本申請(qǐng)為2011年7月13日提交的發(fā)明名稱為“恩替卡韋的合成方法及其中間體化合物”的中國發(fā)明專利申請(qǐng)201110196709.x的分案申請(qǐng)。
本發(fā)明涉及藥物的制備方法及其中間體化合物，具體而言，涉及恩替卡韋的制備方法、其中間體化合物以及所述中間體化合物的合成方法。
背景技術(shù)：
恩替卡韋，即下面式(1)所示的化合物，2-氨基-1,9-二氫-9-[(1s,3r,4s)-4-羥基-3-(羥甲基)-2-亞甲基環(huán)戊基]-6h-嘌呤-6-酮，是一種新的核苷類抗病毒藥。
恩替卡韋是繼拉米夫定和阿德福韋酯后上市的第三個(gè)抗乙型肝炎病毒(hbv)的藥物，也是目前上市的最高效的抗hbv藥物。恩替卡韋的抗hbv作用是拉米夫定的100倍，是阿德福韋酯的30多倍；它的副作用極低，選擇指數(shù)大于8000，并且對(duì)拉米夫定耐藥的hbv病毒也具有很好的療效，從理論上對(duì)乙肝的根治提供了可能。
目前關(guān)于制備恩替卡韋的合成路線主要有以下幾種。
中國專利zl91110831.9和國際申請(qǐng)wo98/09964公開了恩替卡韋的制備方法。該方法以環(huán)戊二烯8為原料，依次與氯甲基芐甲醚、由(+)-α-蒎烯制備的二蒎烯硼烷配合物(ipc2bh)反應(yīng)制得手性中間體9，再在乙酰丙酮氧化釩[vo(acac)2]催化下用過氧化叔丁醇環(huán)氧化得到10。10在氫化鈉和碘化四丁銨作用下與溴芐反應(yīng)得到11。11在氫化鋰作用下和6-芐氧基-2-氨基嘌呤12反應(yīng)得到13。再經(jīng)單對(duì)甲氧基三苯基氯甲烷(mmtcl)保護(hù)氨基得到14，然后在dess-martin試劑作用下將羥基氧化成酮基得到15。15在nysted試劑和四氯化鈦的作用下進(jìn)行亞甲基化反應(yīng)得到16。隨后與鹽酸反應(yīng)脫去氨基上的mmt和嘌呤環(huán)上的芐基得17，最后在三氯化硼作用下脫去碳環(huán)羥基上的芐基得到恩替卡韋。該方法如以下流程所示。
該制備方法存在的問題是起始原料需用價(jià)格昂貴的手性硼試劑，最終脫芐基采用劇毒的三氯化硼，中間體合成的難度大，反應(yīng)條件苛刻，對(duì)設(shè)備要求高，部分試劑的成本較高。
另外，在施貴寶公司的專利申請(qǐng)(公開號(hào)為wo2004/052310a2)中公開了一種以化合物2’為原料的合成方法，如以下流程所示。
申請(qǐng)人在嘗試?yán)脀o2004/052310a2的上述方法合成恩替卡韋時(shí)，發(fā)現(xiàn)該方法所提供的未進(jìn)行氨基保護(hù)的2-氨基嘌呤化合物23與中間體4的mitsunobu反應(yīng)不僅收率低，產(chǎn)率不穩(wěn)定，而且得到的氨基未被保護(hù)的偶聯(lián)產(chǎn)物24與反應(yīng)中由試劑三苯基膦生成的三苯基氧膦的極性相近，難以分離純化；并且偶聯(lián)產(chǎn)物24隨后脫去羥基保護(hù)基得到的中間體25的水溶性較強(qiáng)，利用簡(jiǎn)單的萃取分離精制困難，收率低，該專利的方法不利于工業(yè)生產(chǎn)。
此外，在上述方法中雖然也提及以上面的化合物2’為原料可采用光化學(xué)方法，在碘苯乙酸酯和碘的作用下生成碘代物，然后經(jīng)消除反應(yīng)、醇解反應(yīng)制備中間體4，但該專利未提供具體的實(shí)驗(yàn)實(shí)例及實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)證實(shí)該方法的可行性。
我們?cè)趪L試?yán)孟嚓P(guān)反應(yīng)的文獻(xiàn)條件：phi(oac)2/i2,hv(tetrahedronletters,1987,28,3397-3400)使用wo2004/052310a2中所述的上述方法制備該中間體4時(shí)，發(fā)現(xiàn)該方法收率低，難以應(yīng)用于工業(yè)生產(chǎn)。
在chinesechemicalletters,2006,17(7)907-910和中國專利申請(qǐng)公開說明書cn1861602a中還公開了下述方法，如以下流程所示。
但上述制備方法的合成路線長(zhǎng)，實(shí)驗(yàn)操作復(fù)雜，難以應(yīng)用于工業(yè)生產(chǎn)。
因此，目前需要開發(fā)一種新的制備方法，能夠克服上述的問題，并且方便用于工業(yè)生產(chǎn)。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
在本發(fā)明中，下列術(shù)語具有以下所述的含義：
單獨(dú)或與其他基團(tuán)組合的術(shù)語“烷基”表示由碳和氫原子組成的直鏈或支鏈的單價(jià)飽和烴基團(tuán)?！癱1-6烷基”表示具有1至6個(gè)碳原子的支鏈或直鏈烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正己基。
“鹵素”是指氟、氯、溴或碘。
“鹵代烷基”表示被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代的如上所定義的烷基，例如三氟甲基。
單獨(dú)或與其他基團(tuán)組合的術(shù)語“烷氧基”表示基團(tuán)r’-o-，其中r’是如上所述的烷基?！癱1-6烷氧基”表示基團(tuán)r’-o-，其中r’是如上所述的c1-6烷基。
“鹵代烷氧基”表示被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代的如上所定義的烷氧基，例如三氟甲氧基。
“芳基”是指含有碳原子的單環(huán)或稠合雙環(huán)的芳香環(huán)?！癱5-10芳基”是指含有5-10個(gè)碳原子的芳基。例如，c5-10芳基可以是苯基或萘基。
“芳烷基”是指被如上所述的芳基取代的如上所述的烷基。
“芳烷氧基”是指被如上所述的芳基取代的如上所述的烷氧基。
“?；笔侵富鶊F(tuán)-co-r，其中r為如上所述的烷基、芳基、芳烷基。
以上所述的芳基，無論是作為基團(tuán)本身，還是作為其它基團(tuán)例如芳烷基、芳烷氧基的一部分，均可以任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基所取代。當(dāng)所述的芳基被取代時(shí)，所述取代基優(yōu)選選自c1-6烷基、c1-6烷氧基、鹵素、芳基和硝基，更優(yōu)選選自甲氧基、乙氧基、鹵素、苯基和硝基。
本發(fā)明提供了合成恩替卡韋的新方法，其反應(yīng)步驟較少，操作簡(jiǎn)便，能夠提高收率并降低成本。
一方面，本發(fā)明涉及利用2-被保護(hù)的氨基-6-取代嘌呤化合物作為原料來合成恩替卡韋(式1化合物)的方法，該方法包括如下步驟：
c)將化合物4與2-被保護(hù)的氨基-6-取代嘌呤化合物5進(jìn)行mitsunobu反應(yīng)得到偶聯(lián)產(chǎn)物6
其中：
r1和r2可以相同或不同，并各自獨(dú)立地選自下述(i)至(iii)組所述的羥基保護(hù)基：
(i)r1和r2各自獨(dú)立地選自烷基、鹵代烷基、芐基、t-bume2si、t-buph2si、(i-pr)3si或et3si，優(yōu)選t-bume2si；或者
(ii)r1和r2各自獨(dú)立地選自t-bume2si、t-buph2si、苯甲?；⑺臍溥拎?2-基、苯環(huán)上帶有取代基的苯甲酰基、聯(lián)苯-4-甲?；?，但r1和r2不同時(shí)為t-bume2si；或者
(iii)r1和r2與所連接的五元碳環(huán)共同形成如下所述稠環(huán)系統(tǒng)之一：
其中，r3為氫原子、c1-6烷基、苯基或帶有取代基的苯基，苯基上的取代基優(yōu)選選自甲氧基、乙氧基、鹵素、苯基和硝基；r4和r5可以相同或不同，分別代表c1-6烷基或芳基，優(yōu)選叔丁基或苯基；其中*號(hào)表示所述稠環(huán)與分子其他部分的連接點(diǎn)；
上述所形成的稠環(huán)優(yōu)選為如下所述稠環(huán)系統(tǒng)之一：
r和r’可以相同或不同，分別代表氫、烷氧基羰基或芳烷氧基羰基，例如c1-6烷氧基羰基或c5-10芳烷氧基羰基，優(yōu)選叔丁氧基羰基，條件是r和r’不同時(shí)為氫；x為鹵素、烷氧基、鹵代烷氧基或芳烷氧基，例如c1-6烷氧基、鹵代c1-6烷氧基或c5-10芳烷氧基，優(yōu)選氯、甲氧基、芐氧基、叔丁氧基，特別優(yōu)選氯；
d)當(dāng)r1和r2均為酰基保護(hù)基或均不為?；Ｗo(hù)基時(shí)，將化合物6脫去羥基保護(hù)基，得到化合物7
其中，x、r1、r2、r和r’如上所定義；
e)將化合物7水解得到式1的化合物(恩替卡韋)
其中，x、r和r’如上所定義；或者
d’)當(dāng)r1和r2均不為酰基保護(hù)基時(shí)，將化合物6同時(shí)進(jìn)行脫保護(hù)和水解而直接得到式1的化合物
其中，x、r1、r2、r和r’如上所定義，或者
(d”)當(dāng)r1和r2二者之一為?；Ｗo(hù)基，例如苯甲酰基、苯環(huán)上帶有取代基的苯甲酰基、或聯(lián)苯甲酰基時(shí)，化合物6經(jīng)過脫保護(hù)得到8或9，后者經(jīng)過水解或經(jīng)過化合物7再水解得到化合物1，
其中，x、r1、r2、r和r’如上所定義。
在上述步驟c)中，化合物4與化合物5的反應(yīng)在mitsunobu反應(yīng)試劑，例如ph3p/eto2cn＝nco2et或ph3p/i-pro2cn＝nco2i-pr存在下，在非質(zhì)子性溶劑如芳烴、鹵代芳烴、鹵代烴或醚類，例如thf中進(jìn)行。
在上述步驟d)中，化合物6的脫保護(hù)在酸(例如當(dāng)r1和r2均為硅保護(hù)基時(shí))或堿(例如當(dāng)r1和r2均為?；Ｗo(hù)基時(shí))的存在下，例如在氫鹵酸如鹽酸、氟化氫、甲酸或含氟離子的季銨鹽如四丁基氟化銨(tbaf)或吡啶氫氟酸鹽或碳酸鉀、醇鹽如醇鈉存在下進(jìn)行，優(yōu)選在四丁基氟化銨(tbaf)或鹽酸存在下進(jìn)行。反應(yīng)在合適的有機(jī)溶劑或其與水的混合物，例如四氫呋喃、二氯甲烷、甲醇或乙醇或其任意組合中進(jìn)行。
在上述步驟e)中，化合物7的水解在酸性或堿性條件下進(jìn)行，優(yōu)選在鹽酸或甲酸存在下、在水或者水與其它有機(jī)溶劑的混合溶劑中進(jìn)行，例如在四氫呋喃或乙醇與水的混合物中進(jìn)行。更優(yōu)選在鹽酸的存在下在四氫呋喃中進(jìn)行。
在上述步驟d’)中，化合物6的脫保護(hù)和水解可在氫鹵酸，例如稀鹽酸，例如0.1n-3n的稀鹽酸存在下，在合適的有機(jī)溶劑或其與水的混合物中，例如甲醇、乙醇或四氫呋喃或其與水的混合物中進(jìn)行。
在上述步驟d”)中，由化合物6得到的化合物8、9可直接得到化合物1，或者經(jīng)過化合物7再得到化合物1，這取決于在該步驟中先脫硅保護(hù)基還是先脫酰基保護(hù)基。其中對(duì)于?；Ｗo(hù)基采取堿水解方式脫去，例如在堿存在下，例如在碳酸鉀、堿金屬氫氧化物、醇鹽如醇鈉存在下進(jìn)行。
因此，在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，式(1)的恩替卡韋通過如下方法合成：
c)將化合物4與2-氨基被保護(hù)的-6-取代嘌呤化合物5在ph3p/eto2cn＝nco2et或ph3p/i-pro2cn＝nco2i-pr存在下，在非質(zhì)子性溶劑如芳烴、鹵代芳烴、鹵代烴或醚類，例如thf中進(jìn)行反應(yīng)得到偶聯(lián)產(chǎn)物6；
d)將化合物6在四丁基氟化銨(tbaf)或鹽酸存在下脫去羥基保護(hù)基，得到化合物7；
e)將化合物7在鹽酸存在下，在四氫呋喃中進(jìn)行水解得到式1的化合物。
在上述步驟c)至e)中，根據(jù)所用的條件，反應(yīng)時(shí)間可以為數(shù)分鐘至數(shù)天，例如30分鐘至14天；反應(yīng)溫度為約-78℃至溶劑的回流溫度，例如0℃至150℃、特別是室溫至溶劑的回流溫度。
申請(qǐng)人發(fā)現(xiàn)，在上述步驟c)中，當(dāng)采用2-被保護(hù)的氨基-6-取代嘌呤化合物作為原料時(shí)，可使上述mitsunobu反應(yīng)的反應(yīng)速率加快并且反應(yīng)收率大幅提高，從而使制備恩替卡韋的總收率大為提高。不希望受到任何理論的束縛，據(jù)信上述反應(yīng)速率加快和收率提高的原因是2-氨基被保護(hù)的-6-取代嘌呤化合物5克服了氨基嘌呤化合物在反應(yīng)溶劑中的溶解性差的問題，并且使得到的偶聯(lián)產(chǎn)物中間體的理化性質(zhì)得到改善，使后續(xù)反應(yīng)及中間體的純化容易操作。本發(fā)明的2-氨基被保護(hù)的-6-取代嘌呤化合物可以按照文獻(xiàn)(j.org.chem.2000,65,7697-7699)中關(guān)于2-叔丁氧羰基氨基-6-氯代鳥嘌呤所述的合成方法以2-氨基-6-取代的鳥嘌呤為原料來制備。
在上述方法中，式6和7的中間體化合物是新化合物。
因此，一方面，本發(fā)明還涉及下式的化合物：
其中，
r1和r2可以相同或不同，并各自獨(dú)立地選自氫或下述(i)至(iii)組所述的羥基保護(hù)基：
(i)r1和r2各自獨(dú)立地選自烷基、鹵代烷基、芐基、t-bume2si、t-buph2si、(i-pr)3si或et3si，優(yōu)選t-bume2si；或者
(ii)r1和r2各自獨(dú)立地選自t-bume2si、t-buph2si、苯甲?；?、四氫吡喃-2-基、苯環(huán)上帶有取代基的苯甲酰基、聯(lián)苯-4-甲酰基，但r1和r2不同時(shí)為t-bume2si；或者
(iii)r1和r2與所連接的五元碳環(huán)共同形成如下所述稠環(huán)系統(tǒng)之一：
其中，r3為氫原子、c1-6烷基、苯基或帶有取代基的苯基，苯基上的取代基優(yōu)選選自甲氧基、乙氧基、鹵素、苯基和硝基；r4和r5可以相同或不同，分別代表c1-6烷基或芳基，優(yōu)選叔丁基或苯基；其中*號(hào)表示所述稠環(huán)與分子其他部分的連接點(diǎn)；
上述所形成的稠環(huán)優(yōu)選為如下所述稠環(huán)系統(tǒng)之一：
r和r’可以相同或不同，分別代表氫、烷氧基羰基或芳烷氧基羰基，例如c1-6烷氧基羰基或c5-10芳烷氧基羰基，優(yōu)選叔丁氧基羰基，條件是r和r’不同時(shí)為氫；x為鹵素、烷氧基、鹵代烷氧基或芳烷氧基，例如c1-6烷氧基、鹵代c1-6烷氧基或c5-10芳烷氧基，優(yōu)選氯、甲氧基、芐氧基、叔丁氧基，特別優(yōu)選氯。
在上式的化合物中，特別優(yōu)選下表的化合物：
以及
另一方面，本發(fā)明還涉及制備式6化合物的方法，該方法包括將化合物4與2-氨基被保護(hù)的-6-取代嘌呤化合物5在mitsunobu反應(yīng)試劑存在下反應(yīng)得到偶聯(lián)產(chǎn)物6
其中，
r1和r2可以相同或不同，并各自獨(dú)立地選自下述(i)至(iii)組所述的羥基保護(hù)基：
(i)r1和r2各自獨(dú)立地選自烷基、鹵代烷基、芐基、t-bume2si、t-buph2si、(i-pr)3si或et3si，優(yōu)選t-bume2si；或者
(ii)r1和r2各自獨(dú)立地選自t-bume2si、t-buph2si、苯甲?；?、四氫吡喃-2-基、苯環(huán)上帶有取代基的苯甲酰基、聯(lián)苯-4-甲?；玶1和r2不同時(shí)為t-bume2si；或者
(iii)r1和r2與所連接的五元碳環(huán)共同形成如下所述稠環(huán)系統(tǒng)之一：
其中，r3為氫原子、c1-6烷基、苯基或帶有取代基的苯基，苯基上的取代基優(yōu)選選自甲氧基、乙氧基、鹵素、苯基和硝基；r4和r5可以相同或不同，分別代表c1-6烷基或芳基，優(yōu)選叔丁基或苯基；其中*號(hào)表示所述稠環(huán)與分子其他部分的連接點(diǎn)；
上述所形成的稠環(huán)優(yōu)選為如下所述稠環(huán)系統(tǒng)之一：
r和r’可以相同或不同，分別代表氫、烷氧基羰基或芳烷氧基羰基，例如c1-6烷氧基羰基或c5-10芳烷氧基羰基，優(yōu)選叔丁氧基羰基，條件是r和r’不同時(shí)為氫；x為鹵素、烷氧基、鹵代烷氧基或芳烷氧基，例如c1-6烷氧基、鹵代c1-6烷氧基或c5-10芳烷氧基，優(yōu)選氯、甲氧基、芐氧基、叔丁氧基，特別優(yōu)選氯。該反應(yīng)的反應(yīng)條件如上所述。
另一方面，本發(fā)明還涉及制備式7化合物的方法，該方法包括將化合物6脫去羥基保護(hù)基，得到化合物7，
其中，
r1和r2可以相同或不同，并各自獨(dú)立地選自下述(i)至(iii)組所述的羥基保護(hù)基：
(i)r1和r2各自獨(dú)立地選自烷基、鹵代烷基、芐基、t-bume2si、t-buph2si、(i-pr)3si或et3si，優(yōu)選t-bume2si；或者
(ii)r1和r2各自獨(dú)立地選自t-bume2si、t-buph2si、苯甲?；?、四氫吡喃-2-基、苯環(huán)上帶有取代基的苯甲?；?、聯(lián)苯-4-甲?；玶1和r2不同時(shí)為t-bume2si；或者
(iii)r1和r2與所連接的五元碳環(huán)共同形成如下所述稠環(huán)系統(tǒng)之一：
其中，r3為氫原子、c1-6烷基、苯基或帶有取代基的苯基，苯基上的取代基優(yōu)選選自甲氧基、乙氧基、鹵素、苯基和硝基；r4和r5可以相同或不同，分別代表c1-6烷基或芳基，優(yōu)選叔丁基或苯基；其中*號(hào)表示所述稠環(huán)與分子其他部分的連接點(diǎn)；
上述所形成的稠環(huán)優(yōu)選為如下所述稠環(huán)系統(tǒng)之一：
r和r’可以相同或不同，分別代表氫、烷氧基羰基或芳烷氧基羰基，例如c1-6烷氧基羰基或c5-10芳烷氧基羰基，優(yōu)選叔丁氧基羰基，條件是r和r’不同時(shí)為氫；x為鹵素、烷氧基、鹵代烷氧基或芳烷氧基，例如c1-6烷氧基、鹵代c1-6烷氧基或c5-10芳烷氧基，優(yōu)選氯、甲氧基、芐氧基、叔丁氧基，特別優(yōu)選氯。所述反應(yīng)的反應(yīng)條件如上所述。
另一方面，本發(fā)明涉及式4的化合物：
其中，
r1和r2可以相同或不同，并各自獨(dú)立地選自下述(i)至(iii)組所述的羥基保護(hù)基：
(i)r1和r2各自獨(dú)立地選自烷基、鹵代烷基、芐基、t-bume2si、t-buph2si、(i-pr)3si或et3si，優(yōu)選t-bume2si；或者
(ii)r1和r2各自獨(dú)立地選自t-bume2si、t-buph2si、苯甲酰基、四氫吡喃-2-基、苯環(huán)上帶有取代基的苯甲?；?、聯(lián)苯-4-甲?；玶1和r2不同時(shí)為t-bume2si；或者
(iii)r1和r2與所連接的五元碳環(huán)共同形成如下所述稠環(huán)系統(tǒng)之一：
其中，r3為氫原子、c1-6烷基、苯基或帶有取代基的苯基，苯基上的取代基優(yōu)選選自甲氧基、乙氧基、鹵素、苯基和硝基；r4和r5可以相同或不同，分別代表c1-6烷基或芳基，優(yōu)選叔丁基或苯基；其中*號(hào)表示所述稠環(huán)與分子其他部分的連接點(diǎn)；
上述所形成的稠環(huán)優(yōu)選為如下所述稠環(huán)系統(tǒng)之一：
在上述的式4化合物中，優(yōu)選以下化合物：
化合物4可以通過文獻(xiàn)中所述的類似方法來合成，或者，化合物4還可以采用化合物2為原料通過如下方法來合成：
a)將化合物2開環(huán)直接得到環(huán)戊烷中間體3
其中，
r1和r2可以相同或不同，并各自獨(dú)立地選自下述(i)至(iii)組所述的羥基保護(hù)基：
(i)r1和r2各自獨(dú)立地選自烷基、鹵代烷基、芐基、t-bume2si、t-buph2si、(i-pr)3si或et3si，優(yōu)選t-bume2si；或者
(ii)r1和r2各自獨(dú)立地選自t-bume2si、t-buph2si、苯甲?；?、四氫吡喃-2-基、苯環(huán)上帶有取代基的苯甲?；?、聯(lián)苯-4-甲?；?，但r1和r2不同時(shí)為t-bume2si；或者
(iii)r1和r2與所連接的五元碳環(huán)共同形成如下所述稠環(huán)系統(tǒng)之一：
其中，r3為氫原子、c1-6烷基、苯基或帶有取代基的苯基，苯基上的取代基優(yōu)選選自甲氧基、乙氧基、鹵素、苯基和硝基；r4和r5可以相同或不同，分別代表c1-6烷基或芳基，優(yōu)選叔丁基或苯基；其中*號(hào)表示所述稠環(huán)與分子其他部分的連接點(diǎn)；
上述所形成的稠環(huán)優(yōu)選為如下所述稠環(huán)系統(tǒng)之一：
b)式3化合物經(jīng)醇解或水解得到化合物4
其中r1和r2如上所定義。
化合物2可以按照文獻(xiàn)中已知的方法例如按照ep134153中所公開的方法或與其類似的方法，或者如實(shí)施例中所述的方法或其類似方法制得。
在以上步驟a)中，將化合物2在銅(ii)鹽催化和引發(fā)自由基裂解反應(yīng)的適當(dāng)試劑，例如phi(oac)2、mn(oac)3或pb(oac)4，優(yōu)選pb(oac)4的作用下直接開環(huán)得到環(huán)戊烷中間體3。該反應(yīng)可在烴類溶劑如苯、甲苯、環(huán)己烷、石油醚或正庚烷中或在非質(zhì)子極性溶劑如乙腈、乙酸乙酯或鹵代烴或鹵代芳烴如三氟甲苯或其混合物中進(jìn)行，優(yōu)選在有機(jī)堿，例如三乙胺或吡啶存在下進(jìn)行。
在以上步驟b)中，將式3化合物在堿例如氨、三乙胺、k2co3或醇鹽的存在下、在有機(jī)溶劑如甲醇、乙醇或其混合物或者在水或水與其它有機(jī)溶劑的混合溶劑，如etoh與水的混合物中進(jìn)行醇解或水解得到化合物4。該步驟的反應(yīng)優(yōu)選采用k2co3和甲醇來進(jìn)行。
因此，在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，式4的化合物通過如下方法來合成：
a)將化合物2在銅(ii)鹽催化和pb(oac)4的作用下，優(yōu)選在有機(jī)堿例如三乙胺或吡啶存在下開環(huán)直接得到環(huán)戊烷中間體3；
b)將式3化合物在k2co3的存在下，在甲醇中進(jìn)行醇解得到化合物4。
在上述方法的各步反應(yīng)中，根據(jù)所用的條件，反應(yīng)時(shí)間可以為數(shù)分鐘至數(shù)天，例如30分鐘至14天；反應(yīng)溫度為約-78℃至溶劑的回流溫度，例如0℃至150℃、特別是室溫至溶劑的回流溫度。
在上述步驟a)中所生成的式3的化合物是新化合物。
因此，一方面，本發(fā)明還涉及式3的化合物：
其中，
r1和r2可以相同或不同，并各自獨(dú)立地選自下述(i)至(iii)組所述的羥基保護(hù)基：
(i)r1和r2各自獨(dú)立地選自烷基、鹵代烷基、芐基、t-bume2si、t-buph2si、(i-pr)3si或et3si，優(yōu)選t-bume2si；或者
(ii)r1和r2各自獨(dú)立地選自t-bume2si、t-buph2si、苯甲酰基、四氫吡喃-2-基、苯環(huán)上帶有取代基的苯甲?；?、聯(lián)苯-4-甲?；?，但r1和r2不同時(shí)為t-bume2si；或者
(iii)r1和r2與所連接的五元碳環(huán)共同形成如下所述稠環(huán)系統(tǒng)之一：
其中，r3為氫原子、c1-6烷基、苯基或帶有取代基的苯基，苯基上的取代基優(yōu)選選自甲氧基、乙氧基、鹵素、苯基和硝基；r4和r5可以相同或不同，分別代表c1-6烷基或芳基，優(yōu)選叔丁基或苯基；其中*號(hào)表示所述稠環(huán)與分子其他部分的連接點(diǎn)；
上述所形成的稠環(huán)優(yōu)選為如下所述稠環(huán)系統(tǒng)之一：
特別優(yōu)選的式3化合物是(1r,3r,4s)-4-(叔丁基二甲基硅氧基)-3-[(叔丁基二甲基硅氧基)甲基]-2-亞甲基-環(huán)戊醇甲酸酯，其結(jié)構(gòu)式如下：
另外，還特別優(yōu)選式3化合物是如下結(jié)構(gòu)的化合物：
另一方面，本發(fā)明還涉及制備式3化合物的方法，該方法包括如下步驟：
a)將化合物2開環(huán)直接得到環(huán)戊烷中間體3
其中，
r1和r2可以相同或不同，并各自獨(dú)立地選自下述(i)至(iii)組所述的羥基保護(hù)基：
(i)r1和r2各自獨(dú)立地選自烷基、鹵代烷基、芐基、t-bume2si、t-buph2si、(i-pr)3si或et3si，優(yōu)選t-bume2si；或者
(ii)r1和r2各自獨(dú)立地選自t-bume2si、t-buph2si、苯甲?；?、四氫吡喃-2-基、苯環(huán)上帶有取代基的苯甲?；?、聯(lián)苯-4-甲?；玶1和r2不同時(shí)為t-bume2si；或者
(iii)r1和r2與所連接的五元碳環(huán)共同形成如下所述稠環(huán)系統(tǒng)之一：
其中，r3為氫原子、c1-6烷基、苯基或帶有取代基的苯基，苯基上的取代基優(yōu)選選自甲氧基、乙氧基、鹵素、苯基和硝基；r4和r5可以相同或不同，分別代表c1-6烷基或芳基，優(yōu)選叔丁基或苯基；其中*號(hào)表示所述稠環(huán)與分子其他部分的連接點(diǎn)；
上述所形成的稠環(huán)優(yōu)選為如下所述稠環(huán)系統(tǒng)之一：
步驟a)的反應(yīng)條件如上所述。
另一方面，本發(fā)明還涉及以化合物2為原料來制備式(1)化合物的方法，該方法包括如下步驟：
a)將化合物2開環(huán)直接得到環(huán)戊烷中間體3
其中，
r1和r2可以相同或不同，并各自獨(dú)立地選自下述(i)至(iii)組所述的羥基保護(hù)基：
(i)r1和r2各自獨(dú)立地選自烷基、鹵代烷基、芐基、t-bume2si、t-buph2si、(i-pr)3si或et3si，優(yōu)選t-bume2si；或者
(ii)r1和r2各自獨(dú)立地選自t-bume2si、t-buph2si、苯甲?；?、四氫吡喃-2-基、苯環(huán)上帶有取代基的苯甲?；?、聯(lián)苯-4-甲?；?，但r1和r2不同時(shí)為t-bume2si；或者
(iii)r1和r2與所連接的五元碳環(huán)共同形成如下所述稠環(huán)系統(tǒng)之一：
其中，r3為氫原子、c1-6烷基、苯基或帶有取代基的苯基，苯基上的取代基優(yōu)選選自甲氧基、乙氧基、鹵素、苯基和硝基；r4和r5可以相同或不同，分別代表c1-6烷基或芳基，優(yōu)選叔丁基或苯基；其中*號(hào)表示所述稠環(huán)與分子其他部分的連接點(diǎn)；
上述所形成的稠環(huán)優(yōu)選為如下所述稠環(huán)系統(tǒng)之一：
b)式3化合物經(jīng)醇解或水解得到化合物4
其中r1和r2如上文所定義；
c)將化合物4與2-被保護(hù)的氨基-6-取代嘌呤化合物5進(jìn)行mitsunobu反應(yīng)得到偶聯(lián)產(chǎn)物6
其中r1和r2如上文所定義；
r和r’可以相同或不同，分別代表氫、烷氧基羰基或芳烷氧基羰基，例如c1-6烷氧基羰基或c5-10芳烷氧基羰基，優(yōu)選叔丁氧基羰基，條件是r和r’不同時(shí)為氫；x為鹵素、烷氧基、鹵代烷氧基或芳烷氧基，例如c1-6烷氧基、鹵代c1-6烷氧基或c5-10芳烷氧基，優(yōu)選氯、甲氧基、芐氧基、叔丁氧基，特別優(yōu)選氯；
d)當(dāng)r1和r2均為?；Ｗo(hù)基或均不為?；Ｗo(hù)基時(shí)，將化合物6脫去羥基保護(hù)基，得到化合物7
其中，x、r1、r2、r和r’如上所定義；
e)將化合物7水解得到式1的化合物(恩替卡韋)
其中，x、r和r’如上所定義；或者
d’)當(dāng)r1和r2均不為?；Ｗo(hù)基時(shí)，將化合物6同時(shí)進(jìn)行脫保護(hù)和水解而直接得到式1的化合物
其中，x、r1、r2、r和r’如上所定義；或者
(d”)當(dāng)r1和r2二者之一為?；Ｗo(hù)基，例如苯甲?；?、苯環(huán)上帶有取代基的苯甲酰基、或聯(lián)苯甲?；鶗r(shí)，化合物6經(jīng)過脫保護(hù)得到8或9，后者經(jīng)過水解或經(jīng)過化合物7再水解得到化合物1，
其中，x、r1、r2、r和r’如上所定義。
以上所述各步驟的反應(yīng)條件如上所述。
在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，制備式(1)化合物的方法包括如下步驟：
a)將化合物2開環(huán)直接得到環(huán)戊烷中間體3
b)式3化合物經(jīng)醇解或水解得到化合物4
c)將化合物4與2-被保護(hù)的氨基-6-取代嘌呤化合物5進(jìn)行mitsunobu反應(yīng)得到偶聯(lián)產(chǎn)物6
d)將化合物6脫去羥基保護(hù)基，得到化合物7
e)將化合物7水解得到式1的化合物
或者
d’)將化合物6同時(shí)進(jìn)行脫保護(hù)和水解而直接得到式1的化合物
在以上的各步驟中，r1和r2可以相同或不同，分別代表羥基保護(hù)基，例如烷基、鹵代烷基、芐基、t-bume2si、t-buph2si、(i-pr)3si或et3si，優(yōu)選t-bume2si；r和r’可以相同或不同，分別代表氫、烷氧基羰基或芳烷氧基羰基，例如c1-6烷氧基羰基或c5-10芳烷氧基羰基，優(yōu)選叔丁氧基羰基，條件是r和r’不同時(shí)為氫；x為鹵素、烷氧基、鹵代烷氧基或芳烷氧基，例如c1-6烷氧基、鹵代c1-6烷氧基或c5-10芳烷氧基，優(yōu)選氯、甲氧基、芐氧基、叔丁氧基，特別優(yōu)選氯。
以上步驟a)至e)的反應(yīng)條件如上所述。
在一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，式(1)的恩替卡韋通過如下方法合成，該方法包括如下步驟：
a)將化合物2在銅(ii)鹽催化和pb(oac)4的作用下，優(yōu)選在有機(jī)堿例如三乙胺或吡啶存在下開環(huán)直接得到環(huán)戊烷中間體3；
b)將式3化合物在k2co3的存在下，在甲醇中進(jìn)行醇解得到化合物4；
c)將化合物4與2-被保護(hù)的氨基-6-取代嘌呤化合物5在ph3p/eto2cn＝nco2et或ph3p/i-pro2cn＝nco2i-pr存在下，在非質(zhì)子性溶劑如芳烴、鹵代芳烴、鹵代烷烴或醚類，例如thf中進(jìn)行反應(yīng)得到偶聯(lián)產(chǎn)物6；
d)將化合物6在四丁基氟化銨(tbaf)或鹽酸存在下脫去羥基保護(hù)基，得到化合物7；
e)將化合物7在鹽酸存在下，在四氫呋喃中進(jìn)行水解得到式1的化合物。
本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解，在以上合成恩替卡韋的方法中，可以采用步驟a)至e)中任何一步所得的反應(yīng)產(chǎn)物作為原料直接進(jìn)行隨后的反應(yīng)來制備式(1)的化合物。例如，可以采用式(3)的化合物作為原料并進(jìn)行如上所述的步驟b)至e)來制備式(1)的化合物，或采用式(6)的化合物作為原料并進(jìn)行如上所述的步驟d)和e)來制備式(1)的化合物，也可以采用式(7)的化合物作為原料直接進(jìn)行步驟e)來制備式(1)的化合物。
具體實(shí)施方式
通過以下實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的方法進(jìn)行進(jìn)一步的說明。應(yīng)當(dāng)理解，提供以下實(shí)施例的目的僅僅是為了能夠更好的理解本發(fā)明，而不是以任何方式限定本發(fā)明的范圍。
在本申請(qǐng)中使用的縮寫具有如下含義。
縮寫：
boc叔丁氧基羰基
dead偶氮二甲酸二乙酯
etoac乙酸乙酯
tbaf四丁基氟化銨
thf四氫呋喃
t-bume2si叔丁基二甲基硅基
原料的制備：
用于合成化合物2的原料和方法是已知的，可通過下述方法或其類似方法合成。
(1)當(dāng)化合物2中的r1和r2與所連接的五元碳環(huán)共同形成稠環(huán)系統(tǒng)時(shí)，其原料的合成舉例如下。
合成下式的化合物：(4ar,4bs,7ar,8as)-2-甲基-六氫-呋喃并[3',2':3,4]環(huán)戊烷并[1,2-d][1,3,2]二氧雜硅雜六環(huán)-6(7ah)-酮
在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，在反應(yīng)瓶中加入coreydiol(172g，1mol)，2,6-二甲基吡啶(257ml，2.2mol)，dmf(1700g)，室溫?cái)嚢柘碌渭佣宥』杌p(三氟甲烷磺酸)酯(400ml，1.1mol)，加畢后室溫反應(yīng)至完全，將物料緩慢倒入水中，析出固體，過濾，濾餅干燥，得到所需產(chǎn)物。
nmr(cdcl3,500mhz)1hnmr:δ＝0.98(s,9h),1.03(s,9h),1.83(m,2h),2.29(m,1h),2.39(m,1h,),2.70(m,2h),3.86(m,1h),2.01(m,1h),4.24(m,1h),4.83(m,1h)；
13cnmr:δ＝20.04,22.92,27.30,27.62,33.20,37.80,40.25,50.52,68.25,78.83。
合成下式的化合物：(2r,4ar,4bs,7ar,8as)-2-甲基-六氫-呋喃并[3',2':3,4]環(huán)戊二烯并[1,2-d][1,3]二氧雜環(huán)己烯-6(7ah)-酮
在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，在反應(yīng)瓶中加入corey內(nèi)酯二醇(172g，1mol)，無水對(duì)甲苯磺酸(17.2g)，二氯甲烷(1720ml)，乙縮醛(354g，3mol)。室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后升溫回流至反應(yīng)完全，濃縮結(jié)晶，得到所需產(chǎn)物90g。
nmr(cdcl3,500mhz)1hnmr:δ＝1.32(d,3h),1.63(m,1h),1.82(m,1h),2.27(m,2h),2.63(m,2h,),3.36(m,1h),3.53(m,1h),4.23(m,1h),4.64(m,1h),4.85(m,1h)；
13cnmr:δ＝20.70,32.56,36.70,37.07,45.40,70.52,79.84,80.68,99.80,176.18。
(2)當(dāng)化合物2中的r1和r2各自獨(dú)立地為硅保護(hù)基或?；Ｗo(hù)基時(shí)，其原料的合成舉例如下。
首先合成下式的化合物(簡(jiǎn)稱tcod)：(3as,4r,5s,6ar)-六氫-5-羥基-4-叔丁基二甲基硅氧甲基-2h-環(huán)戊烷并[b]呋喃-2-酮
在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，在反應(yīng)瓶加入corey內(nèi)酯二醇(172g，1mol)，咪唑(95.2g，1.4mol)，dmf(1000g)，攪拌，控制溫度分次加入tbdmcl(150.5g，1mol)，加畢保溫?cái)嚢柚练磻?yīng)完全。經(jīng)后處理，得到所需產(chǎn)物220g。
隨后從tcod開始，合成下述原料。
合成下式的化合物：(3as,4r,5s,6ar)-六氫-5-叔丁基二苯基硅氧基-4-叔丁基二甲基硅氧甲基-2h-環(huán)戊烷并[b]呋喃-2-酮
在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，在反應(yīng)瓶加入tcod(286g，1mol)，咪唑(95.2g，1.4mol)，dmf(1144g)，室溫?cái)嚢枞芮?，分次加入叔丁基二苯基氯硅?330g，1.2mol)。加畢保溫至反應(yīng)完全，經(jīng)后處理，柱層析分離，得到所需產(chǎn)物515g。nmr(cdcl3,500mhz)1hnmr:δ＝-0.02(s,6h),0.87(s,9h),1.09(s,9h),2.01(m,1h),2.05(m,1h,),2.14(m,1h),2.64(m,2h),2.80(m,1h),3.3.(m,1h),3.44(m,1h),4.15(m,1h),4.84(m,1h)7.39(m,6h)7.69(m,4h)；
13cnmr:δ＝-5.61,18.10,18.97,25.83,26.75,35.89,39.90,41.05,57.24,63.34,76.36,84.52,127.57,129.72,133.58,.135.83,177.08。
合成下式的化合物：(3as,4r,5s,6ar)-六氫-5-(聯(lián)苯-4-甲酰氧基)-4-叔丁基二甲基硅氧甲基-2h-環(huán)戊烷并[b]呋喃-2-酮
在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，在反應(yīng)瓶加入tcod(286g，1mol)，咪唑(95.2g，1.4mol)，dmf(1144g)，室溫?cái)嚢枞芮澹峙尤肼?lián)苯基甲酰氯(239g，1.1mol)，加畢保溫至反應(yīng)完全。經(jīng)后處理，得到所需產(chǎn)物343g。
nmr(cdcl3,500mhz)1hnmr:δ＝0.08(s,6h),0.91(s,9h),2.35(m,2h),2.49(m,1h),2.59(m,1h,),2.92(m,2h),3.70(m,1h),3.76(m,1h),5.11(m,1h),5.38(m,19h),7.74(m,9h)；
13cnmr:δ＝-5.35,18.37,26.05,36.45,39.28,40.74,55.37,63.64,78.99,85.65,127.40,128.34,128.72,129.11,130.36,140.15,146.08,166.10,177.10。
合成下式的化合物：(3as,4r,5s,6ar)-六氫-5-苯甲酰氧基-4-叔丁基二甲基硅氧甲基-2h-環(huán)戊烷并[b]呋喃-2-酮
在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，在反應(yīng)瓶加入tcod(286g，1mol)，咪唑(95.2g，1.4mol)，dmf(1144g)，室溫?cái)嚢枞芮?，滴加苯甲酰?239g，1.1mol)，加畢保溫至反應(yīng)完全。經(jīng)后處理，柱層析分離，得到所需產(chǎn)物300g。
nmr(cdcl3,500mhz)1hnmr:δ＝0.02(s,6h),0.86(s,9h),2.28(m,2h),2.43(m,1h),2.51(m,1h,),2.87(m,2h),3.64(m,1h),3.70(m,1h),5.03(m,1h),5.28(m,1h)7.67(m,5h)；
13cnmr:δ＝-5.53,18.18,25.88,36.21,39.05,40.55,55.12,63.45,78.78,85.38,128.43,129.72,133.05,165.96,176.85。
實(shí)施例1：(3as,4r,5s,6ar)-5-(叔丁基二甲基硅氧基)-4-(叔丁基二甲基硅氧基-甲基)-六氫-環(huán)戊二烯并[b]呋喃-2-醇(化合物2a；r1＝r2＝t-bume2si)的制備；
采用ep134153的參考實(shí)施例1的方法進(jìn)行合成，得到白色固體的標(biāo)題化合物，7.55克(94％)。ms402.3。
按照類似的方法，利用上文所述的制備化合物2的原料，制備了r1和r2為環(huán)醚保護(hù)基、硅保護(hù)基或酰基保護(hù)基等不同保護(hù)基類型的化合物2。實(shí)施例2：(1r,3r,4s)-4-(叔丁基二甲基硅氧基)-3-[(叔丁基二甲基硅氧基)甲基]-2-亞甲基-環(huán)戊醇甲酸酯(化合物3a；r1＝r2＝t-bume2si)的制備；
取1.23克(3mmol)化合物2a(r1＝r2＝t-bume2si)、2.65克pb(oac)4(6mmol)和0.1克無水cu(oac)2(0.2mmol)加入100ml甲苯和0.5ml吡啶(6.1mmol)中，加熱攪拌回流1小時(shí)，冷至室溫，硅藻土過濾。濾渣用石油醚/乙酸乙酯(50/1)洗，濾液水洗后na2so4干燥。過濾蒸干，得殘留物1.1克，用10克硅膠的短柱純化，石油醚/乙酸乙酯(50/1,v/v)洗脫，得無色油狀標(biāo)題化合物0.74克(62％)。
1hnmr(cdcl3,300mhz):δ＝0.02,0.03,0.05,0.058(s,各3h,4xch3-),0.87(s,18h),1.7(m,1h),2.4(m,1h),2.58(m,1h),3.68(d,j＝4.5hz,2h,-ch2-o),4.12(m,1h),5.19(t,1h,j＝1.8hz),5.21(t,1h,j＝1.8hz),5.47(t,1h,j＝7.5hz),8.11(s,1h)。
實(shí)施例3：按照與實(shí)施例2類似的方法，采用上述的不同化合物2原料還可制得以下的化合物：
其中，化合物3k的nmr數(shù)據(jù)如下：
nmr(cdcl3,500mhz):1hnmr:δ＝1.34(d,3h),1.76(m,1h),2.51(m,1h),2.63(m,1h,),3.23(m,1h),3.59(m,1h),4.36(m,1h),4.67(m,1h),4.90(s,1h),5.22(d,1h),5.50(t,1h),8.03(s,1h)；
13cnmr:δ＝20.78,36.04,45.16,68.64,71.75,78.59,100.02,113.04,144.77,160.79。
實(shí)施例4a：(1r,3r,4s)-4-(叔丁基二甲基硅氧基)-3-[(叔丁基二甲基硅氧基)甲基]-2-亞甲基-環(huán)戊醇(化合物4a；r1＝r2＝t-bume2si)的制備；
向490mg(1.22mmol)化合物3a(r1＝r2＝t-bume2si)中加入15ml甲醇和250mg無水k2co3，室溫?cái)嚢?小時(shí)，減壓蒸干，殘留物加20ml石油醚和15ml水?dāng)嚢?5min，分出有機(jī)層，飽和nacl洗，無水na2so4干燥，過濾，濾液蒸干，得白色固體狀標(biāo)題化合物440mg(96％)。mp64-66℃。
1hnmr(cdcl3,300mhz):δ＝0.02(s,3h),0.04(s,3h),0.09(s,6h),0.88(s,18h),1.8(dd,j＝1.8,12hz,1h),1.99(m,1h),2.75(m,1h),3.30(dd,1h,j＝8,7,10hz),3.56(dd,1h,j＝5.1,10hz),4.36(m,2h),5.12(d,1h,j＝1hz),5.38(d,1h,j＝1hz)。
實(shí)施例4b：(1r,3r,4s)-4-芐氧基-3-(芐氧基甲基)-2-亞甲基-環(huán)戊醇(化合物4b；r1＝r2＝芐基)的制備；
標(biāo)題化合物按照與實(shí)施例1到4a類似的方法進(jìn)行制備。
1hnmr(cdcl3,300mhz):δ＝1.92(m,1h),2.0-2.1(m,1h),3.07(m,1h),3.30(t,j＝9hz,1h),3.45(m,1h),4.06(m,1h),4.4(m,1h),4.48(dd,2h),4.53(s,2h),5.14(s,1h),5.37(s,1h),7.29-7.36(m,10h)。
按照與實(shí)施例4a和4b類似的方法，還可制得如下化合物：
化合物4c：(1r,3r,4s)-4-叔丁基二苯基硅氧基-3-叔丁基二苯基硅氧基甲基-2-亞甲基-1-環(huán)戊醇
nmr(cdcl3,500mhz)
1hnmr:δ＝1.03(s,9h),1.17(s,9h),1.94(m,1h),2.05(m,1h),2.93(m,1h,),3.02(m,1h),3.51(m,2h),4.43(m,1h),4.49(m,1h),5.22(m,1h),5.48(m,1h),7.49(m,20h)；
13cnmr:δ＝19.20,19.29,26.88,27.19,42.99,54.65,65.24,74.96,76.04,111.43,127.75,127.87,129.76,129.94,133.44,133.70,135.74,135.47,154.66
化合物4d：(1r,3r,4s)-4-叔丁基二苯基硅氧基-3-(叔丁基二甲基硅氧基甲基)-2-亞甲基-1-環(huán)戊醇
nmr(cdcl3,500mhz)
1hnmr:δ＝-0.01(s,6h),0.85(s,9h),1.18(s,9h),1.92(m,1h),2.05(m,1h,),2.91(m,1h),3.06(m,1h),3.45(m,2h),4.39(m,2h),5.21(m,1h),5.43(m,1h),7.60(m,10h)；
13cnmr:δ＝-5.44,18.32,19.18,26.00,27.17,42.95,54.68,64.42,74.67,75.48,110.73,127.72,129.87,133.78,135.93,154.65
化合物4e：(1r,3r,4s)-4-叔丁基二甲基硅氧基-3-叔丁基二苯基硅氧基甲基-2-亞甲基-1-環(huán)戊醇
nmr(cdcl3,500mhz)
1hnmr:δ＝0.20(s,6h),0.97(s,9h),1.18(s,9h),1.89(m,1h),2.09(m,1h,),2.92(m,1h),3.20(m,1h),3.56(m,1h),3.75(m,1h),4.45(m,1h),4.52(m,1h),5.16(m,1h),5.46(m,1h),7.61(m,10h)；
13cnmr:δ＝-4.57,18.01,19.32,25.95,26.81,42.56,54.95,65.28,74.76,77.27,111.63,127.80,129.85,133.43,135.72,154.11
化合物4f：(1r,3r,4s)-4-叔丁基二甲基硅氧基-3-(聯(lián)苯-4-甲酰氧甲基)-2-亞甲基-1-環(huán)戊醇
nmr(cdcl3,500mhz)
1hnmr:δ＝0.11(s,6h),0.92(s,9h),1.88(m,1h),2.22(m,1h),3.07(m,1h,),3.10(m,1h),4.30(m,3h),4.48(m,1h),5.29(m,1h),5.49(m,1h),7.73(m,9h)；
13cnmr:δ＝-4.75,17.91,25.79,42.58,51.43,65.22,74.12,112.27,127.15,127.23,128.21,128.72,128.94,130.08,139.80,145.75,152.68,166.32
化合物4g：(4ar,6r,7as)-2,2-二叔丁基-5-亞甲基-6-羥基-6h-環(huán)戊烷并[1,3,2]二氧雜硅雜環(huán)己烷
nmr(cdcl3,500mhz)
1hnmr:δ＝0.99(s,18h),1.60(s,1h),2.11(m,1h),2.59(m,1h),2.80(m,1h,),3.86(m,2h),4.48(m,2h),4.84(m,1h),5.18(m,1h)；
13cnmr:δ＝20.17,22.87,27.42,27.65,42.25,49.65,67.68,71.04,75.03,110.26,150.75
化合物4h：(1r,3r,4s)-4-叔丁基二苯基硅氧基-3-(聯(lián)苯-4-甲酰氧甲基)-2-亞甲基-1-環(huán)戊醇
nmr(cdcl3,500mhz)
1hnmr:δ＝1.13(s,9h),1.93(s,2h),2.20(m,1h),3.17(m,1h),3.61(m,1h,),4.04(m,1h),4.19(m,1h),4.35(m,1h),5.23(m,1h),5.44(m,1h),7.59(m,19h)；
13cnmr:δ＝18.75,26.71,42.59,51.04,64.23,72.62,73.35,110.73,126.74,127.51,127.90,128.57,129.73,133.10,135.48,139.51,145.19,152.34,165.73,170.57
化合物4i：(1r,3r,4s)-4-(聯(lián)苯-4-甲酰氧基)-3-叔丁基二甲基硅氧基甲基-2-亞甲基-1-環(huán)戊醇
nmr(cdcl3,500mhz)
1hnmr:δ＝0.05(s,6h),0.07(s,6h),0.90(s,9h),1.94(m,2h),2.61(m,1h,),3.01(m,1h),3.71(m,1h),3.88(m,1h),4.58(m,1h),5.21(m,1h),5.41(m,2h),7.69(m,9h)；
13cnmr:δ＝-5.26,18.48,26.10,41.11,51.70,64.97,74.11,110.40,127.28,127.51,128.38,129.16,129.26,130.34,140.22,145.94,154.04,166.27
化合物4j：(1r,3r,4s)-4-苯甲酰氧基-3-叔丁基二甲基硅氧基甲基-2-亞甲基-1-環(huán)戊醇
nmr(cdcl3,500mhz)
1hnmr:δ＝0.04(s,6h),0.87(s,9h),1.89(m,1h),2.22(m,1h),2.58(m,1h,),2.96(m,1h),3.67(m,1h),3.84(m,1h),4.55(m,1h),5.17(m,1h),5.35(m,2h),7.71(m,5h)；
13cnmr:δ＝-5.33,18.40,26.03,40.98,51.55,64.88,73.84,76.25,110.18,128.52,129.76,130.47,133.13,153.83,166.36
化合物4k：(2r,4ar,6s,7as)-2-甲基-5-亞甲基-6-羥基-6h-環(huán)戊烷并[1,3]二氧雜環(huán)己烷
nmr(cdcl3,500mhz)
1hnmr:δ＝1.25(s,3h),1.58(m,1h),2.46(m,2h),3.12(m,1h,),3.39(m,1h),3.52(m,1h),4.29(m,2h),4.61(m,1h),4.77(m,1h),5.09(m,1h)；
13cnmr:δ＝20.71,38.76,45.04,68.77,70.59,78.44,99.87,109.99,148.22
化合物4l：(1r,3r,4s)-4-(四氫吡喃-2-基氧基)-3-叔丁基二甲基硅氧基甲基-2-亞甲基-1-環(huán)戊醇
nmr(cdcl3,500mhz)
1hnmr:δ＝0.01(m,6h),0.84(s,9h),1.48(m,3h),1.51(m,1h,),1.70(m,2h),1.88(m,1h),2.13(m,1h),2.77(m,1h),3.60(m,5h),4.24(m,2h),4.65(m,2h),5.06(m,1h),5.28(d,2h)；
13cnmr:δ＝-5.36,18.36,19.62,25.71,31.05,38.46,41.17,52.09,65.16,62.88,64.75,74.62,78.76,96.66,110.44,154.16
實(shí)施例5：化合物5a-5e的制備
如上文所述，化合物5具有以下通式：
其中
化合物5a：x＝cl，r＝h，r’＝boc；
化合物5b：x＝ome，r＝h，r’＝boc；
化合物5c：x＝obn，r＝h，r’＝boc；
化合物5d：x＝cl，r＝boc，r’＝boc；
化合物5e：x＝obu-t，r＝h，r’＝boc。
化合物5a按照文獻(xiàn)j.org.chem.2000,65,7697-7699中所述的方法制備。
化合物5a：
化合物5b、5c和5d按照類似于化合物5a的方法制備，化合物5e按照文獻(xiàn)org.lett.,2009,11,2465中的方法制備。
所得化合物5b、5c和5e的波譜數(shù)據(jù)如下：
化合物5b：
1hnmr(d6-dmso,300mhz):δ＝1.45(s,9h),4.03(s,3h),8.1(bs,nh),9.7(s,1h),13.08(bs,nh)。
化合物5c
1hnmr(cdcl3,300mhz):δ＝1.58(s,9h),5.61(s,2h),7.32-7.53(m,5h),8.28(s,1h)。
化合物5e
1hnmr(cdcl3,300mhz):δ＝1.56(s,9h),1.71(s,9h),7.29(bs,1h),8.19(s,1h)。
實(shí)施例6：9-[(1s,3r,4s)-4-叔丁基二甲基硅氧基-3-(叔丁基二甲基硅氧基)甲基-2-亞甲基-環(huán)戊基]-6-氯-9h-嘌呤-2-氨基甲酸叔丁酯(化合物6a；r1＝r2＝t-bume2si，r＝h，r’＝boc)的制備；
將186mg(0.5mmol)化合物4a(r1＝r2＝t-bume2si)、200mg(0.75mmol)化合物5a(r＝h，r’＝boc)和156mgph3p(0.75mmol)置于50ml圓底燒瓶中，加8ml無水thf，冷至-23℃，滴加0.17mldead(1.0mmol)，加畢，在-23℃攪拌反應(yīng)3.5小時(shí)，tlc顯示原料a斑點(diǎn)消失，加3滴水，升至室溫，然后減壓蒸除thf，加5mlt-buome攪拌5min，加15ml正己烷，放置5小時(shí)，過濾除去不溶物，濾液經(jīng)柱層折純化，石油醚/etoac(10/1,v/v)洗脫，得無色糖漿狀標(biāo)題化合物320mg(～100％)。
1hnmr(cdcl3,300mhz):δ＝0.08(s,3h),0.09(s,3h),0.10(s,6h),0.90(s,9h),0.92(s,9h),1.54(s,9h),2.23(m,1h),2.33(m,1h),2.66(m,1h),3.83(d,2h,j＝5.4hz),4.45(m,1h),4.82(s,1h),5.22(s,1h),5.64(t,1h,j＝8.1),7.38(s,1h),8.03(s,1h)。
實(shí)施例7：9-[(1s,3r,4s)-4-叔丁基二甲基硅氧基-3-(叔丁基二甲基硅氧基)甲基-2-亞甲基-環(huán)戊基]-6-氯-9h-嘌呤-2-氨基二甲酸二叔丁酯[化合物6d；r1＝r2＝t-bume2si，r＝boc，r’＝boc]的制備；
將640mg(1.72mmol)化合物4a(r1＝r2＝t-bume2si)、888mg(2.4mmol)化合物5d[r＝boc，r’＝boc]和607mgph3p(2.32mmol)置50ml圓底燒瓶中，加20ml無水thf，冷至-23℃，滴加0.5ml(2.75mmol)dead，加完后于-23℃攪拌反應(yīng)2小時(shí)，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)12小時(shí)，然后減壓蒸發(fā)除去thf，加150ml正己烷，放置5小時(shí)，過濾除去不溶物，濾液經(jīng)柱層折純化，石油醚/etoac(10/1,v/v)洗脫，得無色糖漿狀標(biāo)題化合物1.08g(87％)。
1hnmr(cdcl3,300mhz):δ＝0.07(s,3h),0.08(s,3h),0.10(s,6h),-0.89-(s,9h),0.93(s,9h),1.43(s,18h),2.30(m,2h),2.70(m,1h),3.83(m,2h),4.50(m,1h),4.85(s,1h),5.25(s,1s),5.70(t,1h),8.24(s,1h)。
實(shí)施例8：采用與實(shí)施例6相似的方法，以化合物5b、5c和5e為原料分別與化合物4a偶聯(lián)可得到化合物6b、6c和6e。采用與實(shí)施例6相似的方法，以化合物5a與化合物4b偶聯(lián)得到化合物6f。
化合物6b：9-[(1s,3r,4s)-4-叔丁基二甲基硅氧基-3-(叔丁基二甲基硅氧基)甲基-2-亞甲基-環(huán)戊基]-6-甲氧基-9h-嘌呤-2-氨基甲酸叔丁酯；
1hnmr(cdcl3,300mhz):δ＝0.001(s,12h),0.11(s,3h),0.19(s,6h),0.90(s,6h),0.92(s,6h),1.54(s,6h),2.27(m,2h),2.65(m,1h),3.81(d,j＝6hz，2h),4.16(s,3h),4.45(m,1h),4.84(s,1h),5.21(s,1h),5.63(t,1h),7.97(s,1h)。
化合物6c：6-芐氧基-9-[(1s,3r,4s)-4-叔丁基二甲基硅氧基-3-(叔丁基二甲基硅氧基)甲基-2-亞甲基-環(huán)戊基]-9h-嘌呤-2-氨基甲酸叔丁酯；
1hnmr(cdcl3,300mhz):δ＝0(s,9h),0.067(s,3h),0.078(s,3h),0.195(s,3h),0.89(s,6h),0.92(s,6h),1.40(s,9h),2.0-2.26(m,2h),2.68(m,1h),3.8(d,j＝4.8hz,2h),4.44(bs,1h),4.84(s,1h),5.22(s,1h),5.64(s,2h),7.32-7.35(m,3h),7.51-7.53(m,2h),8.1(s,1h)
化合物6e：6-叔丁氧基-9-[(1s,3r,4s)-4-叔丁基二甲基硅氧基-3-(叔丁基二甲基硅氧基)甲基-2-亞甲基-環(huán)戊基]-9h-嘌呤-2-氨基甲酸叔丁酯；
1hnmr(cdcl3,300mhz):δ＝0.01(s,6h),0.09(s,6h)0.86(s,12h),0.88(s,12h),1.54(s,6h),1.63(s,6h),2.19(m,2h),2.68(m,1h),3.77(m,2h),4.43(bs,1h),4.81(s,1h),5.18(s,1h),5.41(m,1h),7.68(s,1h)
化合物6f：9-[(1s,3r,4s)-4-芐氧基-3-(芐氧基甲基)-2-亞甲基-環(huán)戊基]-6-氯-9h-嘌呤-2-氨基甲酸叔丁酯
1hnmr(cdcl3,300mhz):δ＝1.53(s,9h),2.52(m,2h),3.0(bs,1h),3.74(m,2h),4.22(dd,2h),4.35(m,1h),4.56(d,j＝6hz,2h),4.81(s,1h),5.23(s,1h),5.66(t,1h),7.18-7.42(m,10h)，8.0(s,1h)。
按照與實(shí)施例6類似的方法，并采用相應(yīng)的化合物4c至4l作為原料與化合物5a進(jìn)行反應(yīng)，還可制得如下化合物：
化合物6g：9-[(1s,3r,4s)-4-叔丁基二苯基硅氧基-3-叔丁基二苯基硅氧基甲基-2-亞甲基-環(huán)戊基]-6-氯-9h-嘌呤-2-氨基甲酸叔丁酯
nmr(cdcl3,500mhz)
1hnmr:δ＝0.99(s,9h),1.12(s,9h),1.55(s,9h),2.04(m,1h),2.10(m,1h,),2.91(m,1h),3.61(m,2h),4.51(m,1h),4.78(m,1h),5.17(m,1h),5.83(m,1h),7.49(m,21h),7.81(s,1h)；
13cnmr:δ＝19.23,19.30,27.01,27.14,28.34,40.39,54.47,56.84,65.18,73.86,81.57,111.54,127.88,127.99,129.95,133.02,133.17,133.68,133.80,133.65,135.87,143.47,149.18,150.29,151.23,152.39,153.15
化合物6h：9-[(1s,3r,4s)-3-叔丁基二甲基硅氧基甲基-4-叔丁基二苯基硅氧基-2-亞甲基-環(huán)戊基]-6-氯-9h-嘌呤-2-氨基甲酸叔丁酯
nmr(cdcl3,500mhz)
1hnmr:δ＝-0.04(s,6h),0.83(s,9h),1.11(s,9h),1.55(m,9h),2.12(m,1h,),2.28(m,1h),2.77(m,1h),3.55(m,1h),3.66(m,1h),4.40(m,1h),4.84(m,1h),5.22(m,1h),5.77(m,1h),7.48(m,1h),7.92(s,1h)；
13cnmr:δ＝-5.31,18.58,19.38,26.16,27.23,28.46,41.13,84.60,56.90,64.62,74.39,84.75,111.88,127.96,130.05,133.87,133.98,135.97,143.87,149.68,150.39,151.25,152.42,153.26
化合物6i：9-[(1s,3r,4s)-4-叔丁基二甲基硅氧基-3-叔丁基二苯基硅氧基甲基-2-亞甲基-環(huán)戊基]-6-氯-9h-嘌呤-2-氨基甲酸叔丁酯
nmr(cdcl3,500mhz)
1hnmr:δ＝0.08(s,6h),0.90(s,9h),1.10(s,9h),1.53(m,9h),2.25(m,2h,),2.77(m,1h),3.80(m,2h),4.52(m,1h),4.72(m,1h),5.12(m,1h),5.67(m,1h),7.49(m,11h),7.87(s,1h)；
13cnmr:δ＝-4.43,18.21,19.48,26.04,27.20,28.43,40.43,54.99,56.98,65.16,72.47,81.75,111.68,128.13,130.14,133.32,135.81,135.93,143.75,148.98,150.32,151.41,152.40,153.16
化合物6j：9-[(1s,3r,4s)-4-叔丁基二甲基硅氧基-3-(聯(lián)苯-4-甲酰氧甲基)-2-亞甲基-環(huán)戊基]-6-氯-9h-嘌呤-2-氨基甲酸叔丁酯
nmr(cdcl3,500mhz)
1hnmr:δ＝0.11(s,6h),0.91(s,9h),1.52(s,9h),2.22(m,1h),2.76(m,1h,),3.08(m,1h),4.60(m,2h),4.72(m,1h),4.83(m,1h),5.33(m,1h),5.63(m,1h),7.49(m,8h),8.01(s,1h),8.12(m,2h)；
13cnmr:δ＝-4.52,18.24,26.01,28.40,39.34,52.16,57.68,65.16,72.63,81.65,112.72,127.38,127.50,128.46,128.63,128.83,129.16,130.28,140.06,144.28,146.16,147.82,150.30,151.58,152.35,152.61,166.67
化合物6k：(4ar,6s,7as)-[6-氯-9-(2,2-二叔丁基-5-亞甲基-六氫-環(huán)戊二烯并[1,3,2]二氧雜硅雜環(huán)己烯-6-基)-9h-嘌呤-2-氨基甲酸叔丁酯
nmr(cdcl3,500mhz)
1hnmr:δ＝1.04(s,9h),1.08(s,9h),1.54(s,9h),2.37(m,2h),2.72(m,1h,),4.12(m,1h),4.50(m,2h),4.69(m,1h),4.89(m,1h),5.64(m,1h),7.53(m,1h),7.88(s,1h)；
13cnmr:δ＝20.16,22.95,27.39,27.66,28.45,40.01,50.38,53.81,67.19,76.73,81.87,110.65,127.96,143.36,146.27,150.22,151.57,152.64,153.03
化合物6l：9-[(1s,3r,4s)-4-叔丁基二苯基硅氧基-3-(聯(lián)苯-4-甲酰氧甲基)-2-亞甲基-環(huán)戊基]-6-氯-9h-嘌呤-2-氨基甲酸叔丁酯
nmr(cdcl3,500mhz)
1hnmr:δ＝1.11(s,9h),1.51(s,9h),2.15(m,1h),2.58(m,1h),3.22(m,1h,),4.46(m,1h),4.58(m,2h),4.91(m,1h),5.34(m,1h),5.74(m,1h),7.50(m,21h)；
13cnmr:δ＝19.23,27.06,28.27,38.86,51.84,57.49,64.79,73.59,81.40,113.08,127.13,127.34,127.91,128.31,128.42,128.59,129.05,130.02,130.06,130.18,133.42,135.76,139.96,144.06,145.90,147.59,150.28,151.37,152.27,152.51
化合物6m：9-[(1s,3r,4s)-3-叔丁基二甲基硅氧基甲基-4-(聯(lián)苯-4-甲酰氧基)-2-亞甲基-環(huán)戊基]-6-氯-9h-嘌呤-2-氨基甲酸叔丁酯
nmr(cdcl3,500mhz)
1hnmr:δ＝0.14(s,6h),0.95(s,9h),1.54(s,9h),2.63(m,1h),3.02(m,1h),3.99(m,1h),4.14(m,1h),4.91(m,1h),5.33(m,1h),5.60(m,1h),5.84(m,1h),7.71(s,11h)；
13cnmr:δ＝-5.13,18.69,26.26,28.48,38.92,51.56,56.83,65.26,76.68,81.88,112.13,127.38,127.53,128.00,128.49,128.91,129.21,130.50,140.18,143.61,146.25,149.13,150.44,151.52,152.60,153.43,166.15
化合物6n：9-[(1s,3r,4s)-3-叔丁基二甲基硅氧基甲基-4-苯甲酰氧基-2-亞甲基-環(huán)戊基]-6-氯-9h-嘌呤-2-氨基甲酸叔丁酯
nmr(cdcl3,500mhz)
1hnmr:δ＝-0.05(s,6h),0.75(s,9h),1.34(s,9h),2.47(m,2h),2.84(m,1h,),3.82(m,1h),3.92(m,1h),4.73(m,1h),5.15(m,1h),5.42(m,1h),5.66(m,1h),7.58(m,6h),7.98(s,1h)；
13cnmr:δ＝-5.53,18.28,25.88,28.09,38.27,51.22,56.56,64.80,76.20,81.22,111.73,127.61,128.30,129.56,129.95,133.07,143.35,148.71,150.30,151.00,152.41,153.03,165.78
化合物6o：(2r,4ar,6s,7as)-[6-氯-9-(2-甲基-5-亞甲基-六氫-環(huán)戊二烯并[1,3]二氧雜環(huán)己烯-6-基)-9h-嘌呤-2-氨基甲酸叔丁酯
nmr(cdcl3,500mhz)
1hnmr:δ＝1.41(d,3h),1.52(s,9h),2.33(m,1h),2.46(m,2h,),3.93(m,1h),4.44(m,1h),4.56(m,2h),4.88(s,1h),5.00(m,1h),5.50(d,1h),7.65(s,1h),7.94(s,1h)；
13cnmr:δ＝20.84,28.41,36.69,46.21,54.33,68.53,79.28,81.72,99.99,109.48,128.21,144.01,145.69,150.06,151.51,152.44,152.49
實(shí)施例9：6-氯-9-[(1s,3r,4s)-4-羥基-3-羥基甲基-2-亞甲基-環(huán)戊基]-9h-嘌呤-2-氨基甲酸叔丁酯(化合物7a；r＝h，r’＝boc)的制備；
將312mg(0.5mmol)化合物6a(r1＝r2＝t-bume2si，r＝h，r’＝boc)溶于10mlthf，加入780mgtbaf(四丁基氟化銨)(3mmol)，室溫?cái)嚢?小時(shí)，tlc顯示原料斑點(diǎn)消失，減壓蒸除thf，殘留物加30mletoac，水20mlx2洗，飽和nacl，無水na2so4干燥，過濾，濾液減壓蒸干得膠狀物，抽干得固體狀標(biāo)題化合物190mg(96％)。
1hnmr(cdcl3,300mhz):δ＝1.53(s,9h),2.29(m,1h),2.66(m,1),2.75(m,1h),4.03(dd,2h，j＝1.8,3.3hz),4.75(m,1h),4.87(s,1h),5.27(s,1h),5.60(t,1h,j＝8hz),7.41(s,1h),8.16(s,1h)。
實(shí)施例10：6-氯-9-[(1s,3r,4s)-4-羥基-3-羥基甲基-2-亞甲基-環(huán)戊基]-9h-嘌呤-2-氨基甲酸叔丁酯(化合物7a；r＝h，r’＝boc)的制備；
將312mg(0.5mmol)化合物6a(r1＝r2＝t-bume2si，r＝h，r’＝boc)溶于10mlthf，加入甲醇3ml，加入鹽酸(3mmol)，室溫?cái)嚢?小時(shí)，tlc顯示原料斑點(diǎn)消失，減壓蒸除thf，殘留物加30mletoac，水20mlx2洗，飽和nacl，無水na2so4干燥，過濾，濾液減壓蒸干得固體狀標(biāo)題化合物，收率95.7％。
1hnmr(cdcl3,300mhz):δ＝1.53(s,9h),2.29(m,1h),2.66(m,1),2.75(m,1h),4.03(dd,j＝1.8,3.3hz),4.75(m,1h),4.87(s,1h),5.27(s,1h),5.60(t,1h,j＝8hz),7.41(s,1h),8.16(s,1h)。
實(shí)施例11：6-氯-9-[(1s,3r,4s)-4-羥基-3-羥基甲基-2-亞甲基-環(huán)戊基]-9h-嘌呤-2-氨基二甲酸二叔丁酯[化合物7d；r＝boc，r’＝boc]的制備；
將2.16g(3mmol)化合物6d[r1＝r2＝t-bume2si，r＝boc，r’＝boc]溶于50mlthf，加入4.6gtbaf(四丁基氟化銨)(17mmol)，室溫?cái)嚢?h，tlc顯示原料斑點(diǎn)消失，減壓蒸除thf，殘留物加100mletoac，水70mlx2洗，飽和nacl，無水na2so4干燥，過濾，濾液減壓蒸干得膠狀物，抽干得固體狀標(biāo)題化合物1.47g(～100％)。
1hnmr(cdcl3,300mhz):δ＝1.43(s,18h),2.34(m,1h),2.61(m,1h),2.77(m,1h),3.90(dd,1h,j＝5.4,10.8hz),4.01(dd,1h,j＝4.5,10.8hz),4.58(bs,1h),4.84(s,1h),5.26(s,1h),5.65(t,1h,j＝8.1hz),8.27(s,1h)。實(shí)施例12：采用與實(shí)施例9類似的方法，以化合物6b、6c和6e為原料可得到化合物7b、7c和7e。
化合物7b：9-[(1s,3r,4s)-4-羥基-3-羥基甲基-2-亞甲基-環(huán)戊基]-6-甲氧基-9h-嘌呤-2-氨基甲酸叔丁酯；
1hnmr(cdcl3,300mhz):δ＝1.53(s,9h),2.25(m,1h),2.26-2.80(m,2h),3.39(m,1h),4.0(dd,2h),4.15(s,3h),4.65(m,1h),4.90(s,1h),5.27(s,1h),5.56(t,1h),8.14(s,1h)。
化合物7c：6-芐氧基-9-[(1s,3r,4s)-4-羥基-3-羥基甲基-2-亞甲基-環(huán)戊基]-9h-嘌呤-2-氨基甲酸叔丁酯；
1hnmr(cdcl3,300mhz):δ＝1.35(s,9h),2.26(m,1h),2.61-2.74(m,2h),3.88(dd,1h),3.93(dd,1h),4.56(bs,1h),4.80(s,1h),5.21(s,1h),5.60(s,2h),7.29-7.35(m,3h),7.48-7.50(m,2h),8.05(s,1h)。
化合物7e：6-叔丁氧基-9-[(1s,3r,4s)-4-羥基-3-羥基甲基-2-亞甲基-環(huán)戊基]-9h-嘌呤-2-氨基甲酸叔丁酯；
1hnmr(cdcl3,300mhz):δ＝1.52(s,9h),1.73(s,9h),2.25(m,1h),2.6-2.8(m,2h),4.0(d,j＝6hz,2h),4.66(bs,1h),4.83(s,1h)5.29(s,1h),5.45(m,1h),7.83(s,1h)。
實(shí)施例13：9-[(1s,3r,4s)-4-羥基-3-叔丁基二甲基硅氧基甲基-2-亞甲基-環(huán)戊基]-6-氯-9h-嘌呤-2-氨基甲酸叔丁酯(化合物8a)的制備。
將11g化合物6m溶于155ml無水甲醇中，加入2g碳酸鉀，攪拌反應(yīng)至原料反應(yīng)完全，過濾，減壓濃縮后處理得化合物8a，收率95％。
nmr(cdcl3,500mhz):
1hnmr:δ＝0.07(s,6h),0.86(s,9h),1.50(s,9h),2.28(m,1h),2.43(m,1h),2.71(s,1h),3.81(m,1h),3.95(m,1h),4.47(m,1h),4.79(m,1h),5.11(m,1h),5.87(m,1h),7.4(m,1h),7.82(s,1h)；13cnmr:δ＝-5.29,18.53,26.13,28.46,53.36,54.39,56.00,65.36,73.42,81.35,111.15,117.85,140.88,150.18,150.94,152.32,153.45,161.37
實(shí)施例14：9-[(1s,3r,4s)-4-叔丁基二甲基硅氧基-3-羥甲基-2-亞甲基-環(huán)戊基]-6-氯-9h-嘌呤-2-氨基甲酸叔丁酯(化合物9a)的制備。
將11g化合物6j溶于155ml無水甲醇中，加入2g碳酸鉀，攪拌反應(yīng)至原料反應(yīng)完全，過濾，減壓濃縮后處理得化合物9a，收率94％。
nmr(cdcl3,500mhz):
1hnmr:δ＝0.03(s,6h),0.83(s,9h),1.45(s,9h),2.10(m,1h),2.55(m,1h),2.62(s,1h),3.89(m,2h),4.00(m,1h),4.53(m,1h),4.70(m,1h),5.14(m,1h),5.43(m,1h),7.38(m,1h),7.84(s,1h)；13cnmr:δ＝-4.66,18.08,25.90,28.31,54.36,54.92,58.26,63.83,73.76,81.20,111.33,118.85,141.99,148.82,150.72,151.77,152.04,161.46
實(shí)施例15：化合物7a的制備(使用化合物8a為原料)
將9g化合物8a溶于100mlthf中，室溫下加入25g四丁基氟化銨反應(yīng)過夜，減壓濃縮至近干，加入100ml乙酸乙酯充分溶解，5％氯化鈉溶液洗滌3次，干燥，濃縮至干，柱層析得到白色固體狀標(biāo)題化合物，收率96％。所得標(biāo)題化合物的1h-nmr數(shù)據(jù)與實(shí)施例10中獲得的化合物7a的數(shù)據(jù)一致。
實(shí)施例16：化合物7a的制備(使用化合物9a為原料)
將9g化合物9a溶于100mlthf中，室溫下加入25g四丁基氟化銨反應(yīng)過夜，減壓濃縮至近干，加入100ml乙酸乙酯充分溶解，5％氯化鈉溶液洗滌3次，干燥，濃縮至干，柱層析得到白色固體狀標(biāo)題化合物，收率95％。所得標(biāo)題化合物的1h-nmr數(shù)據(jù)與實(shí)施例10中獲得的化合物7a的數(shù)據(jù)一致。
實(shí)施例17：2-氨基-1,9-二氫-9-[(1s,3r,4s)-4-羥基-3-(羥甲基)-2-亞甲基環(huán)戊基-6h-嘌呤-6-酮(化合物1)的制備；
(1)以化合物7a為原料制備化合物1：
將150mg(0.38mmol)化合物7a(r＝h，r’＝boc)加3ml2nhcl和3mlthf，加熱攪拌回流反應(yīng)6小時(shí)，減壓蒸除部分thf，殘留水溶液用2.5nnaoh調(diào)ph至7，室溫放置20min開始析出結(jié)晶，室溫放置過夜，過濾，少量水洗得到類白色固體。上述產(chǎn)物用約2ml水重結(jié)晶，得到無白色結(jié)晶73mg(69％)。
(2)以化合物7d為原料制備化合物1：
將1.2g(2.42mmol)化合物7d(r＝boc，r’＝boc)加20ml2nhcl和20mlthf，加熱攪拌回流反應(yīng)8小時(shí)，減壓蒸除部分thf，殘留水溶液用20ml乙醚萃取，水層用2.5nnaoh調(diào)ph至7，室溫放置過夜，過濾，少量水洗得到類白色固體。上述產(chǎn)物用約2ml水重結(jié)晶，得無白色結(jié)晶360mg(54％)。
1hnmr(d6-dmso,300mhz):δ＝2.03(m,1h),2.20(m,1h),3.51(t,2h,j＝6hz),4.21(bs,1h),4.54(s,1h),4.80-4.86(m,2h,可被d2o交換),5.08(s,1),7.64(s,1h,可被d2o交換變寬),10.54(s,1h)。
實(shí)施例18：2-氨基-1,9-二氫-9-[(1s,3r,4s)-4-羥基-3-(羥甲基)-2-亞甲基環(huán)戊基-6h-嘌呤-6-酮(化合物1)的制備；
將312mg(0.5mmol)化合物6a(r1＝r2＝t-bume2si，r＝h，r’＝boc)溶于15ml四氫呋喃中，加稀鹽酸15ml，加熱攪拌至tlc顯示原料斑點(diǎn)消失，減壓蒸除四氫呋喃，殘留物加30mletoac，水相用堿液調(diào)ph值至中性，冷卻結(jié)晶、過濾，所得固體經(jīng)重結(jié)晶烘干得到白色固體狀標(biāo)題化合物，收率75％。所得標(biāo)題化合物的1h-nmr數(shù)據(jù)與實(shí)施例17中獲得的化合物1的數(shù)據(jù)一致。
實(shí)施例19：化合物1的制備(使用化合物8a為原料)
將9g化合物8a溶于200mlthf中，加入100ml2nhcl，升溫回流至反應(yīng)完全，濃縮，水溶液調(diào)至堿性，析晶烘干得到白色固體狀標(biāo)題化合物，收率80％。所得標(biāo)題化合物的1h-nmr數(shù)據(jù)與實(shí)施例17中獲得的化合物1的數(shù)據(jù)一致。
實(shí)施例20：化合物1的制備(使用化合物9a為原料)
將9g化合物9a溶于200mlthf中，加入100ml2nhcl，升溫回流至反應(yīng)完全，濃縮，水溶液調(diào)至堿性，析晶烘干得到白色固體狀標(biāo)題化合物，收率78％。所得標(biāo)題化合物的1h-nmr數(shù)據(jù)與實(shí)施例17中獲得的化合物1的數(shù)據(jù)一致。。
參考實(shí)施例：
按照wo2004/052310a2所述的方法，以中間體4和未進(jìn)行氨基保護(hù)的2-氨基嘌呤化合物為原料進(jìn)行mitsunobu反應(yīng)，將得到的化合物經(jīng)tbaf脫保護(hù)，最后水解得到恩替卡韋。所用反應(yīng)條件與本發(fā)明的方法中所用的反應(yīng)條件基本相同，只是用未進(jìn)行氨基保護(hù)的2-氨基嘌呤化合物代替了本發(fā)明方法中的2-被保護(hù)的氨基-6-取代嘌呤。
參考例1：
9-[(1s,3r,4s)-4-叔丁基二甲基硅氧基-3-(叔丁基二甲基硅氧基)甲基-2-亞甲基-環(huán)戊基]-6-氯-9h-嘌呤-2-胺(化合物24)的制備；
370mg(1.0mmol)(1r,3r,4s)-4-(叔丁基二甲基硅氧基)-3-[(叔丁基二甲基硅氧基)甲基]-2-亞甲基-環(huán)戊醇(化合物4a,r1＝r2＝t-bume2si)，338mg(2.0mmol)6-氯-2-氨基嘌呤(化合物23)和524mgph3p(2.0mmol)置于20ml圓底燒瓶中，加5ml無水thf，冷至-23℃，滴加350mgdead(1.0mmol)/5mlthf溶液，加畢后-23℃攪拌反應(yīng)3.5小時(shí)，升至室溫?cái)嚢柽^夜，然后減壓蒸除thf，加10mlt-buome攪拌5min，加15ml正己烷，放置5小時(shí)，過濾除去不溶物，濾液經(jīng)柱層折純化，石油醚/etoac(3/1(v/v))洗脫，得淺黃色油狀的標(biāo)題化合物305mg(59％)。
參考例2：
6-氯-9-[(1s,3r,4s)-4-羥基-3-(羥甲基)-2-亞甲基-環(huán)戊基]-9h-嘌呤-2-胺(化合物25)的制備；
200mg(0.38mmol)化合物24溶于10mlthf，加入720mgtbaf(四丁基氟化銨)(6mmol)，室溫?cái)嚢?h，tlc顯示原料斑點(diǎn)消失，減壓蒸除thf，殘留物加40mletoac，水20ml洗滌，飽和nacl，無水na2so4干燥，過濾，濾液減壓蒸干，得到淺黃色固體狀標(biāo)題化合物52mg(47％)。
參考例3：
2-氨基-1,9-二氫-9-[(1s,3r,4s)-4-羥基-3-(羥甲基)-2-亞甲基環(huán)戊基-6h-嘌呤-6-酮(化合物1)的制備；
148mg(0.5mmol)化合物25中加5ml2nhcl和5mlthf，加熱攪拌回流反應(yīng)6小時(shí)，減壓蒸除部分thf，殘留水溶液用2.5nnaoh調(diào)ph至7，室溫放置20min，開始析出結(jié)晶，室溫放置過夜，過濾，少量水洗得類白色固體。上述產(chǎn)物用約2ml水重結(jié)晶，得無白色結(jié)晶85mg(61％)。
如以上的參考實(shí)施例所述，按照wo2004/052310a2所述的方法，以中間體4與未進(jìn)行氨基保護(hù)的2-氨基嘌呤化合物為原料進(jìn)行mitsunobu反應(yīng)，將得到的化合物經(jīng)tbaf脫保護(hù)，最后水解得到恩替卡韋，這三步反應(yīng)的總收率僅為17％(以中間體4計(jì))。
與之相比，本發(fā)明采用中間體4與2-被保護(hù)的氨基-6-取代嘌呤進(jìn)行mitsunobu反應(yīng)能獲得高收率(～100％)，并且得到的偶聯(lián)產(chǎn)物可使后續(xù)反應(yīng)的純化過程得到簡(jiǎn)化，收率也得到大幅提高。同樣以中間體4計(jì)，這三步反應(yīng)的總收率大于52％。因此，利用本發(fā)明的方法可以使制備過程簡(jiǎn)單易行，顯著提高收率，并且顯著降低生產(chǎn)成本。