發(fā)明人經(jīng)過(guò)潛心研宄，結(jié)果，令人吃驚的是，發(fā)現(xiàn)導(dǎo)入有特定烷氧基羰基的還原 型輔酶Qltl衍生物不僅相對(duì)于氧化穩(wěn)定，而且盡管因該取代基的導(dǎo)入使水溶性降低，但口服 吸收性也優(yōu)異，從而完成了本發(fā)明。
[0017] 即，本發(fā)明涉及一種新的還原型輔酶Qltl衍生物，其由下述式（1)表示。
[0018]
[0019](所述式⑴中，R1、R2分別獨(dú)立地為H或下述式⑵所示的烷氧基羰基，至少一 者為所述式（2)所示的烷氧基羰基。
[0020]
[0021] 在所述式（2)中，R3為碳原子數(shù)1~20且任選被取代的直鏈、支鏈或者環(huán)狀烷基、 碳原子數(shù)6~20且任選被取代的芳基或碳原子數(shù)4~20且任選被取代的雜芳基。其中， 在R 3為被聚乙二醇取代的基團(tuán)的情況下，聚乙二醇的分子量為300以下。
[0022] 另外，本發(fā)明還涉及一種所述式（1)所示的新型還原型輔酶Qltl衍生物的結(jié)晶。
[0023] 進(jìn)而，本發(fā)明還涉及一種所述式（1)所示的還原型輔酶Qltl衍生物的制造方法，其 特征在于，在堿存在下，使還原型輔酶Q ltl與烷氧基羰基化劑反應(yīng)。
[0024] 發(fā)明的效果
[0025] 根據(jù)本發(fā)明，可以提供一種新型還原型輔酶Qltl衍生物，其可以作為氧化型輔酶Q 1Q 的前藥或者穩(wěn)定化的還原型輔酶Qltl的等效物用于醫(yī)藥品、健康食品等，且吸收性及氧穩(wěn)定 性優(yōu)異。
【具體實(shí)施方式】
[0026] 下面，對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明。
[0027] 本發(fā)明的還原型輔酶Qltl衍生物為下述式（1)所示的新型化合物（下面，有時(shí)也表 示為化合物（1))。
[0028]
[0029] 在此，上述化合物（1)的R1、R2分別獨(dú)立地為H或下述式（2)所示的烷氧基羰基。
[0030]
[0031] 其中，R1A2的至少一者為上述式（2)所示的烷氧基羰基。其特征在于，R 3為A)碳 原子數(shù)1~20且任選被取代的直鏈、支鏈或者環(huán)狀烷基、B)碳原子數(shù)6~20且任選被取 代的芳基、或C)碳原子數(shù)4~20且任選被取代的雜芳基。其中，在R 3為被取代的基團(tuán)，且 其取代基為聚乙二醇的情況下，該聚乙二醇的分子量限定在300以下。
[0032] A)烷基
[0033] 可鍵合于上述烷基的取代基包含例如鹵素基團(tuán)（優(yōu)選氯基、溴基。特別優(yōu)選氯 基）、硝基、臆基、烷氧基（優(yōu)選甲氧基、乙氧基等Cp4烷氧基）、鏈條基（優(yōu)選乙條基、丙條 基等）、鏈炔基、芳基（苯基、奈基等）等。
[0034] 作為碳原子數(shù)1~20且任選被取代的直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基，沒(méi)有特別限定，例 如可以例示：甲基、乙基、正丙基、異丙基、環(huán)丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、環(huán)丁基、 正戊基、仲戊基、新戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、環(huán)戊基、正己基、2-甲基戊基、2, 2-二甲 基丁基、2, 3-二甲基丁基、甲基環(huán)戊基、環(huán)己基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、2, 3-二 甲基戊基、2, 4-二甲基戊基、甲基環(huán)己基、正辛基、2, 2, 3-三甲基戊基、異辛基、乙基環(huán)己 基、正壬基、2, 2, 5-三甲基己基、正癸基、正^^一烷基、正十二烷基、2-氯乙基、2-氰基己基、 2-甲氧基己基、2-硝基己基、烯丙基、巴豆基、芐基、4-硝基芐基、4-甲氧基芐基、4-氯芐基 等。
[0035] 上述烷基的碳原子數(shù)優(yōu)選為1~15,更優(yōu)選為2~10,特別優(yōu)選為3~8。另外， 在該烷基的碳原子數(shù)為3以上時(shí)，該烷基優(yōu)選為支鏈或環(huán)狀。優(yōu)選烷基上未鍵合有取代基。
[0036] B)芳基、C)雜芳基
[0037] 作為任選鍵合于上述芳基或雜芳基的取代基，例如包含鹵素基團(tuán)（優(yōu)選氯基、溴 基。特別優(yōu)選氣基）、硝基、臆基、烷氧基（優(yōu)選甲氧基、乙氧基等CV4烷氧基）、烷基（優(yōu)選 甲基、乙基等Ch烷基）等。
[0038] 作為上述碳原子數(shù)6~20且任選被取代的芳基，沒(méi)有特別限定，例如可以例示：苯 基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-硝基苯基、4-氯苯基等。另外，作為上述碳原子數(shù)4~ 20且任選被取代的雜芳基，沒(méi)有特別限定，例如可以例示：2_呋喃基、2-噻吩基、2-吡啶基、 4-甲基-2-吡啶基等。
[0039] 優(yōu)選的芳基為任選被取代的苯基。
[0040] 在本發(fā)明中，作為R3，在上述取代基中，優(yōu)選碳原子數(shù)1~6的直鏈、支鏈或者環(huán)狀 烷基、或碳原子數(shù)6~10且任選被取代的芳基，更優(yōu)選乙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁 基、環(huán)戊基或苯基，進(jìn)一步優(yōu)選乙基、異丙基、異丁基、環(huán)戊基或苯基，特別是從具有優(yōu)異的 吸收性的方面考慮，特別優(yōu)選異丁基、環(huán)戊基或苯基。
[0041] 另外，在本發(fā)明中，就化合物（1)的R1和R2而言，可以任意一者為式（2)所示的烷 氧基羰基，也可以兩者均為式（2)所示的烷氧基羰基。在R 1和R2兩者均為式（2)所示的烷 氧基羰基的情況下，該烷氧基羰基可以不同，也可以相同，從容易制造的方面考慮，優(yōu)選相 同。
[0042] 本發(fā)明的上述還原型輔酶Qltl衍生物盡管因親水性的取代基即羥基被疏水性的烷 氧基羰基取代而使水溶性降低，但顯示優(yōu)異的口服吸收性。如后述的實(shí)施例所示，碳酸二異 丁酯衍生物等經(jīng)碳酸酯化的本發(fā)明的還原型輔酶Q ltl衍生物具有高于還原型輔酶Qltl的口服 吸收性。盡管水溶性與還原型輔酶01(1相比降低，但可以說(shuō)具有高口服吸收性的本發(fā)明的還 原型輔酶Q ltl衍生物（碳酸酯）是新型且獨(dú)特的化合物。
[0043] 進(jìn)而，本發(fā)明的還原型輔酶Qltl衍生物的脂溶性高，因此，可以以高濃度溶解在植 物油等中，因此，可優(yōu)選用于高含量的軟膠囊等中。
[0044] 另外，本發(fā)明的還原型輔酶Qltl衍生物也可以以結(jié)晶形態(tài)獲得。因此，上述式⑴ 所示的還原型輔酶0 1(1衍生物的結(jié)晶也為本發(fā)明的另一實(shí)施方式。
[0045] 在本發(fā)明的還原型輔酶Qltl衍生物的結(jié)晶中，上述式（1)及式（2)中的R^RlR 3 的定義與上述R1A2及R3的定義相同。需要說(shuō)明的是，在本發(fā)明的還原型輔酶Q 1(1衍生物的 結(jié)晶中，R3優(yōu)選為碳原子數(shù)2~6的直鏈、支鏈或者環(huán)狀烷基或碳原子數(shù)6~10的芳基，R 3 更優(yōu)選乙基、異丙基、異丁基、環(huán)戊基或苯基，特別優(yōu)選為異丁基、環(huán)戊基或苯基。另外，R1和 R2可以相同，也可以不同，優(yōu)選相同。
[0046] 在上述式⑴及⑵中的R1和R2相同，且R3為乙基的還原型輔酶Q ltl衍生物的 結(jié)晶的情況下，優(yōu)選在粉末X射線衍射圖中在衍射角3.48°、10.70°、12.48°、17.94°、 18. 60°、19. 44°及22. 78°處顯示衍射強(qiáng)度的峰的還原型輔酶Qltl衍生物的結(jié)晶。
[0047] 另外，在上述式（1)及⑵中R1和R2相同、且R 3為異丙基的還原型輔酶Qltl衍 生物的結(jié)晶的情況下，優(yōu)選在粉末X射線衍射圖中在衍射角9.64°、17. 12°、17. 26°、 17.86°、18.42°、18.84°、19.14°、19.22°、19.42°、21.50°、21.62°、21.88° 及 23. 30°處顯示衍射強(qiáng)度峰的還原型輔酶Qltl衍生物的結(jié)晶。
[0048] 另外，在上述式（1)及（2)中的R1和R2相同、且R 3為異丁基的新型還原型輔酶 Qltl衍生物的結(jié)晶的情況下，優(yōu)選粉末X射線衍射圖中在衍射角9. 50°、17. 70°、18. 36°、 18. 82°、19. 14°及22. 90°處顯示衍射強(qiáng)度的峰的還原型輔酶Qltl衍生物的結(jié)晶。
[0049] 另外，在上述式（1)及（2)中的R1和R2相同、且R 3為環(huán)戊基的還原型輔酶Qltl衍 生物的結(jié)晶的情況下，優(yōu)選在粉末X射線衍射圖中在衍射角9.34°、17. 40°、18. 62°、 18. 82°、19. 22°、20. 14°、21. 50°及22. 86°處顯示衍射強(qiáng)度的峰的還原型輔酶Qltl衍生 物的結(jié)晶。
[0050] 另外，在上述式（1)及（2)中的R1和R2相同、且R 3為苯基的還原型輔酶Qltl衍生物 的結(jié)晶的情況下，優(yōu)選在粉末X射線衍射圖中在衍射角3.28°、6. 56°、8. 26°、10. 02°、 16.16。、16.36。、17.74。、19.16。、22.84°、26.36°及 26.72。處顯示衍射強(qiáng)度的峰的 還原型輔酶Qltl衍生物的結(jié)晶。
[0051] 需要說(shuō)明的是，上述粉末X射線衍射圖案的衍射角為在通過(guò)照射銅的Ka射線 (波長(zhǎng)λ = 1.54埃）而得到的粉末X射線衍射中顯示用衍射角2 Θ所規(guī)定的主峰的值，在 此所謂的主峰是指將得到的粉末X射線衍射圖的峰中的最大峰強(qiáng)度設(shè)為100時(shí)的相對(duì)強(qiáng)度 約為20以上的峰。
[0052] 在本說(shuō)明書中，在使用衍射角2 Θ在衍射峰的位置處規(guī)定結(jié)晶的情況下，衍射角 2 Θ的值并不僅限定為存在上述峰時(shí)示出的值及基于其的范圍，作為本發(fā)明的結(jié)晶中的衍 射角2 Θ值，可以包含可能產(chǎn)生誤差的范圍。本領(lǐng)域從業(yè)人員可以根據(jù)測(cè)定條件等容易地 預(yù)測(cè)這樣的產(chǎn)生誤