本發(fā)明屬于有機(jī)化合物的合成領(lǐng)域，具體涉及一種1-(噻唑-2-基)哌啶-4-醇的合成方法。

背景技術(shù)：

1-(噻唑-2-基)哌啶-4-醇是一種重要的有機(jī)中間體，其廣泛應(yīng)用藥物化學(xué)領(lǐng)域。首先，在治療或調(diào)節(jié)糖尿病的藥物中，G蛋白偶聯(lián)受體40(GPR40)是一種潛在的治療糖尿病的藥物標(biāo)靶，而且GPR40還被認(rèn)為和一些精神類疾病以及癌癥有關(guān)。因此，1-(噻唑-2-基)哌啶-4-醇分子作為GPR40的重要骨架在上述醫(yī)藥領(lǐng)域具有重要的應(yīng)用價(jià)值。其次，硬脂酰CoA脫氫酶(SCD)是參與新陳代謝調(diào)節(jié)的關(guān)鍵酶，已經(jīng)被應(yīng)用到許多有關(guān)新陳代謝的疾病中，包括II型糖尿病、肥胖等代謝綜合征疾病。而分子中包含1-(噻唑-2-基)哌啶-4-醇片段的改進(jìn)型SCD能夠有效地提高其藥代動(dòng)力學(xué)，故1-(噻唑-2-基)哌啶-4-醇及其衍生物在治療代謝綜合征疾病的藥物中有著重要的應(yīng)用價(jià)值。

1-(噻唑-2-基)哌啶-4-醇的合成目前鮮有報(bào)道。已知的方法1)使用柱層析純化產(chǎn)物，操作不便，產(chǎn)生大量的硅膠等固廢，不易工業(yè)化生產(chǎn)；2)收率低，產(chǎn)率一般為24％-50％)。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是克服現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，提供一種1-(噻唑-2-基)哌啶-4-醇的合成方法，該方法無需柱層析純化產(chǎn)物，產(chǎn)品純度高，產(chǎn)率高。

為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明采用的技術(shù)方案是：

一種1-(噻唑-2-基)哌啶-4-醇的合成方法，包括以下步驟：向裝有4-羥基哌啶，2-溴噻唑和溶劑的反應(yīng)容器中，加入堿A，在50-120℃下攪拌反應(yīng)6-16個(gè)小時(shí)，得粗品，然后將粗品后處理，得到1-(噻唑-2-基)哌啶-4-醇。

本發(fā)明中所用原料及相關(guān)試劑均可通過商業(yè)手段購買得到。其中4-羥基哌啶的結(jié)構(gòu)式為：2-溴噻唑的結(jié)構(gòu)式為本發(fā)明所稱“后處理”的步驟中不包括柱層析純化步驟。

優(yōu)選的，所述粗品的后處理步驟包括調(diào)節(jié)PH：先用酸調(diào)節(jié)PH為5-7，然后再用堿B溶液調(diào)節(jié)PH為10-12。

優(yōu)選的，后處理還包括在調(diào)節(jié)PH之前的洗滌，及在調(diào)節(jié)PH之后的萃取、干燥和過濾。

優(yōu)選的，所述酸為稀鹽酸，所述堿B溶液為飽和碳酸鉀溶液或飽和碳酸鈉溶液。

優(yōu)選的，所述稀鹽酸濃度為2M/L。

優(yōu)選的，所述溶劑選自甲苯、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的一種或幾種。

優(yōu)選的，所述堿A選自1,5-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一-5-烯、吡啶、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、乙醇鈉中的一種或幾種。

優(yōu)選的，所述4-羥基哌啶與2-溴噻唑的摩爾比為1.2～2.0:1。

優(yōu)選的，所述2-溴噻唑與堿A的摩爾比為1:1.5～3.0。

本發(fā)明所達(dá)到的有益效果：

該方法所使用的原料價(jià)格低廉，容易獲得，且只需要一步反應(yīng)，操作簡便，產(chǎn)率和化學(xué)純度高，易于工業(yè)化生產(chǎn)。且反應(yīng)不需特殊生產(chǎn)設(shè)備，無(極)低溫操作，避免了現(xiàn)有方法的收率低、純化麻煩等操作，具有良好的應(yīng)用前景。

附圖說明

圖1是1-(噻唑-2-基)哌啶-4-醇的合成路線圖。

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合附圖對本發(fā)明作進(jìn)一步描述。以下實(shí)施例僅用于更加清楚地說明本發(fā)明的技術(shù)方案，而不能以此來限制本發(fā)明的保護(hù)范圍。

實(shí)施例1

在帶有攪拌器的反應(yīng)瓶中加入81克2-溴噻唑、123克碳酸鈉和81毫升N,N-二甲基甲酰胺，室溫下向所得混合物中加入60克4-羥基哌啶，控制內(nèi)溫70-80℃，反應(yīng)10個(gè)小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物加入400毫升乙酸乙酯和200毫升飽和食鹽水，分出有機(jī)相，繼續(xù)用200毫升飽和食鹽水洗有機(jī)相兩次，所得有機(jī)相用2M/L鹽酸水溶液調(diào)至pH＝6，分出有機(jī)相，有機(jī)相再用2M/L鹽酸水溶液洗一次。接著所得水相在冰浴下用飽和碳酸鉀水溶液調(diào)至pH＝12，加入二氯甲烷萃取，硫酸鈉干燥，過濾，濾餅用少量二氯甲烷洗滌，有機(jī)相合并后濃縮干，得到69克淺黃色油狀物1-(噻唑-2-基)哌啶-4-醇，收率76％。

1H NMR(400MHz,CDCl₃)：7.46(d,1H),6.58(d,1H),3.99(m,1H),3.87(m,2H),3.28(m,2H),1.99(m,2H)，1.68(m,2H)。

實(shí)施例2

在帶有攪拌器的反應(yīng)瓶中加入81克2-溴噻唑、123克碳酸銫和81毫升乙腈，室溫下向所得混合物中加入60克4-羥基哌啶，控制內(nèi)溫80-90℃，反應(yīng)7個(gè)小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物過濾，濾餅用少量乙酸乙酯洗滌，有機(jī)相濃縮后加入400毫升乙酸乙酯，所得溶液用2M/L鹽酸水溶液調(diào)至pH＝6，分出有機(jī)相，有機(jī)相用2M/L鹽酸水溶液再洗一次。接著所得水相在冰浴下用飽和碳酸鉀水溶液調(diào)至pH＝12，加入二氯甲烷萃取，硫酸鈉干燥，過濾，濾餅用少量二氯甲烷洗滌，有機(jī)相合并后濃縮干，得到73.7克淺黃色油狀物1-(噻唑-2-基)哌啶-4-醇，收率81％。

實(shí)施例3

在帶有攪拌器的反應(yīng)瓶中加入8100克2-溴噻唑、12300克碳酸鈉和10升N,N-二甲基甲酰胺，室溫下向所得混合物中加入6000克4-羥基哌啶，控制內(nèi)溫50-60℃，反應(yīng)15個(gè)小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物加入40升乙酸乙酯和20升飽和食鹽水，分出有機(jī)相，繼續(xù)用20升飽和食鹽水洗有機(jī)相兩次，所得有機(jī)相用2M/L鹽酸水溶液調(diào)至pH＝6，分出有機(jī)相，有機(jī)相再用2M/L鹽酸水溶液洗一次。接著所得水相在冰浴下用飽和碳酸鉀水溶液調(diào)至pH＝12，加入二氯甲烷萃取，硫酸鈉干燥，過濾，濾餅用少量二氯甲烷洗滌，有機(jī)相合并后濃縮干，得到7370克淺黃色油狀物1-(噻唑-2-基)哌啶-4-醇，收率81％，純度大于99％。

實(shí)施例4

在帶有攪拌器的反應(yīng)瓶中加入16.2千克2-溴噻唑、25千克碳酸鈉和21升乙腈，室溫下向所得混合物中加入12.3千克4-羥基哌啶，控制內(nèi)溫110-120℃，反應(yīng)6個(gè)小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物過濾，濾餅用少量乙酸乙酯洗滌，有機(jī)相濃縮后加入70升乙酸乙酯，所得溶液用2M/L鹽酸水溶液調(diào)至pH＝6，分出有機(jī)相，有機(jī)相用2M/L鹽酸水溶液再洗一次。接著所得水相在冰浴下用飽和碳酸鉀水溶液調(diào)至pH＝12，加入二氯甲烷萃取，硫酸鈉干燥，過濾，濾餅用少量二氯甲烷洗滌，有機(jī)相合并后濃縮干，得到15.11千克淺黃色油狀物1-(噻唑-2-基)哌啶-4-醇，收率83％，純度大于99％。

以上所述僅是本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式，應(yīng)當(dāng)指出，對于本技術(shù)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來說，在不脫離本發(fā)明技術(shù)原理的前提下，還可以做出若干改進(jìn)和變形，這些改進(jìn)和變形也應(yīng)視為本發(fā)明的保護(hù)范圍。