治療線粒體疾病的色滿衍生物的制作方法
【專利說明】治療線粒體疾病的色滿衍生物 發(fā)明領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及人類和動(dòng)物疾病以及化妝品領(lǐng)域。本發(fā)明尤其涉及如Trolox?衍生物 的化合物，以用于治療與線粒體功能障礙或線粒體缺陷（mitochondrial deficiencies)相 關(guān)的病況（包括引起線粒體功能障礙的藥物副作用），和用于治療腫瘤疾病以及用于抗皮 膚老化的化妝品應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 線粒體為構(gòu)成細(xì)胞"動(dòng)力車間（powerhouses) "的基本細(xì)胞器。這些細(xì)胞器的缺 陷常常導(dǎo)致具有高能量需求的器官（例如，肌肉和大腦）的各種嚴(yán)重的代謝性疾病。這被 認(rèn)為是最常見的先天性代謝異常群（其發(fā)生率為5000個(gè)人中至少有1個(gè)）。而且，因?yàn)榫€ 粒體觸發(fā)程序性細(xì)胞死亡（細(xì)胞凋亡），這些細(xì)胞器的缺陷所帶來后果遠(yuǎn)超這些疾病，由此 引起了我們的注意并涉及到了癌癥和神經(jīng)退行性疾病領(lǐng)域如已證實(shí)的阿爾茨海默癥和帕 金森癥。許多常用藥物（如NRTIs、某些抗生素和抗癲癇藥物）能夠引起線粒體功能障礙。 目前，還沒有有效的治療手段能用于治療或改善這些疾病狀況。
[0003] 線粒體的主要作用之一是氧化磷酸化（0XPH0S)。三磷酸腺苷（ATP)分子在細(xì)胞中 充當(dāng)能量"貨幣"或能量載體，真核細(xì)胞從線粒體進(jìn)行的生物化學(xué)過程獲得它們主要的ATP， 包括檸檬酸循環(huán)，即從氧化型NAD+產(chǎn)生還原型NADH+H+，且在0XPH0S期間，NADH+H+重新氧化 為NAD+。通過NADH+H+的氧化釋放的電子穿梭于一系列被稱作線粒體呼吸鏈的蛋白質(zhì)復(fù)合 物（復(fù)合物I、復(fù)合物II、復(fù)合物III和復(fù)合物IV)。這些復(fù)合物嵌入線粒體的內(nèi)膜。處于 鏈末端的復(fù)合物IV將電子轉(zhuǎn)移至氧氣，將氧氣還原成水。將這些電子穿越所述復(fù)合物時(shí)釋 放的這些能量用于產(chǎn)生跨越線粒體內(nèi)膜的質(zhì)子梯度，由此產(chǎn)生跨越該內(nèi)膜的電化學(xué)勢(shì)。另 一蛋白質(zhì)復(fù)合物，復(fù)合物V (不直接與復(fù)合物I、II、III和IV關(guān)聯(lián)）利用通過電化學(xué)梯度儲(chǔ) 存的能量將ADP轉(zhuǎn)化為ATP。
[0004] 在20世紀(jì)80年代后期人們已經(jīng)意識(shí)到線粒體功能障礙對(duì)人類疾病的作用，當(dāng) 時(shí)發(fā)現(xiàn)母系遺傳點(diǎn)突變以及發(fā)育期間自發(fā)性缺失與罕見的神經(jīng)系統(tǒng)綜合征有關(guān)聯(lián)。線粒 體功能障礙引起了各種疾病狀態(tài)。一些線粒體疾病是由線粒體基因組的突變或缺失引起 的。如果細(xì)胞中線粒體的閾值比例有缺陷，以及如果這樣閾值比例的組織細(xì)胞中存在缺陷 的線粒體，將導(dǎo)致組織癥狀或器官的功能障礙。實(shí)際上任何組織都可能受到影響，并可能 出現(xiàn)多種癥狀，只是癥狀程度取決于所涉及的不同組織。線粒體疾病的一些例子為弗里德 賴希共濟(jì)失調(diào)（FRDA，F(xiàn)riedreich's ataxia)、Leber氏遺傳性視神經(jīng)病變（LHON，Leber's Hereditary Optic Neuropathy)、顯性視神經(jīng)萎縮（DOA，dominant optic atrophy)， 線粒體腦肌病伴高乳酸血癥和卒中樣發(fā)作（MELAS，mitochondrial myopathy, encepha lopathy，lactacidosis, and stroke)，肌陣攣性癲癇伴破碎紅纖維（MERRF，Myoclonus Epilepsy Associated with Ragged-Red Fibers)綜合征、Leigh綜合征和氧化磷酸化障礙 (oxidative phosphorylation disorders)。多數(shù)線粒體疾病涉及兒童，并表現(xiàn)出加速老化 的跡象和癥狀，包括神經(jīng)退行性疾病、中風(fēng)、失明、聽力障礙、糖尿病和心臟衰竭。
[0005] 可用于患有這些線粒體疾病的患者的治療非常少。藥物艾地苯醌（CoQ ltl變體） 已被批準(zhǔn)用于治療弗里德賴希共濟(jì)失調(diào)（B6nit等，2010, Trends Mol Med，16:210-7; Klopstock 等，2011，fcain，134:2677-86)。另一種化合物，MitoQ1(l (輔酶）已被提議用 于治療線粒體疾?。║S7，179,928)，但還未報(bào)道Mit〇Q1(l的臨床結(jié)果。已開發(fā)出患有涉及 Ullrich 先天性肌營(yíng)養(yǎng)不良癥（Ullrich' s congenital muscular dystrophy)和 Bethlem 肌病（Bethlem' s myopathy)的第二線粒體疾病的成功治療策略。這些肌肉疾病的致病機(jī) 理涉及到線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔的不適當(dāng)開放。這種行為可在采用了滲透性過渡孔隙脫敏劑 CSA(permeability-transition-pore desensitizer CSA)治療的患者中得以避免（環(huán)抱素 A ;Angelin 等，2007, Proc Natl Acad Sci U S A，104:991-6 ;Merlini 等，2008, Proc Natl Acad Sci U S A，105 :5225-9)。
[0006] 有關(guān)線粒體疾病的當(dāng)前的臨床試驗(yàn)的綜述可以在網(wǎng)上找到（www. clinicaltrials.gov/ct2/results? term = mitochondrial+disease);這些包括用于治 療肌無力和線粒體疾病的CoQlO、用于MELAS的膳食補(bǔ)充劑（dietary supplements)、用于 線粒體疾病的EPI-743、用于肥胖癥的人類生長(zhǎng)激素、用于糖尿病的營(yíng)養(yǎng)治療、用于糖尿病 的吡格列酮、用于MELAS的艾地苯醌和用于線粒體三功能蛋白缺乏癥的維生素E。
[0007] W02012/019032公開了通過給藥維生素K類似物以治療、預(yù)防或抑制與線粒體疾 病相關(guān)的癥狀的方法，和/或調(diào)節(jié)、正?；蛟鰪?qiáng)一種或多種能量生物指標(biāo)的一種或多種 能量的方法。
[0008] W02012/019029公開了通過給藥萘醌及其衍生物以治療、預(yù)防或抑制與線粒體疾 病相關(guān)的癥狀的方法，和/或調(diào)節(jié)、正常化或增強(qiáng)一種或多種能量生物指標(biāo)的一種或多種 能量的方法。
[0009] Distelmaier 等（Antioxid Redox Signal. 2012，Junel3 (in press)，PMID 22559215)公開了 Tr〇l〇X?(6-羥基-2, 5, 7, 8-四甲基色滿-2-羧酸）在健康人體皮膚成 纖維細(xì)胞培養(yǎng)中降低了 R0S的水平、增長(zhǎng)了線粒體融合蛋白介導(dǎo)的線粒體成絲（increased mitofusins-mediated mitochondrial filamentation)水平和線粒體復(fù)合物 I 的表達(dá)水 平、檸檬酸合成酶和0XPH0S酶的活性和細(xì)胞02的消耗。
[0010] 然而，本領(lǐng)域仍對(duì)調(diào)節(jié)線粒體功能的有效手段有所需求以使其能用于治療線粒體 疾病和/或與線粒體功能障礙相關(guān)的病況，以及用于治療腫瘤疾病或化妝品應(yīng)用。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0011] 本發(fā)明的第一方面涉及一種通式（I)所示的化合物：
[0012] 12 其中，
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種通式（I)所示的化合物： _其中，
-L為含有1-10個(gè)任選取代的選自碳、氮和氧的骨架原子的連接子； -R1和R2各自獨(dú)立地選自氫和C ^C6的烷基，或者R 1和R2連在一起形成在酰胺氮原子 和陽離子的氮原子之間的第二連接子，或者R1與連接子L上的骨架原子相連形成環(huán)結(jié)構(gòu)， 和/或R2與連接子L上的骨架原子相連形成環(huán)結(jié)構(gòu)；以及 -R3選自氫和(^-(：6的烷基，其中，所述烷基可以被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子或（鹵代）烷 氧基取代，或者當(dāng)所述陽離子的氮原子為亞胺基的一部分時(shí)，R3不存在； -R4選自氫和(^-(：6的烷基，其中，所述烷基可以被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子或（鹵代）烷 氧基取代；且 -Γ為藥學(xué)上可接受的陰離子。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中， -L = - (CH2)2 - (L1)，R1 - R2= - (CH2)2 - (L1)，R3= H，R4= H，X = Cl ;或 -L = - (CH2)2 - (L1)，R1= H，R2= H，R3= H，R4= H ;X = Cl ;或 -L = - (CH2)2NHC(O)CH2 - (L2)，R1= H，R2= H，R3= H，R4= H ;X = Cl ;或 -L = -(CH2)3 - (L3)，R1= H，R2= H，R3= H，R4= H ;X = Cl ;或 -L = - (CH2)2NHC(NH2) = (L4)，R1= H，R2= H，R 3 =不存在，R4= H ;X = TFA ;或 -L = - (Ch2)2NHC(O)CH2NHC(NH2) = (L5)，R1= H，R2= H，R3=不存在，R4= H ;X = TFA ;或 -L = - (CH2)3NHC(NH2) = (L6)，R1= H，R2= H，R 3 =不存在，R4= H ;X = TFA ;或 -L = -(CH2)3 - (L3)，R1= H，R2= Me，R3= Me，R4= Me ;X = I ;或 -L = -(CH2)2 - (L1)，R1= H，R2= Me，R3= Me，R4= Me ;X = I ;或 -L = -(CH2)2NHC(Me) = (L7)，R1= H，R2= H，R3 =不存在，R4= H ;X = Cl ;或 -L = -(CH2)2NHC(O)CH2NHC(Me) = (L8) ,R1=H,R2= H，R3 =不存在，R4=H ;X = Cl; 或 -L = -(CH2)3NHC(Me) = (L9)，R1= H，R2= H，R3 =不存在，R4= H ;X = Cl ;或 -L = - (CH2)2NRrC(NH2) = (L10)，R1 -R1' = - (CH2)2 - (L1)，R2= H，R 3 =不存在，R4 = H ;X = TFA ;或 -L = -C(CO2H) (CH2)3 - (Ln)，R1= H，R2= H，R3= H，R4= H ;X = Cl ;或 -L = -C(CO2H) (CH2)3NHC(NH2) = (L12)，R1= H，R2= H，R3 =不存在，R4= H ;X = Cl ; 或 -L = -C(CO2H)CH2 - (L13)，R1= H，R2= H，R3= H，R4= H ;X = Cl ;或 -L = -C(CO2H) (CH2)2 - (L14)，R1= H，R2= H，R3= H，R4= H ;X = Cl ;或 -L = -C(CO2H) (CH2)3 - (L15)，R1= H，R2= H，