(e)-n’-芳基亞甲基-4-(香豆素-3-基)噻唑-2-酰肼類化合物制法和用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001](功-N'-芳基亞甲基_4_(香豆素-3-基）噻唑-2-酰肼即⑶-N' -芳基亞甲 基-4-(2-氧代-2H-苯并吡喃-3-基）噻唑-2-酰肼，本發(fā)明涉及（功-N'-芳基亞甲 基-4- (2-氧代-2H-苯并吡喃-3-基）噻唑-2-酰肼類化合物及其制備方法和在制備抗菌 藥物中的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 隨著抗菌藥物的廣泛應(yīng)用，尤其是抗生素的濫用，近年來世界范圍內(nèi)的細菌的耐 藥性問題日益嚴重，并且呈現(xiàn)逐年上升的趨勢，給感染性疾病的治療帶來極大的困難。特別 是耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA)、耐青霉素肺炎鏈球菌（PRSP)、多重耐藥結(jié)核桿菌等 多藥耐藥菌的出現(xiàn)，嚴重威脅人類的生命健康。
[0003] 香豆素類化合物是一類植物的二級代謝產(chǎn)物，在多種植物中都有分布。許多含有 香豆素類化合物的植物在亞洲作為藥物使用已經(jīng)有幾千年的歷史。香豆素類化合物具有多 種生物活性，例如：抗氧化、抗腫瘤、抗炎、抗神經(jīng)變性、抗瘧疾、抗凝血、抗菌和抗真菌等。由 于其獨特的化學(xué)結(jié)構(gòu)和多種多樣的生物活性，香豆素類化合物已經(jīng)成為設(shè)計和發(fā)現(xiàn)新藥的 重要先導(dǎo)化合物來源，開發(fā)它具有一定的理論意義和實際的價值，因此，我們設(shè)計合成了一 類（功-N' -芳基亞甲基-4-(2-氧代-2H-苯并吡喃-3-基）噻唑-2-酰肼化合物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的技術(shù)方案如下： 一類（功-N' -芳基亞甲基-4-(2-氧代-2H-苯并吡喃-3-基）噻唑-2-酰肼化合物， 其特征是它們具有如式（I)所示結(jié)構(gòu)通式：
【主權(quán)項】
1. 一種（功-N' -芳基亞甲基-4-(2-氧代-2H-苯并吡喃-3-基）噻唑-2-酰肼類化 合物，其特征在于：該化合物具有如式（I)所示結(jié)構(gòu)：
其中：1^、1?2、1?3、1?4、1? 5代表相互獨立的是氫、鹵素、烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、二 芳基氨基、酰胺基、烷氧基、氰基、硝基、羧基、羥基、烷氧羰基、芳香環(huán)及其取代物、雜環(huán)及其 取代物、三氟甲基、巰基、磺?；?、砜或亞砜、硫烷基、磺酰胺基或磺酰胺基取代物、胺甲酰、 胺甲酸酯、尿素基團、羥胺、羥基酰胺，其任選1至5個取代基相互組合。
2. -種（功-N' -芳基亞甲基-4-(2-氧代-2H-苯并吡喃-3-基）噻唑-2-酰肼類化 合物的制備方法，其特征在于包括以下幾個步驟： 步驟1 :將水楊醛、乙酰乙酸乙酯、哌啶置于圓底燒瓶中，加入乙醇，回流反應(yīng)5~24小 時，停止反應(yīng)，冷卻到室溫，加入水，乙酸乙酯萃取，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，過濾，旋 干，過硅膠柱分離純化，得到黃色固體粉末3-乙?；?2H-苯并吡喃-2-酮；所述的水楊醛、 乙酰乙酸乙酯、哌啶的摩爾比為1 :(1~5) :(0. 1~4); 步驟2 :將3-乙酰基-2H-苯并吡喃-2-酮、對甲苯磺酸、N-溴代丁二酰亞胺置于圓 底燒瓶中，加入DMF，50~160 °C反應(yīng)2~5小時，停止反應(yīng)，加入飽和硫代硫酸鈉溶液，乙酸 乙酯萃取，合并有機相，過硅膠柱色譜純化，得白色固體粉末3-(2-溴乙?；?2H-苯并吡 喃-2-酮；所述的3-乙?；?2H-苯并吡喃-2-酮、對甲苯磺酸、N-溴代丁二酰亞胺的摩爾 比為 1 :(1~5) :(1~10); 步驟3 :將3-(2-溴乙?；?2H-苯并吡喃-2-酮、硫代草酰胺乙酯置于圓底燒瓶中， 加入甲醇，室溫攪拌5~24小時，停止反應(yīng)，加入水，乙酸乙酯萃取，合并有機相，過硅膠柱色 譜純化，得黃褐色固體粉末4-(2-氧代-2H-苯并吡喃-3-基）噻唑-2-甲酸乙酯；所述的 3-(2-溴乙?；?2H-苯并吡喃-2-酮、硫代草酰胺乙酯的摩爾比為1 : (1~10); 步驟4 :將4-(2-氧代-2H-苯并吡喃-3-基）噻唑-2-甲酸乙酯、水合肼置于圓底 燒瓶中，加入乙醇，回流反應(yīng)2~10,停止反應(yīng)，冷卻到室溫，過濾，得白色固體粉末4-(2-氧 代-2H-苯并吡喃-3-基）噻唑-2-甲酰肼；所述的4-(2-氧代-2H-苯并吡喃-3-基）噻 唑-2-甲酸乙酯、水合肼的摩爾比為1 :(1~20); 步驟5 :將4-(2-氧代-2H-苯并吡喃-3-基）噻唑-2-甲酰肼、取代苯甲醛置于圓底 燒瓶中，加入乙醇，回流反應(yīng)2~10小時，冷卻到室溫，蒸除溶劑，過硅膠色譜柱分離，得白色 固體粉末（功-N'-(4-甲氧基苯基亞甲基）-4-(2-氧代-2H-苯并吡喃-3-基）噻唑-2-酰 肼；所述的4-(2-氧代-2H-苯并吡喃-3-基）噻唑-2-甲酰肼、取代苯甲醛的摩爾比為1 : (1~5)〇
3. 權(quán)利要求1所述的（功-N' -芳基亞甲基-4-(2-氧代-2H-苯并吡喃-3-基）噻 唑-2-酰肼類化合物在制備抗菌藥物中的應(yīng)用。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種(E)-N’-芳基亞甲基-4-(香豆素-3-基)噻唑-2-酰肼類化合物及其制法和用途。該化合物具有如式（I）所示結(jié)構(gòu)，制備方法是以水楊醛和乙酰乙酸乙酯為原料得到3-乙酰基-2H-苯并吡喃-2-酮，再經(jīng)溴代、關(guān)環(huán)、肼解反應(yīng)得到4-(2-氧代-2H-苯并吡喃-3-基)噻唑-2-甲酰肼，最后與各種取代苯甲醛反應(yīng)得到目標化合物。該化合物可以作為抗菌藥物的原料，且制備方法原料簡單易得，操作方便。（I）。
【IPC分類】A61P31-04, C07D417-04
【公開號】CN104817552
【申請?zhí)枴緾N201510219007
【發(fā)明人】王廣成, 彭知云, 何典雄, 劉文超, 余健, 蔣楊洋
【申請人】吉首大學(xué)
【公開日】2015年8月5日
【申請日】2015年5月4日