本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體地，本發(fā)明涉及噠嗪酮類化合物、其制備方法及其用途。所述化合物是trpc4和trpc5離子通道的抑制劑，在預(yù)防、延緩或治療與trpc4/5功能或表達(dá)異常相關(guān)的疾病中具有潛在的應(yīng)用價值。

背景技術(shù)：

1、瞬時受體電位(trp)離子通道是一類在外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)廣泛分布的六次跨膜通道蛋白，是感知細(xì)胞環(huán)境變化、傳遞信號、維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)的分子感受器。根據(jù)序列相似性，哺乳動物trp離子通道可以分為trpa、trpc、trpm、trpml、trpp、trpv等六個亞家族。經(jīng)典瞬時受體電位(trpc)通道是非選擇性的陽離子通道，允許ca2+、na+透過。哺乳動物trpc由trpc1、trpc3、trpc4、trpc5、trpc6、trpc7六個成員構(gòu)成，其中trpc3、trpc6、trpc7的氨基酸序列一致性較高，trpc1、trpc4、trpc5的序列一致性較高。trpc家族蛋白以同源或異源四聚體的形式存在并發(fā)揮離子通道作用，trpc5易與trpc1和trpc4形成異源四聚體。

2、trpc4/5在腦內(nèi)多個部位表達(dá)，包括海馬體、杏仁體、額皮質(zhì)等，與焦慮、抑郁、癲癇、成癮等神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生有關(guān)。trpc4或trpc5基因敲除、或者應(yīng)用tprc4/5抑制劑可緩解小鼠焦慮和抑郁癥狀。勃林格殷格翰制藥公司研制的一個trpc4/5抑制劑bi-1358894目前正在開展臨床試驗，用于抑郁癥、邊緣人格障礙、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙等精神疾病的治療。

3、足細(xì)胞是形成腎小球濾過屏障的特殊細(xì)胞，trpc5也在腎小球足細(xì)胞內(nèi)表達(dá)，其功能異常與慢性腎病的形成聯(lián)系在一起。trpc5參與對血管緊張素誘導(dǎo)的細(xì)胞遷移和肌動蛋白重塑過程的調(diào)節(jié)。在多種腎病動物模型上，敲除trpc5或抑制tprc5活性可顯著降低蛋白尿水平，保護(hù)足細(xì)胞免受損傷，抑制腎病進(jìn)展。goldfinch生物技術(shù)公司研制的一個trpc4/5抑制劑gfb-887開展了治療糖尿病腎病、局灶節(jié)段性腎小球硬化癥的ii期臨床試驗。

4、trpc4/5在皮膚角質(zhì)形成細(xì)胞中表達(dá)，在調(diào)節(jié)角質(zhì)細(xì)胞分化過程中起到了重要作用，因此，靶向調(diào)控trpc4/5或許可以用于治療以角質(zhì)形成細(xì)胞功能異常為病理基礎(chǔ)的皮膚病變。

5、trpc5在肝臟以及肝門靜脈血管床中表達(dá)，一系列在肝病形成過程中起到重要作用的內(nèi)源性磷脂，如溶血卵磷脂(lpc)，能顯著地激活trpc5。在膽汁酸喂養(yǎng)誘導(dǎo)的膽汁淤積性肝病小鼠模型中，trpc5基因敲除能緩解肝臟損傷及肝脂代謝異常?？梢?，trpc5也是治療肝臟疾病的潛在靶標(biāo)。

6、trpc4/5也在外周感覺神經(jīng)元中表達(dá)，與痛覺感知有關(guān)。與野生型動物相比，trpc4-/-小鼠對芥子油誘導(dǎo)的疼痛具有抵抗力，且疼痛閾值增加。在神經(jīng)性疼痛、炎癥性疼痛、自發(fā)性疼痛等多種小鼠模型中，trpc5基因敲除或者trpc5抑制劑都能夠有效緩解機(jī)械性痛覺超敏，這種作用與lpc調(diào)控的生物功能存在內(nèi)在聯(lián)系。

7、trpc4/5也與心血管疾病有關(guān)。激活trpc5通道可以顯著促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞的增殖和遷移。抑制trpc5可顯著減少缺氧缺血誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡與內(nèi)皮細(xì)胞的氧化應(yīng)激，并降低內(nèi)皮依賴性血管收縮，抑制動脈粥樣硬化斑塊的形成。還可減少心肌肥厚相關(guān)基因的表達(dá)，維持心臟電活動的穩(wěn)定性，從而起到抗動脈粥樣硬化、抗心肌肥厚和抗心律失常的作用。此外，trpc5介導(dǎo)的鈣離子內(nèi)流是多種內(nèi)皮源性收縮因子釋放的關(guān)鍵信號機(jī)制，有助于高血壓的發(fā)展。trpc5促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞增殖，增加氧化應(yīng)激，進(jìn)而推動高血壓的發(fā)生。

8、trpc4/5與腫瘤血管形成、腫瘤耐藥和轉(zhuǎn)移有關(guān)。trpc5在結(jié)直腸癌中高表達(dá)，促進(jìn)細(xì)胞外鈣內(nèi)流從而激活wnt5a/b-catenin通路，降低腫瘤分化層度，增加腫瘤干細(xì)胞。trpc5表達(dá)水平與結(jié)直腸癌患者的預(yù)后呈負(fù)相關(guān)。trpc5還可降低e-鈣粘蛋白，增加間充質(zhì)標(biāo)志物表達(dá)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞遷移、侵襲和增殖。此外，激活trpc5引起的鈣離子失調(diào)可促進(jìn)厭氧誘導(dǎo)因子1(hif-1)介導(dǎo)的腫瘤血管生成，使癌細(xì)胞從高劑量抗癌藥物暴露的部位逃逸，并獲得額外的營養(yǎng)以幫助腫瘤存活，從而降低化療效果。在乳腺癌模型中，抑制trpc5可降低化療耐藥性。但另一方面，激活trpc4/5也可以通過鈣離子過載誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡。比如，天然產(chǎn)物(-)-englerina是強(qiáng)效的trpc4/5激動劑，它對腎癌、肺癌、乳腺癌、皮膚癌等多種腫瘤細(xì)胞表現(xiàn)出抗增殖作用。

9、wo2019055966公開了如下通式(a)所示的噠嗪酮類化合物作為trpc4/5抑制劑，并示出實施例化合物jo和qf，其分子中間部位的并雜環(huán)分別為‘[1，2，4]三唑并[4，3-a]四氫吡嗪’和‘咪唑并[4，5-c]四氫吡啶’。

10、

11、wo2020191056公開了如下通式(i)所示的噠嗪酮類化合物作為trpc4/5抑制劑，并示出實施例compound?100(即前述藥物gfb-887)，其分子中間部位的并雜環(huán)為‘四氫吡啶并[3，4-d]嘧啶’。

12、

13、wo2022001767公開了如下通式(i)所示的噠嗪酮類化合物作為trpc4/5抑制劑，其中，y定義為-o-、-s-、-nr8-、-ch2-、-c(＝o)-或-s(＝o)-。wo2022001767示出實施例化合物l002，其分子中間部位的并雜環(huán)為‘咪唑并[1，2-a]四氫吡嗪’。

14、

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、本發(fā)明的主要目的是提供一類用作trpc4和trpc5抑制劑的噠嗪酮類化合物、其制備方法及治療用途。

2、第一方面，本發(fā)明提供通式(i)所示的化合物、其立體異構(gòu)體、氘代物、其前藥及其藥學(xué)上可接受的鹽；

3、

4、其中，r1、r2各自獨立地為h、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、疊氮基、氰基、羥基、氨基、c1-c6烷氨基，或者r1、r2同它們所連接的碳原子共同構(gòu)成所述c1-c6烷基、c1-c6烷氧基未被取代或者進(jìn)一步被選自下組的一個或多個取代基取代：c3-c8環(huán)烷基、c6-c10芳基、鹵代c6-c10芳基、氰基、氘原子、鹵素；ra、rb各自獨立地為h、c1-c6烷基、氰基；

5、前提是，r1、r2不同時為h；

6、m為1到4的整數(shù)(1、2、3或4)，各r3各自獨立地為h、鹵素、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c1-c6鹵代烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6鹵代烷氧基、c3-c8環(huán)烷基、氰基、硝基；

7、r4為h、鹵素、c1-c6烷基、c1-c6鹵代烷基、氰基。

8、在另一優(yōu)選例中，r1、r2各自獨立地為h、c1-c3烷基、c1-c3烷氧基，所述c1-c3烷氧基未被取代或者進(jìn)一步被氘原子所取代；

9、前提是，r1、r2不同時為h；

10、或者r1、r2共同構(gòu)成＝ch2；

11、在一優(yōu)選例中，r1為h，而r2為甲氧基或氘代甲氧基。

12、在另一優(yōu)選例中，各r3各自獨立地為h、鹵素、c1-c3烷基、c1-c3鹵代烷基、硝基。

13、在另一優(yōu)選例中，r4為h。

14、在另一優(yōu)選例中，所述化合物具有如通式(i-a)所示的結(jié)構(gòu)；

15、

16、其中，m為1、2或3；各r3各自獨立地為h、鹵素、c1-c3烷基、c1-c3鹵代烷基、硝基；r5為c1-c3烷基或c1-c3氘代烷基。

17、在另一優(yōu)選例中，所述化合物選自權(quán)利要求6中列出的化合物。

18、本發(fā)明的第二方面，提供一種藥物組合物，包含權(quán)利要求第一方面所述的化合物、其立體異構(gòu)體、其氘代物、其前藥及其藥學(xué)上可接受的鹽，以及藥學(xué)上可接受的輔料。

19、所述藥用輔料為藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑、緩釋劑、氣味劑、香味劑等。

20、所述藥物組合物中，本發(fā)明化合物作為活性組分、其重量占藥物組合物總重量的0.1～99.9％，其余為藥學(xué)上可接受的輔料；本發(fā)明化合物與輔料的優(yōu)選比例是：本發(fā)明化合物作為活性成分占總重量60％以上，其余部分占總重量0-40％，其余部分的量優(yōu)選為1-20％，最優(yōu)選為1-10％。

21、本發(fā)明所述化合物或藥物組合物可以基于藥物制劑領(lǐng)域的慣用工藝制成多種劑型，如片劑、膠囊劑、散劑、糖漿劑、溶液劑、混懸劑、噴霧劑、乳膏、軟膏、凝膠、透皮貼片等，并可以存在于適宜的固體或液體載體或稀釋液中。本發(fā)明的藥物組合物也可以儲存在適宜的注射或滴注的消毒器具中。

22、本發(fā)明所述化合物或藥物組合物可對哺乳動物使用，包括人和動物。給藥途徑包括口服、鼻腔吸入、皮膚局部給藥、靜脈注射、肌肉注射、皮下注射等。在另一優(yōu)選例中，本發(fā)明所述化合物或藥物組合物的優(yōu)選給藥途徑為口服。

23、本發(fā)明所述化合物或藥物組合物用于口服給藥的固體劑型包括膠囊劑、片劑、丸劑、散劑和顆粒劑。固態(tài)載體包括：淀粉、乳糖、磷酸二鈣、微晶纖維素、蔗糖和白陶土等，而液態(tài)載體包括：無菌水、聚乙二醇、非離子型表面活性劑和食用油(如玉米油、花生油和芝麻油)等，只要適合活性成分的特性和所需的特定給藥方式。在制備藥物組合物中通常使用的佐劑也可有利地被包括，例如調(diào)味劑、色素、防腐劑和抗氧化劑如維生素e、維生素c、bht和bha。

24、用于口服給藥的液體劑型包括藥學(xué)上可接受的乳液、溶液、懸浮液、糖漿或酊劑。除了活性成分外，液體劑型可包含本領(lǐng)域中常規(guī)采用的惰性稀釋劑，如水或其它溶劑，增溶劑和乳化劑，例知，乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特別是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油或這些物質(zhì)的混合物等。除了這些惰性稀釋劑外，組合物也可包含助劑，如潤濕劑、乳化劑和懸浮劑、甜味劑、矯味劑和香料。

25、除了活性成分外，懸浮液可包含懸浮劑，例如，乙氧基化異十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脫水山梨醇酯、微晶纖維素、甲醇鋁和瓊脂或這些物質(zhì)的混合物等。

26、作為藥物制劑使用時，本發(fā)明所示的化合物優(yōu)選單位劑量，每劑包含有效成分0.01mg-200mg，優(yōu)選0.5mg-50mg，一次或分次使用。不管用何種服用方法，個人的最佳劑量應(yīng)根據(jù)具體治療而定。通常情況下是從小劑量開始，逐漸增加劑量一直到找到最合適的劑量。

27、第三方面，本發(fā)明提供通式(i)或(i-a)所示的化合物、其立體異構(gòu)體、、其前藥或其藥學(xué)上可接受的鹽或其藥物組合物的用途，用作trpc4和/或trpc5離子通道的抑制劑，用于制備藥物用于預(yù)防、延緩或治療與trpc4或/和trpc5的功能、表達(dá)異常相關(guān)的疾病。

28、本發(fā)明中，所述與trpc4或/和trpc5的功能、表達(dá)異常相關(guān)的疾病包括但不限于癲癇、精神疾病、神經(jīng)退行性疾病、腎臟疾病、疼痛、癲癇、心血管疾病、癌癥、皮膚疾病、肝臟疾病等。

29、在一優(yōu)選例中，所述與trpc4或/和trpc5的功能、表達(dá)異常相關(guān)的疾病為精神疾病。所述精神疾病包括與情緒低落相關(guān)的疾病，例如，邊緣型人格障礙、抑郁癥、心境惡劣、產(chǎn)后抑郁、雙相障礙等；所述精神疾病還包括與焦慮及恐懼相關(guān)的病癥，例如，創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、驚恐病、廣場恐怖癥、社交恐懼癥、廣泛性焦慮癥、社交焦慮癥、分離焦慮等；所述精神疾病還包括其他各種原因引起的情感障礙和精神障礙，例如，精神分裂癥、狂躁癥、強(qiáng)迫癥、冷漠、神經(jīng)衰弱、妄想癥等。

30、在另一優(yōu)選例中，所述精神疾病為邊緣型人格障礙、抑郁癥、焦慮癥、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙。

31、本發(fā)明所述的化合物或其藥物組合物用于治療精神疾病時可以單獨使用，也可以與其他機(jī)制的藥物聯(lián)用。所述其他機(jī)制的藥物包括但不僅限于三環(huán)類抗抑郁藥(tca)、單胺氧化酶抑制劑(maoi)、五羥色胺(5-ht)再攝取抑制劑(ssri)、五羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑(snri)、去甲腎上腺素特異性5-ht抗抑郁藥(nassa)、5-ht受體拮抗和再攝取抑制劑(sari)等。優(yōu)選ssri和snri。ssri的代表藥物有氟西汀、帕羅西汀、西酞普蘭、舍曲林、氟伏沙明等。snri的代表藥物有度洛西汀、文拉法辛、米那普侖等。

32、在另一優(yōu)選例中，所述與trpc4或/和trpc5的功能、表達(dá)異常相關(guān)的疾病為神經(jīng)退行性疾病。所述神經(jīng)退行性疾病包括阿爾茨海默病(ad)、帕金森病、亨廷頓病、肌萎縮側(cè)索硬化(als)、記憶障礙、遺忘癥、失語癥、慢性疲勞綜合征、克雅氏病、解離性遺忘癥、神游遺忘癥、學(xué)習(xí)障礙、睡眠障礙以及由創(chuàng)傷或衰老引起的其他腦部病癥。

33、在另一優(yōu)選例中，所述與trpc4或/和trpc5的功能、表達(dá)異常相關(guān)的疾病為疼痛癥。所述疼痛癥包括傷害性疼痛、機(jī)械性疼痛、炎性疼痛、癌痛及神經(jīng)性疼痛(例如骨關(guān)節(jié)炎疼痛、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎疼痛、皰疹后神經(jīng)痛、因燒傷引起的疼痛)。所述疼痛可為慢性疼痛或急性疼痛。

34、在另一優(yōu)選例中，所述與trpc4或/和trpc5的功能、表達(dá)異常相關(guān)的疾病為癲癇。癲癇可由多種起源的興奮性中毒引起，通常過度的神經(jīng)元放電可驅(qū)動癲癇活性，降低相關(guān)神經(jīng)元群體的超興奮性的化合物在降低癲癇活性中具有顯著潛能。抑制trpc5介導(dǎo)的鈣離子內(nèi)流或可以降低超興奮性并因此降低癲癇活性。

35、在另一優(yōu)選例中，所述與trpc4或/和trpc5的功能、表達(dá)異常相關(guān)的疾病為腎臟疾病。所述腎臟疾病包括各種原因引起的極性腎損傷和慢性腎損傷，如毒性物質(zhì)引起的腎損傷、病毒或細(xì)菌感染引起的腎損傷、高血壓腎病、糖尿病腎病、腎小球腎炎、紅斑狼瘡腎炎、iga腎病、腎病綜合征、膜性腎病、微小病變腎病，還包括遺傳性腎病，如多囊腎、局灶節(jié)段性腎小球硬化癥等。

36、在另一優(yōu)選例中，所述與trpc4或/和trpc5的功能、表達(dá)異常相關(guān)的疾病為皮膚疾病。進(jìn)一步，所述皮膚疾病與角質(zhì)形成細(xì)胞的功能異常有關(guān)，例如但不僅限于銀屑病、魚鱗病、掌跖角化癥、olmsted癥、蟾皮癥或絕經(jīng)期角皮癥。

37、在另一優(yōu)選例中，所述與trpc4或/和trpc5的功能、表達(dá)異常相關(guān)的疾病為心血管系統(tǒng)相關(guān)的病癥。所述疾病包括但不僅限于高血壓、動脈粥樣硬化、冠心病、心絞痛、心肌梗塞、心率失常、中風(fēng)、肺動脈高壓等。

38、在另一優(yōu)選例中，所述與trpc4或/和trpc5的功能、表達(dá)異常相關(guān)的疾病為肝臟疾病。所述疾病包括但不僅限于膽汁淤積性肝病、酒精性脂肪肝炎、非酒精性脂肪肝炎、病毒性肝炎、自身免疫性肝病、化學(xué)性肝損傷、肝纖維化、肝硬化。

39、膽汁淤積性肝病是由各種原因?qū)е碌囊阅懼俜e為主要表現(xiàn)的肝膽疾病的統(tǒng)稱。膽汁淤積指肝內(nèi)外各種原因造成膽汁形成、分泌和排泄障礙，臨床可表現(xiàn)為瘙癢、乏力、尿色加深和黃疸等。持續(xù)性的膽汁淤積可造成肝炎、肝纖維化，嚴(yán)重者可導(dǎo)致肝硬化、肝衰竭甚至死亡。造成膽汁淤積的原因主要包括遺傳因素、妊娠、藥物、酒精、乙型肝炎、丙型肝炎、原發(fā)性膽汁性膽管炎(pbc)、原發(fā)性硬化性膽管炎(psc)、自身免疫性肝炎、代謝相關(guān)脂肪性肝病等。其中，pbc和psc是最重要的膽汁淤積性肝病，也導(dǎo)致成人膽汁淤積性肝纖維化的主要原因。熊去氧膽酸是治療pbc的主要藥物，但對應(yīng)答不佳的患者治療仍有不少未滿足的需求，psc尚未有有效的治療藥物。

40、trpc5在肝臟中表達(dá)，膽汁淤積性肝病小鼠敲除trpc5基因后能有效地緩解肝臟損傷及肝脂代謝異常，提示trpc5抑制劑具有治療膽汁淤積性肝病的潛力。在一優(yōu)選例中，所述膽汁淤積性肝病為pbc和psc。

41、在另一優(yōu)選例中，所述與trpc4或/和trpc5的功能、表達(dá)異常相關(guān)的疾病為癌癥。所述疾病包括但不僅限于腎細(xì)胞癌、乳腺癌、結(jié)直腸癌、肝細(xì)胞癌等。

42、溶血卵磷脂能(lpc)能直接激活trpc5，不依賴于其他間接的激活機(jī)制，如gpcr-plc通路。lpc的一系列生物效應(yīng)與其對trpc5的激活有關(guān)，因此，trpc5抑制劑或能用于對抗與lpc水平失調(diào)有關(guān)的疾病。所述疾病包括但不僅限于動脈粥樣硬化、心血管疾病、中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)疾病、骨關(guān)節(jié)炎、肝炎、肝細(xì)胞癌、肥胖、細(xì)菌感染、寄生蟲病、糖尿病、腫瘤、疼痛等。

43、第四方面，本發(fā)明提供通式(i-a)所示化合物、其立體異構(gòu)體、其氘代物、其前藥及其藥學(xué)上可接受的鹽的制備方法，所述方法如路線a中所示。其中，halo為鹵素原子，thp表示四氫吡喃保護(hù)基，boc表示叔丁氧羰基保護(hù)基，其他取代基定義與前述通式(i-a)相同；

44、

45、路線a所示的合成方法包括如下步驟：

46、(1.1)氯代噠嗪酮(商業(yè)購買)進(jìn)行thp保護(hù)生成中間體int-a1；反應(yīng)通常在四氫呋喃(thf)中進(jìn)行，加對甲基苯磺酸進(jìn)行催化，反應(yīng)通常需要加熱，溫度為50-100℃；

47、(1.2)3-halo-5，6-二氫咪唑并[1，2-a]吡嗪-7(8h)-甲酸叔丁酯(商業(yè)購買)被有機(jī)強(qiáng)堿脫鹵活化、然后與苯甲醛原料(商業(yè)購買)發(fā)親核加成反應(yīng)，生成中間體int-a2；反應(yīng)在超干非質(zhì)子性溶劑中進(jìn)行；所述溶劑例如但不僅限于二氯甲烷(dcm)、四氫呋喃(thf)，優(yōu)選為四氫呋喃；所述有機(jī)強(qiáng)堿包括但不僅限于烷基鋰試劑、格式試劑；反應(yīng)溫度為-80℃至室溫；

48、(1.3)中間體int-a2與r5-halo在nah的作用下生成中間體int-a3；反應(yīng)在非質(zhì)子性溶劑中進(jìn)行，所述溶劑例如但不僅限于四氫呋喃(thf)、n,n-二甲基甲酰胺(dmf)；反應(yīng)溫度一般0℃至室溫；

49、(1.4)中間體int-a3脫除boc保護(hù)基生成中間體int-a4；反應(yīng)通常在酸性試劑的作用下進(jìn)行；所述酸性試劑例如但不僅限于三氟乙酸、氯化氫；

50、(1.5)中間體int-a4與int-a1在堿的作用下進(jìn)行取代反應(yīng)生成中間體int-a5；反應(yīng)在極性溶劑如dmf、乙腈中進(jìn)行或者無需溶劑；所述堿通常為有機(jī)堿，例如但不僅限于三乙胺、二異丙基乙基胺；反應(yīng)需要加熱，溫度一般為50-120℃；

51、(1.6)中間體int-a5脫除thp保護(hù)基生成通式(i-a)所示化合物；脫保護(hù)基反應(yīng)通常在酸性試劑的作用下進(jìn)行；所述酸性試劑例如但不僅限于三氟乙酸、氯化氫、對甲苯磺酸。

52、本領(lǐng)域一般技術(shù)人員可根據(jù)文獻(xiàn)資料或合成過程中遇到的實際情況對反應(yīng)條件進(jìn)行適當(dāng)調(diào)整。

53、應(yīng)理解，在本發(fā)明范圍內(nèi)中，本發(fā)明的上述各技術(shù)特征和在下文(如實施例)中具體描述的各技術(shù)特征之間都可以互相組合，從而構(gòu)成新的或優(yōu)選的技術(shù)方案。說明書中所揭示的各個特征，可以被任何提供相同、均等或相似目的的替代性特征取代。限于篇幅，在此不再一一累述。