本發(fā)明屬于有機(jī)化合物的合成領(lǐng)域,具體涉及一種1-(噻唑-2-基)哌啶-4-醇的合成方法。
背景技術(shù):
1-(噻唑-2-基)哌啶-4-醇是一種重要的有機(jī)中間體,其廣泛應(yīng)用藥物化學(xué)領(lǐng)域。首先,在治療或調(diào)節(jié)糖尿病的藥物中,G蛋白偶聯(lián)受體40(GPR40)是一種潛在的治療糖尿病的藥物標(biāo)靶,而且GPR40還被認(rèn)為和一些精神類疾病以及癌癥有關(guān)。因此,1-(噻唑-2-基)哌啶-4-醇分子作為GPR40的重要骨架在上述醫(yī)藥領(lǐng)域具有重要的應(yīng)用價(jià)值。其次,硬脂酰CoA脫氫酶(SCD)是參與新陳代謝調(diào)節(jié)的關(guān)鍵酶,已經(jīng)被應(yīng)用到許多有關(guān)新陳代謝的疾病中,包括II型糖尿病、肥胖等代謝綜合征疾病。而分子中包含1-(噻唑-2-基)哌啶-4-醇片段的改進(jìn)型SCD能夠有效地提高其藥代動(dòng)力學(xué),故1-(噻唑-2-基)哌啶-4-醇及其衍生物在治療代謝綜合征疾病的藥物中有著重要的應(yīng)用價(jià)值。
1-(噻唑-2-基)哌啶-4-醇的合成目前鮮有報(bào)道。已知的方法1)使用柱層析純化產(chǎn)物,操作不便,產(chǎn)生大量的硅膠等固廢,不易工業(yè)化生產(chǎn);2)收率低,產(chǎn)率一般為24%-50%)。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素:
本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是克服現(xiàn)有技術(shù)的缺陷,提供一種1-(噻唑-2-基)哌啶-4-醇的合成方法,該方法無需柱層析純化產(chǎn)物,產(chǎn)品純度高,產(chǎn)率高。
為解決上述技術(shù)問題,本發(fā)明采用的技術(shù)方案是:
一種1-(噻唑-2-基)哌啶-4-醇的合成方法,包括以下步驟:向裝有4-羥基哌啶,2-溴噻唑和溶劑的反應(yīng)容器中,加入堿A,在50-120℃下攪拌反應(yīng)6-16個(gè)小時(shí),得粗品,然后將粗品后處理,得到1-(噻唑-2-基)哌啶-4-醇。
本發(fā)明中所用原料及相關(guān)試劑均可通過商業(yè)手段購買得到。其中4-羥基哌啶的結(jié)構(gòu)式為:2-溴噻唑的結(jié)構(gòu)式為本發(fā)明所稱“后處理”的步驟中不包括柱層析純化步驟。
優(yōu)選的,所述粗品的后處理步驟包括調(diào)節(jié)PH:先用酸調(diào)節(jié)PH為5-7,然后再用堿B溶液調(diào)節(jié)PH為10-12。
優(yōu)選的,后處理還包括在調(diào)節(jié)PH之前的洗滌,及在調(diào)節(jié)PH之后的萃取、干燥和過濾。
優(yōu)選的,所述酸為稀鹽酸,所述堿B溶液為飽和碳酸鉀溶液或飽和碳酸鈉溶液。
優(yōu)選的,所述稀鹽酸濃度為2M/L。
優(yōu)選的,所述溶劑選自甲苯、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的一種或幾種。
優(yōu)選的,所述堿A選自1,5-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一-5-烯、吡啶、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、乙醇鈉中的一種或幾種。
優(yōu)選的,所述4-羥基哌啶與2-溴噻唑的摩爾比為1.2~2.0:1。
優(yōu)選的,所述2-溴噻唑與堿A的摩爾比為1:1.5~3.0。
本發(fā)明所達(dá)到的有益效果:
該方法所使用的原料價(jià)格低廉,容易獲得,且只需要一步反應(yīng),操作簡便,產(chǎn)率和化學(xué)純度高,易于工業(yè)化生產(chǎn)。且反應(yīng)不需特殊生產(chǎn)設(shè)備,無(極)低溫操作,避免了現(xiàn)有方法的收率低、純化麻煩等操作,具有良好的應(yīng)用前景。
附圖說明
圖1是1-(噻唑-2-基)哌啶-4-醇的合成路線圖。
具體實(shí)施方式
下面結(jié)合附圖對本發(fā)明作進(jìn)一步描述。以下實(shí)施例僅用于更加清楚地說明本發(fā)明的技術(shù)方案,而不能以此來限制本發(fā)明的保護(hù)范圍。
實(shí)施例1
在帶有攪拌器的反應(yīng)瓶中加入81克2-溴噻唑、123克碳酸鈉和81毫升N,N-二甲基甲酰胺,室溫下向所得混合物中加入60克4-羥基哌啶,控制內(nèi)溫70-80℃,反應(yīng)10個(gè)小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物加入400毫升乙酸乙酯和200毫升飽和食鹽水,分出有機(jī)相,繼續(xù)用200毫升飽和食鹽水洗有機(jī)相兩次,所得有機(jī)相用2M/L鹽酸水溶液調(diào)至pH=6,分出有機(jī)相,有機(jī)相再用2M/L鹽酸水溶液洗一次。接著所得水相在冰浴下用飽和碳酸鉀水溶液調(diào)至pH=12,加入二氯甲烷萃取,硫酸鈉干燥,過濾,濾餅用少量二氯甲烷洗滌,有機(jī)相合并后濃縮干,得到69克淺黃色油狀物1-(噻唑-2-基)哌啶-4-醇,收率76%。
1H NMR(400MHz,CDCl3):7.46(d,1H),6.58(d,1H),3.99(m,1H),3.87(m,2H),3.28(m,2H),1.99(m,2H),1.68(m,2H)。
實(shí)施例2
在帶有攪拌器的反應(yīng)瓶中加入81克2-溴噻唑、123克碳酸銫和81毫升乙腈,室溫下向所得混合物中加入60克4-羥基哌啶,控制內(nèi)溫80-90℃,反應(yīng)7個(gè)小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物過濾,濾餅用少量乙酸乙酯洗滌,有機(jī)相濃縮后加入400毫升乙酸乙酯,所得溶液用2M/L鹽酸水溶液調(diào)至pH=6,分出有機(jī)相,有機(jī)相用2M/L鹽酸水溶液再洗一次。接著所得水相在冰浴下用飽和碳酸鉀水溶液調(diào)至pH=12,加入二氯甲烷萃取,硫酸鈉干燥,過濾,濾餅用少量二氯甲烷洗滌,有機(jī)相合并后濃縮干,得到73.7克淺黃色油狀物1-(噻唑-2-基)哌啶-4-醇,收率81%。
實(shí)施例3
在帶有攪拌器的反應(yīng)瓶中加入8100克2-溴噻唑、12300克碳酸鈉和10升N,N-二甲基甲酰胺,室溫下向所得混合物中加入6000克4-羥基哌啶,控制內(nèi)溫50-60℃,反應(yīng)15個(gè)小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物加入40升乙酸乙酯和20升飽和食鹽水,分出有機(jī)相,繼續(xù)用20升飽和食鹽水洗有機(jī)相兩次,所得有機(jī)相用2M/L鹽酸水溶液調(diào)至pH=6,分出有機(jī)相,有機(jī)相再用2M/L鹽酸水溶液洗一次。接著所得水相在冰浴下用飽和碳酸鉀水溶液調(diào)至pH=12,加入二氯甲烷萃取,硫酸鈉干燥,過濾,濾餅用少量二氯甲烷洗滌,有機(jī)相合并后濃縮干,得到7370克淺黃色油狀物1-(噻唑-2-基)哌啶-4-醇,收率81%,純度大于99%。
實(shí)施例4
在帶有攪拌器的反應(yīng)瓶中加入16.2千克2-溴噻唑、25千克碳酸鈉和21升乙腈,室溫下向所得混合物中加入12.3千克4-羥基哌啶,控制內(nèi)溫110-120℃,反應(yīng)6個(gè)小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物過濾,濾餅用少量乙酸乙酯洗滌,有機(jī)相濃縮后加入70升乙酸乙酯,所得溶液用2M/L鹽酸水溶液調(diào)至pH=6,分出有機(jī)相,有機(jī)相用2M/L鹽酸水溶液再洗一次。接著所得水相在冰浴下用飽和碳酸鉀水溶液調(diào)至pH=12,加入二氯甲烷萃取,硫酸鈉干燥,過濾,濾餅用少量二氯甲烷洗滌,有機(jī)相合并后濃縮干,得到15.11千克淺黃色油狀物1-(噻唑-2-基)哌啶-4-醇,收率83%,純度大于99%。
以上所述僅是本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式,應(yīng)當(dāng)指出,對于本技術(shù)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來說,在不脫離本發(fā)明技術(shù)原理的前提下,還可以做出若干改進(jìn)和變形,這些改進(jìn)和變形也應(yīng)視為本發(fā)明的保護(hù)范圍。