本發(fā)明涉及功能材料技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種具有電刺激響應(yīng)的藥物控制釋放材料——聚苯乙烯磺酸接枝石墨烯/聚吡咯復(fù)合水凝膠的制備方法。

背景技術(shù)：

隨著人們對健康的日益重視，對于具有良好藥物控制釋放性能的體系所開展的研究越來越深入。通過好的藥物控制釋放體系，可使藥物在生物體中實現(xiàn)時間或空間上的控制釋放，保持藥物在體內(nèi)維持疾病治療所需的最佳濃度，從而避免常規(guī)給藥過程中，藥物濃度偏高時中毒、藥物濃度低時治療無效的問題，達到可控治療的目的。目前研究較多的藥物控制釋放材料是水凝膠材料。水凝膠是一種親水性但不溶解于水的高分子網(wǎng)絡(luò)，其具有微觀孔徑與機械強度可調(diào)等優(yōu)點，特別是敏感性水凝膠具有感知環(huán)境細(xì)微變化，并通過自身體積的溶脹和收縮來響應(yīng)這些來自外界刺激的能力。

當(dāng)前對于具有溫度、pH、離子強度等刺激響應(yīng)性的水凝膠研究較多，而對于具有電刺激響應(yīng)的藥物控制釋放性能的水凝膠研究較少。這主要是因為常見的水凝膠材料不具有電化學(xué)活性，對于電刺激幾乎沒有響應(yīng)；另一方面是由于目前所報道的導(dǎo)電水凝膠較難實現(xiàn)導(dǎo)電組分在水凝膠本體的均勻分布，而且所得的導(dǎo)電水凝膠機械強度較差，限制了其實際應(yīng)用。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有藥物控制釋放水凝膠材料存在的上述不足，提供一種具有電刺激響應(yīng)的聚苯乙烯磺酸接枝石墨烯/聚吡咯復(fù)合水凝膠材料的制備方法。本發(fā)明首先在石墨烯表面接枝聚苯乙烯磺酸，再將聚吡咯的靜態(tài)合成與聚苯乙烯磺酸接枝石墨烯的復(fù)合相結(jié)合，制備出了具有優(yōu)良的力學(xué)性能和電學(xué)性能的聚苯乙烯磺酸接枝石墨烯/聚吡咯復(fù)合水凝膠。本發(fā)明制備方法簡單，無需復(fù)雜設(shè)備，制備得到的復(fù)合水凝膠在電場作用下，可以有效控制藥物釋放的時間與劑量。為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明所采用的技術(shù)方案如下：

聚苯乙烯磺酸接枝石墨烯/聚吡咯復(fù)合水凝膠的制備方法，包括以下步驟：(1)將氧化石墨烯、2-溴異丁酰溴、三乙胺分散在有機溶劑中，反應(yīng)完成后得到含有引發(fā)基團的氧化石墨烯；(2)用水分散含有引發(fā)基團的氧化石墨烯，在保護氣氛下加入催化劑、阻活劑、聯(lián)二吡啶以及苯乙烯磺酸鈉進行反應(yīng)，得到聚苯乙烯磺酸接枝的氧化石墨烯；(3)用水分散聚苯乙烯磺酸接枝的氧化石墨烯，加入還原劑進行反應(yīng)，得到聚苯乙烯磺酸接枝石墨烯；(4)用水分散聚苯乙烯磺酸接枝石墨烯，加入吡咯和氧化劑進行反應(yīng)，得到聚苯乙烯磺酸接枝石墨烯/聚吡咯復(fù)合水凝膠。

按照上述方案，步驟(1)中氧化石墨烯、2-溴異丁酰溴、三乙胺的用量比為1g:20-100mL:10-40mL。

按照上述方案，步驟(1)所述有機溶劑為三氯甲烷或N,N-二甲基甲酰胺，反應(yīng)條件為冰水浴，反應(yīng)時間為24-48h，反應(yīng)完成后經(jīng)離心、洗滌、干燥得含有引發(fā)基團的氧化石墨烯。

按照上述方案，步驟(2)中含有引發(fā)基團的氧化石墨烯、催化劑、阻活劑、聯(lián)二吡啶以及苯乙烯磺酸鈉的質(zhì)量比為8-200:2.5-12:1:19-95:206-825。

按照上述方案，所述催化劑為氯化亞銅或溴化亞銅，所述阻活劑為氯化銅或溴化銅。

按照上述方案，步驟(2)中反應(yīng)溫度為10-30℃，反應(yīng)時間為6-12h，保護氣為氬氣，產(chǎn)物經(jīng)離心、洗滌、干燥得聚苯乙烯磺酸接枝的氧化石墨烯。

按照上述方案，步驟(3)中聚苯乙烯磺酸接枝的氧化石墨烯與還原劑的質(zhì)量比為1:2.5-8，反應(yīng)溫度為90℃，反應(yīng)時間為18-24h，產(chǎn)物經(jīng)離心、洗滌、干燥得聚苯乙烯磺酸接枝石墨烯。

按照上述方案，所述還原劑為抗壞血酸或茶多酚中的一種。

按照上述方案，步驟(4)中聚苯乙烯磺酸接枝石墨烯、吡咯以及氧化劑的用量比為0.25-4g:1mL:0.8-48g反應(yīng)前向聚苯乙烯磺酸接枝石墨烯分散液中加入吡咯后攪拌30-60min，再加入氧化劑攪拌2-5min，在10-20℃靜置反應(yīng)24-36h，用去離子水進行洗滌即得。

按照上述方案，所述氧化劑為氯化鐵、硝酸鐵、硫酸鐵或過硫酸銨中的一種。

制得的上述聚苯乙烯磺酸接枝石墨烯/聚吡咯復(fù)合水凝膠作為藥物控制釋放材料的應(yīng)用。

與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有以下有益效果：(1)將聚苯乙烯磺酸接枝到石墨烯表面，改善了石墨烯的溶解性能，并且在石墨烯表面引入大量帶有負(fù)電荷的官能團，有利于其與聚吡咯的摻雜；(2)聚苯乙烯磺酸通過共價鍵連接在石墨烯表面，接枝密度高；(3)聚苯乙烯磺酸接枝石墨烯與聚吡咯之間存在陰陽離子相互作用、π-π共軛作用、氫鍵等多種作用，使得復(fù)合水凝膠具有良好的力學(xué)強度；(4)石墨烯與聚吡咯良好的電化學(xué)性能使得復(fù)合水凝膠具有電刺激響應(yīng)性，在電刺激下可實現(xiàn)藥物的控制釋放。

具體實施方式

為使本領(lǐng)域普通技術(shù)人員充分理解本發(fā)明的技術(shù)方案和有益效果，以下結(jié)合具體實施例進行進一步說明。應(yīng)當(dāng)理解以下實施例僅為本發(fā)明較佳實施方式，并不構(gòu)成對本發(fā)明的限定，在此基礎(chǔ)上本發(fā)明還可以有許多其他實施方式，同樣落入本發(fā)明的保護范圍之內(nèi)。

本發(fā)明所使用的試劑均為普通市售，分析純，去離子水為自制。

實施例1

1)將0.5g氧化石墨烯、25mL 2-溴異丁酰溴、10mL三乙胺分散在50mL三氯甲烷中，轉(zhuǎn)入冰水浴中反應(yīng)24小時，離心、洗滌、烘干后得到含有引發(fā)基團的氧化石墨烯；

2)將0.02g含有引發(fā)基團的氧化石墨烯分散在4mL去離子水中，在氬氣氣氛條件下分別加入3mg氯化亞銅、0.5mg氯化銅、0.15mmol聯(lián)二吡啶、1.2mmol苯乙烯磺酸鈉，混合均勻后在20℃下反應(yīng)6小時，離心、洗滌、烘干后得到聚苯乙烯磺酸接枝的氧化石墨烯；

3)將0.1g聚苯乙烯磺酸接枝的氧化石墨烯分散在30mL水中，加入0.5g抗壞血酸，在90℃下反應(yīng)18小時，離心、洗滌、烘干后得到聚苯乙烯磺酸接枝石墨烯；

4)將0.05g聚苯乙烯磺酸接枝石墨烯分散在10mL水中，加入50μL吡咯，攪拌30分鐘后，加入1mmol的硝酸鐵。再次攪拌2分鐘后，在10℃下靜置反應(yīng)24小時，用去離子水洗滌，得到聚苯乙烯磺酸接枝石墨烯/聚吡咯復(fù)合水凝膠。

實施例2

1)將0.6g氧化石墨烯、30mL 2-溴異丁酰溴、10mL三乙胺分散在60mLN,N-二甲基甲酰胺中，轉(zhuǎn)入冰水浴中反應(yīng)30小時，離心、洗滌、烘干后得到含有引發(fā)基團的氧化石墨烯；

2)將0.05g含有引發(fā)基團的氧化石墨烯分散在6mL的去離子水中，在氬氣氣氛條件下分別加入4mg溴化亞銅、0.6mg溴化銅、0.2mmol聯(lián)二吡啶、1.5mmol苯乙烯磺酸鈉，在20℃下反應(yīng)8小時，離心、洗滌、烘干后得到聚苯乙烯磺酸接枝的氧化石墨烯；

3)將0.12g聚苯乙烯磺酸接枝的氧化石墨烯分散在35mL水中，加入0.6g茶多酚，在90℃下反應(yīng)20小時，離心、洗滌、烘干后得到聚苯乙烯磺酸接枝石墨烯；

4)將0.08g聚苯乙烯磺酸接枝石墨烯分散在15mL水中，加入75μL的吡咯，攪拌45分鐘后，加入1.5mmol的硫酸鐵。再次攪拌3分鐘后，在20℃下靜置反應(yīng)24小時，用去離子水洗滌，得到聚苯乙烯磺酸接枝石墨烯/聚吡咯復(fù)合水凝膠。

實施例3

1)將0.8g氧化石墨烯、40mL的2-溴異丁酰溴、18mL的三乙胺分散在70mL的N,N-二甲基甲酰胺中，轉(zhuǎn)入冰水浴中反應(yīng)24小時，離心、洗滌、烘干后得到含有引發(fā)基團的氧化石墨烯；

2)將0.06g含有引發(fā)基團的氧化石墨烯分散在8mL的去離子水中，在氬氣氣氛條件下分別加入5mg氯化亞銅、1mg氯化銅、0.25mmol聯(lián)二吡啶、1.6mmol苯乙烯磺酸鈉，在25℃下反應(yīng)6-12小時，離心、洗滌、烘干后得到聚苯乙烯磺酸接枝的氧化石墨烯；

3)將0.1g聚苯乙烯磺酸接枝的氧化石墨烯分散在35mL水中，加入0.7g抗壞血酸，在90℃下反應(yīng)18-24小時，離心、洗滌、烘干后得到聚苯乙烯磺酸接枝石墨烯；

4)將0.1g聚苯乙烯磺酸接枝石墨烯分散在15mL水中，加入100μL的吡咯，攪拌40分鐘后，加入2mmol的過硫酸銨。再次攪拌4分鐘后，在15℃下靜置反應(yīng)30小時，用去離子水洗滌，得到聚苯乙烯磺酸接枝石墨烯/聚吡咯復(fù)合水凝膠。

實施例4

1)將0.75g氧化石墨烯、45mL的2-溴異丁酰溴、20mL的三乙胺分散在80mL的三氯甲烷中，轉(zhuǎn)入冰水浴中反應(yīng)48小時，離心、洗滌、烘干后得到含有引發(fā)基團的氧化石墨烯；

2)將0.08g含有引發(fā)基團的氧化石墨烯分散在8mL的去離子水中，在氬氣氣氛條件下分別加入5mg溴化亞銅、0.9mg溴化銅、0.25mmol聯(lián)二吡啶、1.6mmol苯乙烯磺酸鈉，在30℃下反應(yīng)10小時，離心、洗滌、烘干后得到聚苯乙烯磺酸接枝的氧化石墨烯；

3)將0.1-0.2g聚苯乙烯磺酸接枝的氧化石墨烯分散在30-50mL水中，加入0.5-0.8g茶多酚，在90℃下反應(yīng)18-24小時，離心、洗滌、烘干后得到聚苯乙烯磺酸接枝石墨烯；

4)將0.15g聚苯乙烯磺酸接枝石墨烯分散在20mL水中，加入150μL的吡咯，攪拌50分鐘后，加入6mmol的氯化鐵。再次攪拌5分鐘后，在20℃下靜置反應(yīng)30小時，用去離子水洗滌，得到聚苯乙烯磺酸接枝石墨烯/聚吡咯復(fù)合水凝膠。

實施例5

1)將1g氧化石墨烯、50mL的2-溴異丁酰溴、20mL的三乙胺分散在90mL的N,N-二甲基甲酰胺中，轉(zhuǎn)入冰水浴中反應(yīng)40小時，離心、洗滌、烘干后得到含有引發(fā)基團的氧化石墨烯；

2)將0.1g含有引發(fā)基團的氧化石墨烯分散在10mL的去離子水中，在氬氣氣氛條件下分別加入6mg溴化亞銅、1.2mg溴化銅、0.3mmol聯(lián)二吡啶、2mmol苯乙烯磺酸鈉，在25℃下反應(yīng)12小時，離心、洗滌、烘干后得到聚苯乙烯磺酸接枝的氧化石墨烯；

3)將0.2g聚苯乙烯磺酸接枝的氧化石墨烯分散在50mL水中，加入0.8g抗壞血酸，在90℃下反應(yīng)24小時，離心、洗滌、烘干后得到聚苯乙烯磺酸接枝石墨烯；

4)將0.2g聚苯乙烯磺酸接枝石墨烯分散在20mL水中，加入200μL的吡咯，攪拌60分鐘后，加入5mmol的硝酸鐵。再次攪拌5分鐘后，在20℃下靜置反應(yīng)36小時，用去離子水洗滌，得到聚苯乙烯磺酸接枝石墨烯/聚吡咯復(fù)合水凝膠。

實施例6

1)將0.6g氧化石墨烯、35mL的2-溴異丁酰溴、16mL的三乙胺分散在80mL的三氯甲烷中，轉(zhuǎn)入冰水浴中反應(yīng)24小時，離心、洗滌、烘干后得到含有引發(fā)基團的氧化石墨烯；

2)將0.04g含有引發(fā)基團的氧化石墨烯分散在7mL的去離子水中，在氬氣氣氛條件下分別加入4mg溴化亞銅、0.8mg溴化銅、0.2mmol聯(lián)二吡啶、1.4mmol苯乙烯磺酸鈉，在15℃下反應(yīng)12小時，離心、洗滌、烘干后得到聚苯乙烯磺酸接枝的氧化石墨烯；

3)將0.16g聚苯乙烯磺酸接枝的氧化石墨烯分散在40mL水中，加入0.7g抗壞血酸，在90℃下反應(yīng)18小時，離心、洗滌、烘干后得到聚苯乙烯磺酸接枝石墨烯；

4)將0.1g聚苯乙烯磺酸接枝石墨烯分散在10-20mL水中，加入100μL的吡咯，攪拌40分鐘后，加入4mmol的過硫酸銨。再次攪拌2分鐘后，在10℃下靜置反應(yīng)24小時，用去離子水洗滌，得到聚苯乙烯磺酸接枝石墨烯/聚吡咯復(fù)合水凝膠。

為了解本發(fā)明制備的聚苯乙烯磺酸接枝石墨烯/聚吡咯復(fù)合水凝膠的電刺激響應(yīng)及藥物控制釋放性能，我們進行了相關(guān)的實驗。取50mg實施例5制備的聚苯乙烯磺酸接枝石墨烯/聚吡咯復(fù)合水凝膠，將其放在含有水楊酸的磷酸鹽緩沖溶液中浸泡一小時，再將其取出置于不含水楊酸的磷酸鹽緩沖溶液中，進行電刺激釋放。調(diào)節(jié)外加電壓為0V或1.0V，每隔0.5小時從溶液中吸取2mL溶液，測定水楊酸的含量，同時補充相同體積的PBS。水楊酸的含量使用紫外分光光度法在298nm處測定，根據(jù)測定的水楊酸含量計算出不同時間的累積釋藥百分?jǐn)?shù)。結(jié)果表明，在0V時經(jīng)過6小時后，水楊酸的累積釋放百分?jǐn)?shù)為11％；在1.0V時，經(jīng)過6小時后，水楊酸的累積釋放百分?jǐn)?shù)為57％，顯示出了明顯的電刺激響應(yīng)性釋放行為。這是因為在高電場下，聚吡咯分子鏈呈現(xiàn)出更為擴張的狀態(tài)，有利于小分子藥物的釋放。將水楊酸換為地塞米松或鹽酸四環(huán)素也得出了同樣的結(jié)論。