本發(fā)明屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種用于術(shù)中麻醉鎮(zhèn)靜的鹽酸右美托咪定的制備方法。

背景技術(shù)：

鹽酸右美托咪定是由芬蘭Orion Pharma公司和美國Abott公司合作研發(fā)的α2-腎上腺素受體激動(dòng)劑，于2000年3月在美國首次上市。鹽酸右美托咪定具有抗交感、鎮(zhèn)靜和鎮(zhèn)痛的作用，與美托嘧啶相比，具有更強(qiáng)的選擇性，半衰期短，臨床上可用于重癥監(jiān)護(hù)治療期間開始插管和使用呼吸機(jī)病人的鎮(zhèn)靜，同時(shí)，該藥物還能降低麻醉劑的用量，改善手術(shù)中血液動(dòng)力學(xué)的穩(wěn)定性和降低心肌局部缺血的發(fā)生率。鹽酸右美托咪定的化學(xué)名稱為(S)-4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑鹽酸鹽，具體結(jié)構(gòu)如下：

現(xiàn)有的制備鹽酸右美托咪定的方法消旋體的拆分得到的，而醫(yī)藥研發(fā)人員主要對(duì)消旋體的制備進(jìn)行了廣泛的研究。這些研究都還存在較多的問題。

CN103664788B公開了一種制備美托咪定的方法，該方法以取代咪唑?yàn)樵吓c烷基鹵化物反應(yīng)，其產(chǎn)物在鎂或格氏試劑存在下與2,3-二甲基苯乙酮反應(yīng)得到羥基化合物，還原得到美托咪定。該方法步驟繁瑣，并且用到了活潑的鎂格氏試劑，使得反應(yīng)條件苛刻，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。具體反應(yīng)過程如下：

CN103694175A公開了一種制備鹽酸右美托咪定的新方法，其中，該方法公開了使用N-三甲基硅基咪唑與1-(1-氯乙基)-2,3-二甲基苯在Lewis酸催化下低溫生成消旋體美托咪定，該方法采用反應(yīng)時(shí)間較長且由于底物氯化物活性較差收率也很低，并且N-TMS咪唑在空氣中不能穩(wěn)定存在，增加了保存和反應(yīng)的成本，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。

CN105254567A公開了一種制備鹽酸右美托咪定關(guān)鍵中間體的方法，該關(guān)鍵中間體為消旋化美托咪定，該方法步驟較短、條件溫和，較為適合工業(yè)化生產(chǎn)，但是方法中使用大量的路易酸酸，提高生產(chǎn)成本，并且收率也較其他方法沒有太大的提高。

鑒于鹽酸右美托咪定的制備過程中還存在較多問題，本領(lǐng)域仍需發(fā)展新的鹽酸右美托咪定的制備方法。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明目的在于克服現(xiàn)有的鹽酸右美托咪定的合成，特別是其中間體4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑合成條件苛刻、反應(yīng)時(shí)間過長、成本高以及收率不高的缺陷，提供一種新的鹽酸右美托咪定的制備方法。

本發(fā)明的發(fā)明人發(fā)現(xiàn)將離子液體用于2,3-二甲基苯乙烯與咪唑的反應(yīng)，在鐵鹽催化下，反應(yīng)迅速進(jìn)行，能夠取得良好的收率，并且產(chǎn)物4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑具有一定的選擇性，然后再與L-(+)-酒石酸進(jìn)行反應(yīng)拆分、水解、酸化，最終得到鹽酸右美托咪定。

為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供一種用于術(shù)中麻醉鎮(zhèn)靜的鹽酸右美托咪定的制備方法，該制備方法包括：

a)鐵鹽存在下，將2,3-二甲基苯乙烯與咪唑在離子液體中攪拌反應(yīng)得到4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑；

b)4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑與L-(+)-酒石酸反應(yīng)，抽濾得到右美托咪定酒石酸鹽；

c)將右美托咪定酒石酸鹽在氫氧化鈉水溶液中攪拌，二氯甲烷萃取，濃縮，然后在飽和鹽酸甲醇溶液中攪拌得到鹽酸右美托咪定。

在本發(fā)明中，溫度對(duì)于步驟a)的反應(yīng)顯得尤為重要，優(yōu)選情況下，在步驟a)中，所述攪拌的條件包括：反應(yīng)溫度為20～50℃，反應(yīng)時(shí)間為0.3～1小時(shí)；優(yōu)選地，反應(yīng)溫度為25～35℃，反應(yīng)時(shí)間為0.5～1小時(shí)。在本發(fā)明的條件下，該步反應(yīng)極快，大大降低了反應(yīng)時(shí)間，特別適合工業(yè)化生產(chǎn)。

在步驟a)中，優(yōu)選情況下，2,3-二甲基苯乙烯與咪唑、鐵鹽的用量的摩爾比例為1：1～2：0.02～0.08；每g 2,3-二甲基苯乙烯，離子液體的用量為1～5ml。進(jìn)一步優(yōu)選地，2,3-二甲基苯乙烯與咪唑、鐵鹽的用量的摩爾比例為1：1.1～1.2：0.03～0.05。

所述鐵鹽可以為FeCl₃、FeCl₂、FeBr₃或FeBr₂等；進(jìn)一步優(yōu)選地，所述鐵鹽為FeCl₃，所述鐵鹽可以以結(jié)晶水的形式使用，例如FeCl₃·6H₂O。

在本發(fā)明中，優(yōu)選情況下，所述離子液體為[Omim]BF₄(即1-辛基-3-甲基咪唑四氟硼酸鹽)或[Bmim]BF₄(1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸鹽)。

在本發(fā)明中，步驟a)得到的4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑盡管選擇性不好，產(chǎn)物并非為常規(guī)的完全消旋體而是部分消旋體，并且過量對(duì)映體(S)-構(gòu)型產(chǎn)物。

步驟a)得到的4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑根據(jù)本領(lǐng)域常規(guī)的化學(xué)拆分可以得到光學(xué)純目標(biāo)產(chǎn)物，例如采用L-(+)-酒石酸進(jìn)行拆分，優(yōu)選地，在步驟b)中，4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑與L-(+)-酒石酸的摩爾用量比例為1：0.5～0.6；反應(yīng)溫度為60～80℃。

步驟b)拆分后得到的(S)-4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑與鹽酸進(jìn)行接觸得到鹽酸鹽。例如，步驟c)的反應(yīng)過程可以包括：將右美托咪定酒石酸鹽加入水中，然后室溫下滴入氫氧化鈉水溶液反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束，二氯甲烷萃取，濃縮，然后將濃縮物加入到飽和鹽酸甲醇溶液中在0～10℃攪拌得到鹽酸右美托咪定。

在本發(fā)明中，每步驟的過程中可以根據(jù)常用手段進(jìn)行監(jiān)控，例如LCMS、GCMS、TLC等。而每個(gè)步驟反應(yīng)結(jié)束后，都可以根據(jù)本領(lǐng)域常規(guī)的手段進(jìn)行反應(yīng)后處理，例如洗滌、過濾、結(jié)晶等。

與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明將離子液體用在鐵鹽催化的咪唑烷基化反應(yīng)中進(jìn)行，有效縮短了反應(yīng)時(shí)間并且取得了良好的收率；上述烷基化反應(yīng)直接使用咪唑，無需使用保護(hù)咪唑，步驟更少，成本更低；本發(fā)明提供的制備方法操作方便，各步驟條件溫和，避免大量使用路易斯酸，易于工業(yè)化生產(chǎn)。

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說明。以下實(shí)施例將有助于本領(lǐng)域的技術(shù)人員進(jìn)一步理解本發(fā)明，但不以任何形式限制本發(fā)明。應(yīng)當(dāng)指出的是，對(duì)本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來說，在不脫離本發(fā)明構(gòu)思的前提下，還可以做出若干變形和改進(jìn)。這些都屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。

離子液體的制備

[Omim]BF₄(即l-辛基-3-甲基咪唑四氟硼酸離子液體)

在裝有攪拌器、回流冷凝管和溫度計(jì)的500mL三口燒瓶中加入82.1g N-甲基咪唑和163.5g 1-氯辛烷，并分別加入80mL環(huán)己烷和甲苯為反應(yīng)中介，控制瓶內(nèi)的溫度為75℃，攪拌48h后用傾倒法除去上層溶劑以及未反應(yīng)的原料，下層油狀液體趁熱用乙酸乙酯洗滌4次(每次用量為20mL)，取下層液體轉(zhuǎn)移至單口瓶，減壓旋蒸除去部分溶劑及原料中未反應(yīng)的原料。旋蒸完畢轉(zhuǎn)移至真空干燥箱，溫度為70℃，真空干燥36h，即得到中間產(chǎn)物氯化l-辛基-3-甲基咪唑[Omim]Cl，收率72.4％。

將中間產(chǎn)物[Omim]Cl 115g與氟硼酸鈉(按照其物質(zhì)量之比為1：1.05)加入帶有攪拌裝置的三口瓶中，以130mL丙酮為反應(yīng)介質(zhì)，室溫機(jī)械攪拌48h，抽濾(丙酮洗滌)除掉NaCl，旋蒸去丙酮，再加入CH₂C1₂洗滌，旋蒸除掉CH₂C1₂，將制得的離子液體在真空干燥箱中80℃干燥24h后得淺黃色透明液體118.5g：即l-辛基-3-甲基咪唑四氟硼酸離子液體([Omim]BF₄)，收率為84.0％。

¹HNMR(400Mhz,D₂O,DSS外標(biāo)),δ8.71(s,1H)；7.58(s,1H)；7.52(s,1H)；4.22(s,2H)；3.92(s,3H)；1.89(s,2H)；1.32-1.25(m,10H)；0.86(m,3H)。

[Bmim]BF₄(1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸鹽)

在裝有攪拌器、回流冷凝管和溫度計(jì)的500mL三口燒瓶中加入68.60g N-甲基咪唑和85.65g氯丁烷，并分別加入80mL環(huán)己烷和甲苯為反應(yīng)中介，控制瓶內(nèi)的溫度為70℃，攪拌48h后用傾倒法除去上層溶劑以及未反應(yīng)的原料，下層油狀液體趁熱用乙酸乙酯洗滌4次(每次用量為20mL)，取下層液體轉(zhuǎn)移至單口瓶，減壓旋蒸(水浴溫度控制在70℃)除去部分溶劑及原料中未反應(yīng)的原料。旋蒸完畢轉(zhuǎn)移至真空干燥箱，溫度為70℃，真空干燥36h，即得到中間產(chǎn)物氯化l-丁基-3-甲基咪唑[Bmim]Cl，收率68.2％。

將中間產(chǎn)物[Bmim]Cl 87g與氟硼酸鈉(按照其物質(zhì)量之比為1：1.05)加入帶有攪拌裝置的三口瓶中，以100mL丙酮為反應(yīng)介質(zhì)，室溫機(jī)械攪拌48h，抽濾(丙酮洗滌)除掉NaCl，旋蒸去丙酮，再加入CH₂C1₂洗滌，旋蒸除掉CH₂C1₂，將制得的離子液體在真空干燥箱中80℃干燥24h后得淺黃色透明液體96.2g：即l-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸離子液體([Bmim]BF₄)，收率為85.1％。

¹HNMR(400Mhz,D₂O,DSS外標(biāo)),δ8.77(s,1H)；7.66(d,2H)；4.31(s,2H)；4.04(s,3H)；1.92(s,2H)；1.37(d,2H)；0.94(t,3H)。

實(shí)施例1

4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑的制備

在反應(yīng)容器中，加入FeCl₃·6H₂O1.35g(5mmol)、2,3-二甲基苯乙烯13.2g(100mmol)、咪唑7.5g(110mmol)以及離子液體([omim]BF₆)30ml中30℃攪拌反應(yīng)0.5小時(shí)，監(jiān)測反應(yīng)結(jié)束后，傾入水中，二氯甲烷萃取，有機(jī)相水洗三次，無水硫酸鈉干燥有機(jī)相，減壓濃縮，石油醚重結(jié)晶得到4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑17.5g，收率87.3％，R/S構(gòu)型＝42：58。

¹HNMR(400MHz,CDCl₃)：δ7.32(s,1H),7.07-6.95(m,3H),6.69(s,1H),4.41(q,J＝21.2,7.2,1H),2.29(s,3H),2.31(s,3H),1.59(d,J＝7.6,3H)。

實(shí)施例2

4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑的制備

在反應(yīng)容器中，加入FeCl₃·6H₂O 0.81g(3mmol)、2,3-二甲基苯乙烯13.2g(100mmol)、咪唑8.2g(120mmol)以及離子液體[Bmim]BF₆ 35ml中25℃攪拌反應(yīng)0.5小時(shí)，監(jiān)測反應(yīng)結(jié)束后，傾入水中，二氯甲烷萃取，有機(jī)相水洗三次，無水硫酸鈉干燥有機(jī)相，減壓濃縮，石油醚重結(jié)晶得到4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑17.4g，收率86.8％，R/S＝40：60。

實(shí)施例3

4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑的制備

在反應(yīng)容器中，加入FeBr₃ 1.18g(4mmol)、2,3-二甲基苯乙烯13.2g(100mmol)、咪唑8.2g(120mmol)以及離子液體[omim]BF₆ 30ml中35℃攪拌反應(yīng)1小時(shí)，監(jiān)測反應(yīng)結(jié)束后，傾入水中，二氯甲烷萃取，有機(jī)相水洗三次，無水硫酸鈉干燥有機(jī)相，減壓濃縮，石油醚重結(jié)晶得到4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑16.5g，收率82.4％，R/S＝43：57。

實(shí)施例4

4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑的制備

在反應(yīng)容器中，加入FeCl₂ 0.25g(2mmol)、2,3-二甲基苯乙烯13.2g(100mmol)、咪唑6.8g(100mmol)以及離子液體([omim]BF₆)30ml中20℃攪拌反應(yīng)1小時(shí)，監(jiān)測反應(yīng)結(jié)束后，傾入水中，二氯甲烷萃取，有機(jī)相水洗三次，無水硫酸鈉干燥有機(jī)相，減壓濃縮，石油醚重結(jié)晶得到4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑14.3g，收率71.3％，R/S＝48：52。

實(shí)施例5

4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑的制備

在反應(yīng)容器中，加入FeBr₂ 1.72g(8mmol)、2,3-二甲基苯乙烯13.2g(100mmol)、咪唑10.2g(150mmol)以及離子液體[Bmim]BF₆ 20ml中50℃攪拌反應(yīng)1.5小時(shí)，監(jiān)測反應(yīng)結(jié)束后，傾入水中，二氯甲烷萃取，有機(jī)相水洗三次，無水硫酸鈉干燥有機(jī)相，減壓濃縮，石油醚重結(jié)晶得到4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑13.1g，收率65.3％，R/S＝51：49。

對(duì)比例1

4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑的制備

在反應(yīng)容器中，加入AlCl₃ 0.67g(5mmol)、2,3-二甲基苯乙烯13.2g(100mmol)、咪唑7.5g(110mmol)以及離子液體([omim]BF₆)30ml中30℃攪拌反應(yīng)0.5小時(shí)(監(jiān)測反應(yīng)未完成并延長反應(yīng)至8小時(shí))后，監(jiān)測反應(yīng)結(jié)束后，傾入水中，二氯甲烷萃取，有機(jī)相水洗三次，無水硫酸鈉干燥有機(jī)相，減壓濃縮，石油醚重結(jié)晶得到4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑4.5g，收率22.4％，R/S構(gòu)型＝55：45。

對(duì)比例2

4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑的制備

在反應(yīng)容器中，加入FeCl₃·6H₂O 1.35g(5mmol)、2,3-二甲基苯乙烯13.2g(100mmol)、咪唑7.5g(110mmol)以及四氫呋喃50ml中30℃攪拌反應(yīng)0.5小時(shí)(監(jiān)測反應(yīng)未完成并延長反應(yīng)至8小時(shí))后，傾入水中，二氯甲烷萃取，有機(jī)相水洗三次，無水硫酸鈉干燥有機(jī)相，減壓濃縮，石油醚重結(jié)晶得到4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑6.4g，收率31.7％，R/S構(gòu)型＝52：48。

對(duì)比例3

4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑的制備

在反應(yīng)容器中，加入BF₃OEt₂ 2.8g(20mmol)、2,3-二甲基苯乙烯13.2g(100mmol)、咪唑7.5g(110mmol)以及二氯甲烷50ml中0℃攪拌反應(yīng)1小時(shí)，然后自然升溫至室溫繼續(xù)攪拌10小時(shí)，反應(yīng)液傾入水中，二氯甲烷萃取，有機(jī)相水洗三次，無水硫酸鈉干燥有機(jī)相，減壓濃縮，石油醚重結(jié)晶得到4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑4.6g，收率22.8％，R/S構(gòu)型＝49：51。

實(shí)施例6

右美托咪定酒石酸鹽的制備

將4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑20g(100mmol，實(shí)施例1方法制備)和L-(+)-酒石酸7.5g(50mmol)加入80ml無水乙醇中，升溫至75℃攪拌，待反應(yīng)溶清后繼續(xù)攪拌兩小時(shí)，然后降溫至10℃，攪拌過夜，此時(shí)大量白色固體，抽濾，濾餅用無水乙醇洗滌，得到右美托咪定酒石酸鹽16.7g，收率47.8％，ee值為99.10％。

實(shí)施例7

右美托咪定酒石酸鹽的制備

將4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑20g(100mmol，實(shí)施例1的方法制備)和L-(+)-酒石酸9g(60mmol)加入80ml無水乙醇中，升溫至65℃攪拌，待反應(yīng)溶清后繼續(xù)攪拌兩小時(shí)，然后降溫至10℃，攪拌過夜，此時(shí)大量白色固體，抽濾，濾餅用無水乙醇洗滌，得到右美托咪定酒石酸鹽16.4g，收率46.7％，ee值為99.22％。

實(shí)施例8

鹽酸右美托咪定的制備

將右美托咪定酒石酸鹽10g加入30ml水中，然后室溫下滴入氫氧化鈉水溶液(3mol/L,80mmol)反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束，二氯甲烷萃取，減壓濃縮，然后將濃縮物加入到10ml飽和鹽酸甲醇溶液中在0～10℃攪拌，反應(yīng)液濃縮，將濃縮物加入無水乙醇中攪拌，抽濾，無水乙醇洗滌、真空干燥得到鹽酸右美托咪定6.3g，收率93.6％，ee值99.35％。

¹HNMR(400MHz,d₆-DMSO)：δ14.61(s,1H),9.06(s,1H),7.47(s,1H),7.08-7.01(m,2H),6.70-6.86(m,1H)，4.55(q,J＝20.8,7.2,1H),2.27(s,3H),2.23(s,3H),1.59(d,J＝7.6,3H)。

¹³CNMR(100MHz,d₆-DMSO)：δ145.5,137.8,137.2,134.4,134.2,128.8,126.3,124.5,116.2,32.3,21.1,20.9,15.2。