本發(fā)明屬于有機(jī)合成技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種多取代噻唑-4-酮類化合物的合成方法。

背景技術(shù)：

噻唑烷衍生物，特別是噻唑酮類衍生物是藥用和生物有機(jī)物的高價(jià)值的化合物之一，其中最具代表性的化合物為青霉素，其結(jié)構(gòu)中就融合了β-內(nèi)酰胺和噻唑烷環(huán)?，F(xiàn)代研究表明各種取代噻唑烷類化合物表現(xiàn)出抗炎，抗病毒，抗驚厥和心血管功能，抗弓形蟲，抗癌劑，抗生素，和抗氧化劑，以及sfrp-1和用于治療骨的mmps10抑制劑相關(guān)疾病。例如，曲格列酮可作為胰島素敏化用于治療2型糖尿病的藥物，因此，開發(fā)噻唑酮類衍生物的合成新方法具有重要的意義。

本發(fā)明提供了一種在堿性條件下，α-鹵代酰胺與取代異硫氰酸酯反應(yīng)合成噻唑-4-酮類化合物的方法，該方法具有反應(yīng)條件溫和、操作簡單、合成步驟少、原料廉價(jià)、綠色環(huán)保等優(yōu)勢(shì)。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的是針對(duì)現(xiàn)有的技術(shù)存在的上述問題，提供一種多取代噻唑-4-酮類化合物的合成方法，本方法具有反應(yīng)條件溫和、操作簡單、合成步驟少、原料廉價(jià)、綠色環(huán)保等優(yōu)勢(shì)。

一種如式(ⅰ)所示的多取代噻唑-4-酮類化合物的合成方法，包含如下操作步驟：

在裝有取代α-鹵代酰胺與取代異硫氰酸酯的容器中，加入溶劑和堿，合適的反應(yīng)溫度下攪拌，反應(yīng)結(jié)束后用水或飽和鹽溶液洗滌，然后用有機(jī)溶劑萃取，干燥，減壓蒸餾濃縮除去溶劑，粗產(chǎn)品經(jīng)柱色譜分離或重結(jié)晶，即得目標(biāo)產(chǎn)物:

r¹是氫、c1～c20的烷基、c1～c20的一鹵代烷基、c1～c20的二鹵代烷基、甲氧基、叔丁基、環(huán)戊烷基、環(huán)已烷基、苯基、對(duì)氯苯基、對(duì)溴苯基、3-氟苯基，對(duì)甲基苯基、3-甲氧基苯基，鹵素(f、cl、br、i)等；

r²是氫、c1～c20的烷基、c1～c20的一鹵代烷基、c1～c20的二鹵代烷基、甲氧基、叔丁基、環(huán)戊烷基、環(huán)已烷基、苯基、對(duì)氯苯基、對(duì)溴苯基、3-氟苯基，對(duì)甲基苯基、3-甲氧基苯基，鹵素(f、cl、br、i)等；

r³是氫、c1～c20的烷基、甲氧基，乙氧基、芐氧基、對(duì)氯芐氧基、對(duì)溴芐氧基、3-氟芐氧基，對(duì)甲基芐氧基、3-甲氧基芐氧基等中的一種；

r⁴是c1～c20的烷基、c1～c20的一鹵代烷基、c1～c20的二鹵代烷基、苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-腈基苯基、4-胺基苯基、2-甲基苯基，2-甲氧基苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、2-腈基苯基、3-甲基苯基，3-甲氧基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-溴苯基、3-腈基苯基、2-萘基、4-n,n-二甲基氨基苯基、2-呋喃基、2-噻吩基、3-吡啶基、2，5-二甲氧基苯基等中的一種。

x是氯、溴、碘中的一種。

所述堿是選自naoh、koh、k2co3、na2co3、cs2co3、c2h5ok、c2h5ona、naoac、三乙胺、吡啶、4-n,n-二甲基氨基吡啶中的一種或兩種以上。

所述有機(jī)溶劑是選自三氟甲醇、三氟乙醇、六氟異丙醇、n,n-二甲基甲酰胺、二甲亞砜、乙腈、1,4-二氧六環(huán)、四氫呋喃、甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二甲苯或1,2-二氯乙烷等的一種或多種。

所述溫度主要是0℃-100℃。

所述堿的用量是20-200％。

所述堿、取代α-鹵代酰胺化合物和取代異硫氰酸酯之間的摩爾比為[0.2～2.0]：1：[1.0～2.0]。

所述α-鹵代酰胺是選自n-芐氧基-2-溴-2-甲基丙酰胺、n-芐氧基-2-氯-2-甲基丙酰胺、n-芐氧基-2-碘-2-甲基丙酰胺、n-芐氧基-2-溴-丙酰胺、n-芐氧基-2-氯-丙酰胺、n-芐氧基-2-碘-丙酰胺、n-芐氧基-1-溴環(huán)已基-1-甲酰胺、n-芐氧基-1-氯環(huán)已基-1-甲酰胺、n-芐氧基-1-碘環(huán)已基-1-甲酰胺、n-芐氧基-1-氯環(huán)戊基-1-甲酰胺、n-芐氧基-1-溴環(huán)戊基-1-甲酰胺、n-芐氧基-1-碘環(huán)戊基-1-甲酰胺等中的一種。

所述取代異硫氰酸酯是選自c1～c20的烷基異硫氰酸酯、c1～c20的一鹵代烷基異硫氰酸酯、c1～c20的二鹵代烷基異硫氰酸酯、苯基異硫氰酸酯、4-甲基苯基異硫氰酸酯、4-甲氧基苯基異硫氰酸酯、4-氟苯基異硫氰酸酯、4-氯苯基異硫氰酸酯、4-溴苯基異硫氰酸酯、4-腈基苯基異硫氰酸酯、4-胺基苯基異硫氰酸酯、2-甲基苯基異硫氰酸酯、2-甲氧基苯基異硫氰酸酯、2-氟苯基異硫氰酸酯、2-氯苯基異硫氰酸酯、2-溴苯基異硫氰酸酯、2-腈基苯基異硫氰酸酯、3-甲基苯基異硫氰酸酯、3-甲氧基苯基異硫氰酸酯、3-氟苯基異硫氰酸酯、3-氯苯基異硫氰酸酯、3-溴苯基異硫氰酸酯、3-腈基苯基異硫氰酸酯、2-萘基異硫氰酸酯、4-n,n-二甲基氨基苯基異硫氰酸酯、2-呋喃基異硫氰酸酯、2-噻吩基異硫氰酸酯、3-吡啶基異硫氰酸酯、2，5-二甲氧基苯基異硫氰酸酯等中的一種。

根據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果，本發(fā)明所提供的在堿性條件下，溫和的環(huán)境中用廉價(jià)易得的原料來合成多取代噻唑-4-酮類化合物，產(chǎn)物的選擇性和收率都很高，綠色環(huán)保，具有良好的工業(yè)應(yīng)用與藥物開發(fā)前景。

附圖說明

圖1為本發(fā)明提供的多取代噻唑-4-酮類化合物的合成路線圖。

圖2為n-(3-(芐氧基)-5-甲基-4-氧噻唑-2-亞基)苯甲酰胺的¹hnmr圖。

圖3為n-(3-(芐氧基)-5-甲基-4-氧噻唑-2-亞基)苯甲酰胺的¹³cnmr圖。

具體實(shí)施方式

以下是本發(fā)明的具體實(shí)施例并結(jié)合附圖，對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案作進(jìn)一步的描述，但本發(fā)明并不限于這些實(shí)施例。

多取代噻唑-4-酮化合物的合成

如圖1所示，本發(fā)明提供的多取代噻唑-4-酮化合物(i)的合成步驟為：在反應(yīng)容器中加入0.2mmol取代的α-鹵代酰胺(ⅱ)(如：n-芐氧基-2-溴-2-甲基丙酰胺等)，取代異硫氰酸酯(ⅲ)0.2～0.4mmol，堿20～200mol％(基于化合物(ⅱ))，然后加入1.5ml溶劑(如：二氯甲烷)，0-100℃反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，用水或飽和鹽溶液洗滌，然后用有機(jī)溶劑萃取，干燥，減壓蒸餾濃縮除去溶劑，粗產(chǎn)品經(jīng)柱色譜分離或重結(jié)晶，即可得目標(biāo)產(chǎn)物。

實(shí)施例1

3-(芐氧基)-5-甲基-2-(苯基亞氨基)噻唑烷-4-酮的合成

在反應(yīng)容器中加入0.1mmol的k2co3，0.1mmol苯基異硫氰酸酯，然后加入2ml二氧甲烷，0.1mmolα-鹵代酰胺(n-(芐氧基)-2-溴-丙酰胺)，25℃反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，用水溶液洗滌，然后以有機(jī)溶劑萃取，干燥，減壓蒸餾濃縮除去溶劑，粗產(chǎn)品經(jīng)柱色譜分離，即得目標(biāo)產(chǎn)物，產(chǎn)率93％。

實(shí)施例2

3-(芐氧基)-5-甲基-2-(p-對(duì)甲苯基亞氨基)噻唑烷-4-酮的合成

在反應(yīng)容器中加入0.15mmol的koh，0.1mmol4-甲基苯基異硫氰酸酯，然后加入2ml六氟異丙醇，0.11mmolα-鹵代酰胺(n-(芐氧基)-2-溴-丙酰胺)，25℃反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，用水溶液洗滌，然后以有機(jī)溶劑萃取，干燥，減壓蒸餾濃縮除去溶劑，粗產(chǎn)品經(jīng)柱色譜分離，即得目標(biāo)產(chǎn)物，產(chǎn)率90％。

實(shí)施例3

3-(芐氧基)-5-甲基-2-(異丙基)噻唑烷-4-酮的合成

在反應(yīng)容器中加入0.15mmol的na2co3，0.1mmol異丙基異硫氰酸酯，然后加入1ml乙腈，0.12mmolα-鹵代酰胺(n-(芐氧基)-2-溴丙酰胺)，50℃反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，用水溶液洗滌，然后以有機(jī)溶劑萃取，干燥，減壓蒸餾濃縮除去溶劑，粗產(chǎn)品經(jīng)柱色譜分離，即得目標(biāo)產(chǎn)物，產(chǎn)率87％。

實(shí)施例4

3-(芐氧基)-2-((2-氯苯基)亞氨基)-5-甲基噻唑烷-4-酮的合成

在反應(yīng)容器中加入0.15mmol的cs2co3，0.1mmol1-氯-2-異硫氰酸酯乙烷，然后加入1mldmf，0.12mmolα-鹵代酰胺(n-(芐氧基)-2-溴丙酰胺)，25℃反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，用水溶液洗滌，然后以有機(jī)溶劑萃取，干燥，減壓蒸餾濃縮除去溶劑，粗產(chǎn)品經(jīng)柱色譜分離，即得目標(biāo)產(chǎn)物，產(chǎn)率86％。

實(shí)施例5

3-(芐氧基)-2-((2-氯-4-甲基苯基)亞氨基)-5-甲基噻唑烷-4-酮的合成

在反應(yīng)容器中加入0.25mmol的na2co3，0.1mmol2-氯-4-異硫氰酸酯甲苯，然后加入1ml六氟異丙醇，0.12mmolα-鹵代酰胺(n-(芐氧基)-2-溴丙酰胺)，25℃反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，用水溶液洗滌，然后以有機(jī)溶劑萃取，干燥，減壓蒸餾濃縮除去溶劑，粗產(chǎn)品經(jīng)柱色譜分離，即得目標(biāo)產(chǎn)物，產(chǎn)率75％。

實(shí)施例6

3-(芐氧基)-5,5-二甲基-2-(苯基亞氨基)噻唑烷-4-酮的合成

在反應(yīng)容器中加入0.25mmol的c2h5ona，0.1mmol苯基異硫氰酸酯，然后加入1ml1,4-二氧六環(huán)，0.12mmolα-鹵代酰胺(n-(芐氧基)-2-溴-2-甲基丙酰胺)，25℃反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，用水溶液洗滌，然后以有機(jī)溶劑萃取，干燥，減壓蒸餾濃縮除去溶劑，粗產(chǎn)品經(jīng)柱色譜分離，即得目標(biāo)產(chǎn)物，產(chǎn)率92％。

實(shí)施例7

3-(芐氧基)-5-氯-2-(苯基亞氨基)噻唑烷-4-酮的合成

在反應(yīng)容器中加入100mol％的cs2co3，0.1mmol苯基異硫氰酸酯，然后加入1ml四氫呋喃，0.1mmolα-鹵代酰胺(n-(芐氧基)-2，2-二氯-乙酰胺)，50℃反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，用水溶液洗滌，然后以有機(jī)溶劑萃取，干燥，減壓蒸餾濃縮除去溶劑，粗產(chǎn)品經(jīng)柱色譜分離，即得目標(biāo)產(chǎn)物，產(chǎn)率93％。

實(shí)施例8

3-(芐氧基)-5,5-二氯-2-(苯基亞氨基)噻唑烷-4-酮的合成

在反應(yīng)容器中加入150mol％的tea，0.1mmol苯基異硫氰酸酯，然后加入1mldmso，0.1mmolα-鹵代酰胺(n-(芐氧基)-2，2，2-三氯乙酰胺)，25℃反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，用水溶液洗滌，然后以有機(jī)溶劑萃取，干燥，減壓蒸餾濃縮除去溶劑，粗產(chǎn)品經(jīng)柱色譜分離，即得目標(biāo)產(chǎn)物，產(chǎn)率89％。

實(shí)施例9

3-(芐氧基)-5-苯基-2-(苯基亞氨基)噻唑烷-4-酮的合成

在反應(yīng)容器中加入100mol％的k2co3，0.1mmol苯基異硫氰酸酯，然后加入1ml乙腈，0.1mmolα-鹵代酰胺(n-(芐氧基)-2-溴-2-苯基丙酰胺)，25℃反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，用水溶液洗滌，然后以有機(jī)溶劑萃取，干燥，減壓蒸餾濃縮除去溶劑，粗產(chǎn)品經(jīng)柱色譜分離，即得目標(biāo)產(chǎn)物，產(chǎn)率91％。

實(shí)施例10

3-甲氧基-5-甲基-2-(苯基亞氨基)噻唑烷-4-酮的合成

在反應(yīng)容器中加入220mol％的na2co3，0.1mmol苯基異硫氰酸酯，然后加入1ml1,4-二氧六環(huán)，0.15mmolα-鹵代酰胺(2-溴-n-甲氧基丙酰胺)，50℃反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，用水溶液洗滌，然后以有機(jī)溶劑萃取，干燥，減壓蒸餾濃縮除去溶劑，粗產(chǎn)品經(jīng)柱色譜分離，即得目標(biāo)產(chǎn)物，產(chǎn)率87％。

本文中所描述的具體實(shí)施例僅僅是對(duì)本發(fā)明精神作舉例說明。本發(fā)明所屬技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員可以對(duì)所描述的具體實(shí)施例做各種各樣的修改或補(bǔ)充或采用類似的方式替代，但并不會(huì)偏離本發(fā)明的精神或者超越所附權(quán)利要求書所定義的范圍。