本發(fā)明涉及帕利哌酮的制備方法，屬于制藥領(lǐng)域。

背景技術(shù)：

帕利哌酮(paliperidone)是利培酮的活性代謝物,已作為不典型抗精神病藥進(jìn)入國(guó)內(nèi)市場(chǎng),精神科醫(yī)生急需了解其藥理、適應(yīng)證、藥物代謝動(dòng)力學(xué)和藥物。

帕利哌酮(paliperidone)也叫9一羥利培酮(9一hydroxy—rispefidone)，是利培酮的血漿主要活性代謝產(chǎn)物，藥理作用與利培酮相似J。帕利哌酮緩釋片2007年被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療精神分裂癥的急性期治療和維持治療。帕利哌酮的確切作用機(jī)制尚不清楚，為多巴胺D2受體，5一HT受體如5一HT2A、5一HTlA、5一HT2mine)H受體的拮抗劑，對(duì)膽堿能M受體和腎上腺素p1、B2受體沒(méi)有親和力2J。

專利US5158952(同族專利EP368388)公布的帕利哌酮的制備方法為：將3-(2-氯乙基)-6,7,8,9-四氫-9-羥基-4H-吡啶并[1,2-a]吡啶-4-酮(化合物1)、6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并異惡唑鹽酸鹽(化合物2)、二異丙基乙胺溶于甲醇，在60℃攪拌過(guò)夜。所得油狀物通過(guò)柱層析精制兩次，洗脫劑為三氯甲烷-甲醇(95:5v/v)，所得產(chǎn)物先在異丙酮中結(jié)晶，然后在異丙醇重結(jié)晶，后經(jīng)過(guò)濾、干燥得帕利哌酮，收率21.1％。熔點(diǎn)：179.8℃。

專利WO2010004578A2公布了4種帕利哌酮的制備方法：

第一種：向(化合物2)的甲醇溶液中加入碳酸鉀，升溫至50-55℃，保溫20-30分鐘后冷卻至35-40℃，過(guò)濾。向?yàn)V液中加(化合物1)、二異丙基乙胺、升溫至回流，保持回流反應(yīng)20-24小時(shí)。減壓蒸餾除去溶劑，加入二氯甲烷，攪拌15-20分鐘，用氫氧化鈉溶液洗滌(3×100ml)，接下來(lái)用水洗滌。分離有機(jī)層，減壓蒸餾除去溶劑。加入甲醇，回流30-45分鐘，冷卻至20-25℃，攪拌1小時(shí)，過(guò)濾、用甲醇洗滌，得帕利哌酮。

第二種：向(化合物3，化合物2的鹽)的甲醇溶液中加入(化合物1)、二異丙基乙胺，加熱反應(yīng)混合物至回流，攪拌反應(yīng)20小時(shí)后冷卻至20℃，攪拌90分鐘，過(guò)濾，用冷凍甲醇洗滌，干燥。加入二氯甲烷和甲醇，攪拌10分鐘后加入硼氫化鈉，在20℃攪拌90分鐘，減壓蒸餾除去溶劑。加入甲醇，加熱至回流，冷卻至20℃并攪拌90分鐘，過(guò)濾結(jié)晶化合物。用甲醇洗滌，干燥。收率56.74％。

第三種：向(化合物3，化合物2的鹽)的甲醇溶液中加入(化合物1)、二異丙基乙胺，轉(zhuǎn)移至高壓釜中，升溫至60-65℃，施加0.8kg壓強(qiáng)攪拌16小時(shí)。冷卻反應(yīng)物料，減壓蒸餾。加入異丙醇至所得殘?jiān)?，攪?5分鐘，然后減壓蒸餾得帕利哌酮。加入甲醇，升溫至回流并攪拌2小時(shí)。冷卻至20℃，攪拌90分鐘。過(guò)濾，用冷凍甲醇洗滌，干燥化合物。收率30.95％。

第四種：向(化合物3，化合物2的鹽)的甲醇溶液中加入(化合物1)、二異丙基乙胺，加熱反應(yīng)混合物至65-70℃，攪拌反應(yīng)24小時(shí)，冷卻。加入二氯甲烷和硼氫化鈉，攪拌60分鐘。減壓蒸餾除去溶劑，加入甲醇，加熱至回流并保持30分鐘，冷卻至20℃并攪拌60分鐘，過(guò)濾結(jié)晶化合物。用冷凍甲醇洗滌，干燥。收率64.48％。

各化合物和結(jié)構(gòu)如下表所示：

按專利US5158952描述的方法制備帕利哌酮：收率較低、雜質(zhì)較多，關(guān)鍵是使用柱層析方法進(jìn)行精制，不利于商業(yè)化生產(chǎn)。

按專利WO2010004578A2描述的方法制備帕利哌酮，當(dāng)使用化合物3替代化合物2用于縮合，反應(yīng)所得產(chǎn)物(分離或不分離)用硼氫化鈉還原，收率增加明顯，但實(shí)質(zhì)上增加了一步還原反應(yīng)，生產(chǎn)成本也相應(yīng)增加，不利于商業(yè)化生產(chǎn)。

本發(fā)明旨在開(kāi)發(fā)一種收率高、質(zhì)量?jī)?yōu)的帕利哌酮生產(chǎn)工藝。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的缺點(diǎn)，本發(fā)明涉及一種收率高、質(zhì)量?jī)?yōu)的帕利哌酮生產(chǎn)工藝。

一種收率高、質(zhì)量?jī)?yōu)的帕利哌酮制備方法，其步驟如下：

(1)氮?dú)獗Ｗo(hù)下，室溫下，投入8.5kg 6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并異惡唑鹽酸鹽、10.7kg二異丙基乙胺、0.51kg碘化鉀和85L甲醇至反應(yīng)釜中；

(2)攪拌15分鐘后升溫反應(yīng)一段時(shí)間；

(3)在55-60℃，投入8.84kg 3-(2-氯乙基)-6,7,8,9-四氫-9-羥基-4H-吡啶并[1,2-a]吡啶-4-酮，然后升溫至60-65℃，保溫反應(yīng)24小時(shí)；

(4)緩慢冷卻反應(yīng)物料至室溫，保持1-2小時(shí)；

(5)離心、用9L甲醇洗滌，自旋干燥1-2小時(shí)；

(6)投入85L水，升溫至50-55℃后保溫30分鐘精制；

(7)離心，用9L甲醇洗滌，自旋干燥1-2小時(shí)；

(8)干燥、冷卻；

精制：

(9)投入130L正戊醇和15L水至反應(yīng)釜；

(10)升溫至75℃，攪拌使澄清，然后緩慢冷卻至30℃，然后進(jìn)一步冷卻至0℃，在0℃攪拌60分鐘；

(11)離心，用7L正戊醇和0.72L水洗滌，冷卻至0℃

(12)自旋干燥2-3小時(shí)。

干燥后：

收率高達(dá)65-85％，副反應(yīng)少。

任一特定雜質(zhì)不得過(guò)0.15％；任一非特定雜質(zhì)0.10％；總雜質(zhì)為0.10-0.50％；

含量：98.0％-102.0％。

作為優(yōu)選，所述步驟(2)為：攪拌15分鐘后升溫至50-60℃，保溫?cái)嚢?5分鐘。

作為優(yōu)選，所述步驟(2)為：攪拌15分鐘后升溫至60℃，然后在15分鐘內(nèi)迅速降溫至10℃保持15分鐘，然后恢復(fù)至60℃保溫?cái)嚢?5分鐘。

本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)：

本發(fā)明的工藝簡(jiǎn)單好操作，成本低，效果好：產(chǎn)品收率較高，純度較高，操作簡(jiǎn)單，利于商業(yè)化生產(chǎn)。

具體實(shí)施方式

下面詳細(xì)描述本發(fā)明的實(shí)施例，所述實(shí)施例僅用于解釋本發(fā)明，而不能理解為對(duì)本發(fā)明的限制。

本發(fā)明的具體實(shí)施例如以下說(shuō)明。

實(shí)施例1

一種收率高、質(zhì)量?jī)?yōu)的帕利哌酮制備方法，其步驟如下：

(1)氮?dú)獗Ｗo(hù)下，室溫下，投入8.5kg 6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并異惡唑鹽酸鹽、10.7kg二異丙基乙胺、0.51kg碘化鉀和85L甲醇至反應(yīng)釜中；

(2)攪拌15分鐘后升溫至50-60℃，保溫?cái)嚢?5分鐘；

(3)在55-60℃，投入8.84kg 3-(2-氯乙基)-6,7,8,9-四氫-9-羥基-4H-吡啶并[1,2-a]吡啶-4-酮，然后升溫至60-65℃，保溫反應(yīng)24小時(shí)；

(4)緩慢冷卻反應(yīng)物料至室溫，保持1-2小時(shí)；

(5)離心、用9L甲醇洗滌，自旋干燥1-2小時(shí)；

(6)投入85L水，升溫至50-55℃后保溫30分鐘精制；

(7)離心，用9L甲醇洗滌，自旋干燥1-2小時(shí)；

(8)干燥、冷卻；

精制：

(9)投入130L正戊醇和15L水至反應(yīng)釜；

(10)升溫至75℃，攪拌使澄清，然后緩慢冷卻至30℃，然后進(jìn)一步冷卻至0℃，在0℃攪拌60分鐘；

(11)離心，用7L正戊醇和0.72L水洗滌，冷卻至0℃

(12)自旋干燥2-3小時(shí)。

干燥后：

收率高達(dá)65.0-75.0％，副反應(yīng)少。

任一特定雜質(zhì)不得過(guò)0.15％；任一非特定雜質(zhì)0.10％；總雜質(zhì)為0.10-0.50％；

含量：98.0％-102.0％。

實(shí)施例2

一種收率高、質(zhì)量?jī)?yōu)的帕利哌酮制備方法，其步驟如下：

(1)氮?dú)獗Ｗo(hù)下，室溫下，投入8.5kg 6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并異惡唑鹽酸鹽、10.7kg二異丙基乙胺、0.51kg碘化鉀和85L甲醇至反應(yīng)釜中；

(2)攪拌15分鐘后升溫至50-60℃，保溫?cái)嚢?5分鐘；

(3)在55-60℃，投入8.84kg 3-(2-氯乙基)-6,7,8,9-四氫-9-羥基-4H-吡啶并[1,2-a]吡啶-4-酮，然后升溫至60-65℃，保溫反應(yīng)24小時(shí)；

(4)緩慢冷卻反應(yīng)物料至室溫，保持1-2小時(shí)；

(5)離心、用9L甲醇洗滌，自旋干燥1-2小時(shí)；

(6)投入85L水，升溫至50-55℃后保溫30分鐘精制；

(7)離心，用9L甲醇洗滌，自旋干燥1-2小時(shí)；

(8)干燥、冷卻；

精制：

(9)投入130L正戊醇和15L水至反應(yīng)釜；

(10)升溫至75℃，攪拌使澄清，然后緩慢冷卻至30℃，然后進(jìn)一步冷卻至0℃，在0℃攪拌60分鐘；

(11)離心，用7L正戊醇和0.72L水洗滌，冷卻至0℃

(12)自旋干燥2-3小時(shí)。

干燥后：

收率高達(dá)65.0-75.0％，副反應(yīng)少。

任一特定雜質(zhì)不得過(guò)0.15％；任一非特定雜質(zhì)0.10％；總雜質(zhì)為0.10-0.50％；

含量：98.0％-102.0％。

實(shí)施例3：

一種收率高、質(zhì)量?jī)?yōu)的帕利哌酮制備方法，其步驟如下：

(1)氮?dú)獗Ｗo(hù)下，室溫下，投入8.5kg 6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并異惡唑鹽酸鹽、10.7kg二異丙基乙胺、0.51kg碘化鉀和85L甲醇至反應(yīng)釜中；

(2)攪拌15分鐘后升溫至50-60℃，保溫?cái)嚢?5分鐘；

(3)在55-60℃，投入8.84kg 3-(2-氯乙基)-6,7,8,9-四氫-9-羥基-4H-吡啶并[1,2-a]吡啶-4-酮，然后升溫至60-65℃，保溫反應(yīng)24小時(shí)；

(4)緩慢冷卻反應(yīng)物料至室溫，保持1-2小時(shí)；

(5)離心、用9L甲醇洗滌，自旋干燥1-2小時(shí)；

(6)投入85L水，升溫至50-55℃后保溫30分鐘精制；

(7)離心，用9L甲醇洗滌，自旋干燥1-2小時(shí)；

(8)干燥、冷卻；

精制：

(9)投入130L正戊醇和15L水至反應(yīng)釜；

(10)升溫至75℃，攪拌使澄清，然后緩慢冷卻至30℃，然后進(jìn)一步冷卻至0℃，在0℃攪拌60分鐘；

(11)離心，用7L正戊醇和0.72L水洗滌，冷卻至0℃

(12)自旋干燥2-3小時(shí)。

干燥后：

收率高達(dá)65.0-75.0％，副反應(yīng)少。

任一特定雜質(zhì)不得過(guò)0.15％；任一非特定雜質(zhì)0.10％；總雜質(zhì)為0.10-0.50％；

含量：98.0％-102.0％。

實(shí)施例4

一種收率高、質(zhì)量?jī)?yōu)的帕利哌酮制備方法，其步驟如下：

(1)氮?dú)獗Ｗo(hù)下，室溫下，投入8.5kg 6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并異惡唑鹽酸鹽、10.7kg二異丙基乙胺、0.51kg碘化鉀和85L甲醇至反應(yīng)釜中；

(2)攪拌15分鐘后升溫至50-60℃，保溫?cái)嚢?5分鐘；

(3)在55-60℃，投入8.84kg 3-(2-氯乙基)-6,7,8,9-四氫-9-羥基-4H-吡啶并[1,2-a]吡啶-4-酮，然后升溫至60-65℃，保溫反應(yīng)24小時(shí)；

(4)緩慢冷卻反應(yīng)物料至室溫，保持1-2小時(shí)；

(5)離心、用9L甲醇洗滌，自旋干燥1-2小時(shí)；

(6)投入85L水，升溫至50-55℃后保溫30分鐘精制；

(7)離心，用9L甲醇洗滌，自旋干燥1-2小時(shí)；

(8)干燥、冷卻；

精制：

(9)投入130L正戊醇和15L水至反應(yīng)釜；

(10)升溫至75℃，攪拌使澄清，然后緩慢冷卻至30℃，然后進(jìn)一步冷卻至0℃，在0℃攪拌60分鐘；

(11)離心，用7L正戊醇和0.72L水洗滌，冷卻至0℃

(12)自旋干燥2-3小時(shí)。

干燥后：

收率高達(dá)65.0-75.0％，副反應(yīng)少。

任一特定雜質(zhì)不得過(guò)0.15％；任一非特定雜質(zhì)0.10％；總雜質(zhì)為0.10-0.50％；

含量：98.0％-102.0％。

實(shí)施例5

一種收率高、質(zhì)量?jī)?yōu)的帕利哌酮制備方法，其步驟如下：

(1)氮?dú)獗Ｗo(hù)下，室溫下，投入8.5kg 6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并異惡唑鹽酸鹽、10.7kg二異丙基乙胺、0.51kg碘化鉀和85L甲醇至反應(yīng)釜中；

(2)攪拌15分鐘后升溫至60℃，然后在15分鐘內(nèi)迅速降溫至10℃保持15分鐘，然后恢復(fù)至60℃保溫?cái)嚢?5分鐘；

(3)在55-60℃，投入8.84kg 3-(2-氯乙基)-6,7,8,9-四氫-9-羥基-4H-吡啶并[1,2-a]吡啶-4-酮，然后升溫至60-65℃，保溫反應(yīng)24小時(shí)；

(4)緩慢冷卻反應(yīng)物料至室溫，保持1-2小時(shí)；

(5)離心、用9L甲醇洗滌，自旋干燥1-2小時(shí)；

(6)投入85L水，升溫至50-55℃后保溫30分鐘精制；

(7)離心，用9L甲醇洗滌，自旋干燥1-2小時(shí)；

(8)干燥、冷卻；

精制：

(9)投入130L正戊醇和15L水至反應(yīng)釜；

(10)升溫至75℃，攪拌使澄清，然后緩慢冷卻至30℃，然后進(jìn)一步冷卻至0℃，在0℃攪拌60分鐘；

(11)離心，用7L正戊醇和0.72L水洗滌，冷卻至0℃

(12)自旋干燥2-3小時(shí)。

干燥后：

收率高達(dá)88.1％，副反應(yīng)少。

任一特定雜質(zhì)不得過(guò)0.02％；任一非特定雜質(zhì)0.01％；總雜質(zhì)為0.08％；

含量：98.0％-102.0％。

可見(jiàn)，在步驟(2)迅速降溫保持一段時(shí)間，可以極大增加收率，并且降低雜質(zhì)。

實(shí)施例6：

為了進(jìn)一步驗(yàn)證步驟(2)低溫沖擊的效果，進(jìn)一步設(shè)置沖擊到10℃和20℃作為對(duì)比：

對(duì)比1：一種帕利哌酮制備方法，其步驟如下：

(1)氮?dú)獗Ｗo(hù)下，室溫下，投入8.5kg 6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并異惡唑鹽酸鹽、10.7kg二異丙基乙胺、0.51kg碘化鉀和85L甲醇至反應(yīng)釜中；

(2)攪拌15分鐘后升溫至60℃，然后在15分鐘內(nèi)迅速降溫至10℃保持15分鐘，然后恢復(fù)至60℃保溫?cái)嚢?5分鐘；

(3)在55-60℃，投入8.84kg 3-(2-氯乙基)-6,7,8,9-四氫-9-羥基-4H-吡啶并[1,2-a]吡啶-4-酮，然后升溫至60-65℃，保溫反應(yīng)24小時(shí)；

(4)緩慢冷卻反應(yīng)物料至室溫，保持1-2小時(shí)；

(5)離心、用9L甲醇洗滌，自旋干燥1-2小時(shí)；

(6)投入85L水，升溫至50-55℃后保溫30分鐘精制；

(7)離心，用9L甲醇洗滌，自旋干燥1-2小時(shí)；

(8)干燥、冷卻；

精制：

(9)投入130L正戊醇和15L水至反應(yīng)釜；

(10)升溫至75℃，攪拌使澄清，然后緩慢冷卻至30℃，然后進(jìn)一步冷卻至0℃，在0℃攪拌60分鐘；

(11)離心，用7L正戊醇和0.72L水洗滌，冷卻至0℃

(12)自旋干燥2-3小時(shí)。

干燥后：

收率高達(dá)48.1％。

對(duì)比2：一種帕利哌酮制備方法，其步驟如下：

(1)氮?dú)獗Ｗo(hù)下，室溫下，投入8.5kg 6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并異惡唑鹽酸鹽、10.7kg二異丙基乙胺、0.51kg碘化鉀和85L甲醇至反應(yīng)釜中；

(2)攪拌15分鐘后升溫至60℃，然后在15分鐘內(nèi)迅速降溫至20℃保持15分鐘，然后恢復(fù)至60℃保溫?cái)嚢?5分鐘；

(3)在55-60℃，投入8.84kg 3-(2-氯乙基)-6,7,8,9-四氫-9-羥基-4H-吡啶并[1,2-a]吡啶-4-酮，然后升溫至60-65℃，保溫反應(yīng)24小時(shí)；

(4)緩慢冷卻反應(yīng)物料至室溫，保持1-2小時(shí)；

(5)離心、用9L甲醇洗滌，自旋干燥1-2小時(shí)；

(6)投入85L水，升溫至50-55℃后保溫30分鐘精制；

(7)離心，用9L甲醇洗滌，自旋干燥1-2小時(shí)；

(8)干燥、冷卻；

精制：

(9)投入130L正戊醇和15L水至反應(yīng)釜；

(10)升溫至75℃，攪拌使澄清，然后緩慢冷卻至30℃，然后進(jìn)一步冷卻至0℃，在0℃攪拌60分鐘；

(11)離心，用7L正戊醇和0.72L水洗滌，冷卻至0℃

(12)自旋干燥2-3小時(shí)。

干燥后：

收率達(dá)53.2％。

可見(jiàn)，僅有在步驟(2)迅速降溫至15℃左右保持一段時(shí)間才能增加收率，如果是降溫至別的溫度，似乎還會(huì)降低收率。

需要說(shuō)明的是，以上所述僅為本發(fā)明的優(yōu)選具體的實(shí)施例，

若依本發(fā)明的構(gòu)想所作變動(dòng)，其產(chǎn)生的功能作用，仍未超出說(shuō)明書所涵蓋的精神時(shí)，均應(yīng)在本發(fā)明的范圍內(nèi)。

在本說(shuō)明書的描述中，參考術(shù)語(yǔ)“一個(gè)實(shí)施例”、“一些實(shí)施例”、“示例”、“具體示例”、或“一些示例”等的描述意指結(jié)合該實(shí)施例或示例描述的具體特征、結(jié)構(gòu)、材料或者特點(diǎn)包含于本發(fā)明的至少一個(gè)實(shí)施例或示例中。在本說(shuō)明書中，對(duì)上述術(shù)語(yǔ)的示意性表述不一定指的是相同的實(shí)施例或示例。而且，描述的具體特征、結(jié)構(gòu)、材料或者特點(diǎn)可以在任何的一個(gè)或多個(gè)實(shí)施例或示例中以合適的方式結(jié)合。

盡管已經(jīng)示出和描述了本發(fā)明的實(shí)施例，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員可以理解：在不脫離本發(fā)明的原理和宗旨的情況下可以對(duì)這些實(shí)施例進(jìn)行多種變化、修改、替換和變型，本發(fā)明的范圍由權(quán)利要求及其等同物限定。