本發(fā)明涉及一種由3-氰甲基苯甲酸甲酯經(jīng)硫代反應(yīng)制備3-(2-氨基-2-硫代乙基)苯甲酸甲酯的方法。
背景技術(shù)：
：3-(2-氨基-2-硫代乙基)苯甲酸甲酯是一種重要精細(xì)化工原料和醫(yī)藥中間體，是制備新型磷酸鹽運(yùn)輸抑制劑2-[[3-[[4-(2-羥乙基)-2-噻唑基]甲基]苯甲?；鵠氨基]-5-(1-哌啶基)-,(2E)-2-[[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]亞甲基]苯甲酰肼的關(guān)鍵中間體，其結(jié)構(gòu)式如S-1所示。目前有文獻(xiàn)報道的3-(2-氨基-2-硫代乙基)苯甲酸甲酯合成方法如下：Lewis,JasonG.等人(WO2012006475)以3-氰甲基苯甲酸甲酯為原料，三乙胺為催化劑(原料和催化劑的質(zhì)量體積比為1:3)，吡啶為溶液，通H2S反應(yīng)3h，得到產(chǎn)品3-(2-氨基-2-硫代乙基)苯甲酸甲酯，收率為84％，反應(yīng)方程式如下：該方法使用大量有機(jī)溶劑(每4g的3-氰甲基苯甲酸甲酯，配用200ml吡啶、12ml三乙胺)，使得生產(chǎn)成本高，且溶劑回收困難，后處理產(chǎn)生的廢水含有大量有機(jī)溶劑難處理，催化劑用量高且所用的催化劑三乙胺沸點(diǎn)低，易揮發(fā)，影響催化效果。Matsunaga,Nobuyuki等人(WO2009123316)以3-氰甲基苯甲酸甲酯、二硫代磷酸二乙酯為原料，以鹽酸-乙酸乙酯為溶液，攪拌過夜反應(yīng)，得到產(chǎn)品3-(2-氨基-2-硫代乙基)苯甲酸甲酯，反應(yīng)方程式如下：該方法所使用的原料二硫代磷酸二乙酯毒性大、腐蝕性強(qiáng)，廢水中含磷含硫，處理費(fèi)用高，且產(chǎn)品質(zhì)量不穩(wěn)定，難以滿足大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)的需求。其他由腈類化合物制備硫代酰胺的合成方法如下：Sugiura,Satoshi(US20120078013)報道了以4-取代苯甲腈、硫氫化鈉、氯化銨為原料合成4-取代硫代本甲酰胺衍生物的工藝，反應(yīng)方程式如下：其中R為H、C1-C6的脂肪族烴基；該工藝使用了大量的有機(jī)溶劑，使得生成成本高，且溶劑難以回收，后處理會產(chǎn)生大量氨氣，存在閃爆現(xiàn)象，具有安全隱患。王利明等(CN103360292)報道了以對羥基苯甲腈、硫脲為原料合成對羥基硫代苯甲酰胺的工藝，產(chǎn)品的收率達(dá)89.17％；張磊等(CN103304512)報道了以對羥基苯甲腈、硫代乙酰胺為原料合成對羥基硫代苯甲酰胺的工藝，產(chǎn)品的收率達(dá)95.8％；鄭庚修(CN104130170)報道了對羥基苯甲酸甲酯為原料，先與濃氨水混合，高溫反應(yīng)生成對羥基苯甲酰胺；后者再與五硫化二磷在溶劑中回流制得對羥基硫代苯甲酰胺，產(chǎn)品的收率最高達(dá)95.5％；前兩種工藝所使用的原料硫脲和硫代乙酰胺價格較高，生產(chǎn)成本高，而采用五硫化二磷的工藝則會產(chǎn)生大量的廢水，且產(chǎn)品不易提純，因此三者都不適合工業(yè)化生成。Robbins,TimothyA.(WO2005012273)報道了在有機(jī)溶劑(或水)中，腈類化合物在堿的催化下與硫化氫氣體反應(yīng)生成硫代酰胺的工藝，反應(yīng)方程式如下：其中R1為苯基或一到四取代苯基，堿為能接受質(zhì)子的試劑，包括碳酸鹽、鹵化物、磷酸鹽、氫氧化物、三烷基胺、雜環(huán)胺、雙環(huán)胺、氫化物，有機(jī)溶劑(或水)包括C2-C5的烷基胺、C1-C4醇、C3-C10酮、C5-C7的碳?xì)浠衔?、帶取代基的芳香烴(如甲苯)、醚、酯、水；該工藝使用大量的催化劑，且催化劑無法回收利用，廢水量大，導(dǎo)致生產(chǎn)成本高。技術(shù)實現(xiàn)要素：本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是提供一種反應(yīng)速率快、催化劑用量少且可以回收利用、收率高、后處理簡單、產(chǎn)品質(zhì)量高、廢水量小的3-(2-氨基-2-硫代乙基)苯甲酸甲酯的新工藝制法。為了解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明提供一種3-(2-氨基-2-硫代乙基)苯甲酸甲酯的制備方法，包括以下步驟：1)、以3-氰甲基苯甲酸甲酯為原料、水為溶劑、脒類鹽酸鹽為催化劑，調(diào)節(jié)pH值至≥9(即，使之處于堿性狀態(tài))，反應(yīng)在高壓釜內(nèi)進(jìn)行，通入H2S從而控制壓力為0.3～3Mpa，于50～100℃的反應(yīng)溫度下反應(yīng)2～6h；所述催化劑為原料質(zhì)量的1～10％；2)、后處理：步驟1)的反應(yīng)結(jié)束后，將高壓釜冷卻至室溫，高壓釜內(nèi)的H2S氣體用濃堿液吸收，高壓釜內(nèi)的反應(yīng)液用稀鹽酸調(diào)至pH＝6～7，過濾(濾液循環(huán)套用)，濾餅水洗、過濾、干燥，得3-(2-氨基-2-硫代乙基)苯甲酸甲酯。備注說明：此步驟中，堿液吸收除去過量的H2S，避免H2S氣體直接排放對環(huán)境造成污染。作為本發(fā)明的3-(2-氨基-2-硫代乙基)苯甲酸甲酯的制備方法的改進(jìn)：過濾所得濾液循環(huán)套用；所述濾液循環(huán)套用為：以濾液同時替代步驟1)中的水和脒類鹽酸鹽；重復(fù)進(jìn)行上述步驟1)和步驟2)。作為本發(fā)明的3-(2-氨基-2-硫代乙基)苯甲酸甲酯的制備方法的進(jìn)一步改進(jìn)：所述步驟1)中，催化劑為乙脒鹽酸鹽、丙脒鹽酸鹽，丁脒鹽酸鹽、戊脒鹽酸鹽。作為本發(fā)明的3-(2-氨基-2-硫代乙基)苯甲酸甲酯的制備方法的進(jìn)一步改進(jìn)：所述步驟1)中，溶劑的加入量為200～300ml(溶劑)/mol(3-氰甲基苯甲酸甲酯)。作為本發(fā)明的3-(2-氨基-2-硫代乙基)苯甲酸甲酯的制備方法的進(jìn)一步改進(jìn)：所述步驟1)中，利用NaSH或NaOH調(diào)節(jié)pH值。作為本發(fā)明的3-(2-氨基-2-硫代乙基)苯甲酸甲酯的制備方法的進(jìn)一步改進(jìn)：所述步驟2)中，濾餅水洗所用的水量為500～800ml(水)/mol(3-氰甲基苯甲酸甲酯)。在本發(fā)明中，步驟2)所述的稀鹽酸是指質(zhì)量濃度為5±1％的鹽酸溶液。步驟2)所述的濃堿液是指質(zhì)量濃度為50％的NaOH溶液。后處理過程中，釜液調(diào)酸過濾后得到的濾液的主要成分是脒類鹽酸鹽和少量反應(yīng)生成的NaCl(還包括水)，可進(jìn)行循環(huán)套用，達(dá)到使催化劑回收再利用、減少廢水排放量的目的。采用本發(fā)明的方法，產(chǎn)品的收率最高達(dá)98.6％，純度達(dá)99.7％。由腈堿性水解制備酰胺的反應(yīng)機(jī)理，推導(dǎo)出腈在有機(jī)胺催化下硫代制備硫代酰胺的反應(yīng)機(jī)理，如下所示：式中，R1，R2，R3為H或烷基，但不同時為H，R為烷基。伯胺、仲胺、叔胺等有機(jī)胺只有一個催化活性中心氮原子，反應(yīng)速率較慢，而含脒類化合物具有兩個催化活性中心氮原子，能加快反應(yīng)的速率，減少通H2S反應(yīng)的時間，催化機(jī)理如下所示：式中：R為烷基。本發(fā)明的用脒類鹽酸鹽催化3-氰甲基苯甲酸甲酯硫代制備3-(2-氨基-2-硫代乙基)苯甲酸甲酯的反應(yīng)方程式如下：綜上所述，本發(fā)明以水為溶劑，并采用脒類鹽酸鹽為催化劑，反應(yīng)速度快，克服了專利WO2009123316使用大量有機(jī)溶劑，使得生產(chǎn)成本高，且溶劑回收困難，后處理產(chǎn)生的廢水含有大量有機(jī)溶劑難處理的問題；也克服了專利WO2005012273使用大量的催化劑，且催化劑無法回收利用，廢水量大的問題。本發(fā)明中濾液的循環(huán)套用，使得催化劑得以回收再利用，廢水量減少，生產(chǎn)成本降低。即，采用該方法生產(chǎn)3-(2-氨基-2-硫代乙基)苯甲酸甲酯具有反應(yīng)速率快、催化劑用量少且可以回收利用、收率高、后處理簡單、產(chǎn)品質(zhì)量高、廢水量小的特點(diǎn)。具體實施方式下面結(jié)合具體實施例對本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步描述，但本發(fā)明的保護(hù)范圍并不僅限于此。實施例1、一種3-(2-氨基-2-硫代乙基)苯甲酸甲酯的制備方法，依次進(jìn)行以下步驟：1)、在帶有攪拌和控溫的500ml高壓釜內(nèi)加入3-氰甲基苯甲酸甲酯88.3g(99.2wt％，0.5mol)、水130ml、乙脒鹽酸鹽4.4g(占原料的5wt％)，還加入70％(質(zhì)量％)NaSH約3.7g，從而調(diào)節(jié)pH值至10左右；通入H2S氣體至反應(yīng)壓力為0.5MPa，攪拌升溫至70℃左右，保溫反應(yīng)4h后停止反應(yīng)(此時體系壓力不變)；2)、停止反應(yīng)后，冷卻至室溫，將釜內(nèi)H2S氣體用濃堿液(質(zhì)量濃度為50％的NaOH溶液)吸收，釜液滴加5wt％的稀鹽酸調(diào)溶液至pH＝6-7，過濾、濾液循環(huán)套用，濾餅水洗(1×200ml)、過濾、50℃干燥，得到淡黃色固體103.5g，純度為99.7％，收率為98.6％。實施例2、一種3-(2-氨基-2-硫代乙基)苯甲酸甲酯的制備方法，依次進(jìn)行以下步驟：1)、在帶有攪拌和控溫的500ml高壓釜內(nèi)加入3-氰甲基苯甲酸甲酯88.3g(99.2wt％，0.5mol)、水150ml、乙脒鹽酸鹽2.6g(占原料的3wt％)，還加入70％NaSH約2.2g，從而調(diào)節(jié)pH值至9左右；通入H2S氣體至反應(yīng)壓力為0.5MPa，攪拌升溫至75℃左右，保溫反應(yīng)4.5h后停止反應(yīng)(此時體系壓力不變)；2)、停止反應(yīng)后，冷卻至室溫，將釜內(nèi)H2S氣體用濃堿液吸收，釜液滴加5wt％的稀鹽酸調(diào)溶液至pH＝6-7，過濾、濾液循環(huán)套用，濾餅水洗(1×200ml)、過濾、50℃干燥，得到淡黃色固體103.1g，純度為99.7％，收率為98.2％。實施例3、一種3-(2-氨基-2-硫代乙基)苯甲酸甲酯的制備方法，依次進(jìn)行以下步驟：1)、在帶有攪拌和控溫的500ml高壓釜內(nèi)加入3-氰甲基苯甲酸甲酯88.3g(99.2wt％，0.5mol)、水150ml、丙脒鹽酸鹽3.5g(占原料的4wt％)還加入70％NaSH約2.6g，從而調(diào)節(jié)pH值至9左右；通入H2S氣體至反應(yīng)壓力為0.7MPa，攪拌升溫至85℃左右，保溫反應(yīng)3h后停止反應(yīng)(此時體系壓力不變)；2)、停止反應(yīng)后，冷卻至室溫，將釜內(nèi)H2S氣體用濃堿液吸收，釜液滴加5wt％的稀鹽酸調(diào)溶液至pH＝6-7，過濾、濾液循環(huán)套用，濾餅水洗(1×200ml)、過濾、50℃干燥，得到淡黃色固體102.8g，純度為99.6％，收率為97.9％。實施例4、一種3-(2-氨基-2-硫代乙基)苯甲酸甲酯的制備方法，依次進(jìn)行以下步驟：1)、在帶有攪拌和控溫的500ml高壓釜內(nèi)加入3-氰甲基苯甲酸甲酯88.3g(99.2wt％，0.5mol)、水150ml、丙脒鹽酸鹽5.3g(占原料的6wt％)，還加入70％NaSH約3.9g，從而調(diào)節(jié)pH值至10左右；通入H2S氣體至反應(yīng)壓力為0.7MPa，攪拌升溫至75℃左右，保溫反應(yīng)3h后停止反應(yīng)(此時體系壓力不變)；2)、停止反應(yīng)后，冷卻至室溫，將釜內(nèi)H2S氣體用濃堿液吸收，釜液滴加5wt％的稀鹽酸調(diào)溶液至pH＝6-7，過濾、濾液循環(huán)套用，濾餅水洗(1×200ml)、過濾、50℃干燥，得到淡黃色固體103.5g，純度為99.5％，收率為98.4％。實施例5、一種3-(2-氨基-2-硫代乙基)苯甲酸甲酯的制備方法，依次進(jìn)行以下步驟：1)、在帶有攪拌和控溫的500ml高壓釜內(nèi)加入3-氰甲基苯甲酸甲酯88.3g(99.2wt％，0.5mol)、水140ml、丁脒鹽酸鹽7.1g(占原料的8wt％)，還加入NaOH約2.3g，從而調(diào)節(jié)pH值至11左右；通入H2S氣體至反應(yīng)壓力為1.0MPa，攪拌升溫至65℃左右，保溫反應(yīng)5h后停止反應(yīng)(此時體系壓力不變)；2)、停止反應(yīng)后，冷卻至室溫，將釜內(nèi)H2S氣體用濃堿液吸收，釜液滴加5wt％的稀鹽酸調(diào)溶液至pH＝6-7，過濾、濾液循環(huán)套用，濾餅水洗(1×200ml)、過濾、50℃干燥，得到淡黃色固體103.1g，純度為99.5％，收率為98.0％。實施例6、一種3-(2-氨基-2-硫代乙基)苯甲酸甲酯的制備方法，依次進(jìn)行以下步驟：1)、在帶有攪拌和控溫的500ml高壓釜內(nèi)加入3-氰甲基苯甲酸甲酯88.3g(99.2wt％，0.5mol)、水140ml、丁脒鹽酸鹽6.2g(占原料的7wt％)，還加入NaOH約2.0g，從而調(diào)節(jié)pH值至11左右；通入H2S氣體至反應(yīng)壓力為1.0MPa，攪拌升溫至60℃左右，保溫反應(yīng)6h后停止反應(yīng)(此時體系壓力不變)；2)、停止反應(yīng)后，冷卻至室溫，將釜內(nèi)H2S氣體用濃堿液吸收，釜液滴加5wt％的稀鹽酸調(diào)溶液至pH＝6-7，過濾、濾液循環(huán)套用，濾餅水洗(1×200ml)、過濾、50℃干燥，得到淡黃色固體103.3g，純度為99.3％，收率為98.0％。實施例7、一種3-(2-氨基-2-硫代乙基)苯甲酸甲酯的制備方法，依次進(jìn)行以下步驟：1)、在帶有攪拌和控溫的500ml高壓釜內(nèi)加入3-氰甲基苯甲酸甲酯88.3g(99.2wt％，0.5mol)、水150ml、戊脒鹽酸鹽7.9g(占原料的9wt％)，還加入NaOH約2.3g，從而調(diào)節(jié)pH值至11左右；通入H2S氣體至反應(yīng)壓力為0.8MPa，攪拌升溫至60℃左右，保溫反應(yīng)5h后停止反應(yīng)(此時體系壓力不變)；2)、停止反應(yīng)后，冷卻至室溫，將釜內(nèi)H2S氣體用濃堿液吸收，釜液滴加5wt％的稀鹽酸調(diào)溶液至pH＝6-7，過濾、濾液循環(huán)套用，濾餅水洗(1×200ml)、過濾、50℃干燥，得到淡黃色固體102.7g，純度為99.6％，收率為97.8％。實施例8、一種3-(2-氨基-2-硫代乙基)苯甲酸甲酯的制備方法，依次進(jìn)行以下步驟：1)、在帶有攪拌和控溫的500ml高壓釜內(nèi)加入3-氰甲基苯甲酸甲酯88.3g(99.2wt％，0.5mol)、水130ml、戊脒鹽酸鹽4.4g(占原料的5wt％)，還加入NaOH1.3g，從而調(diào)節(jié)pH值至10左右；通入H2S氣體至反應(yīng)壓力為0.8MPa，攪拌升溫至75℃左右，保溫反應(yīng)3.5h后停止反應(yīng)(此時體系壓力不變)；2)、停止反應(yīng)后，冷卻至室溫，將釜內(nèi)H2S氣體用濃堿液吸收，釜液滴加5wt％的稀鹽酸調(diào)溶液至pH＝6-7，過濾、濾液循環(huán)套用，濾餅水洗(1×200ml)、過濾、50℃干燥，得到淡黃色固體103.7g，純度為99.4％，收率為98.5％。各實施例的具體反應(yīng)條件及反應(yīng)結(jié)果分別匯總于表1和表2。表1、實施例1～8反應(yīng)條件匯總表2、實施例1～8反應(yīng)結(jié)果匯總實施例產(chǎn)品收率(％)產(chǎn)品純度198.699.7298.299.7397.999.6498.499.5598.099.5698.099.3797.899.6898.599.4實施例9-1、第一次循環(huán)：將實施例1的后處理調(diào)酸過濾得到濾液進(jìn)行循環(huán)利用，即，以此濾液同時替代實施例1步驟1)中的水和脒類鹽酸鹽；重復(fù)進(jìn)行實施例1的步驟1)和步驟2)。即，在帶有攪拌和控溫的500ml高壓釜內(nèi)加入3-氰甲基苯甲酸甲酯88.3g(99.2wt％，0.5mol)、實施例1所得濾液，還加入70％(質(zhì)量％)NaSH約3.7g，從而調(diào)節(jié)pH值至10左右；通入H2S氣體至反應(yīng)壓力為0.5MPa，攪拌升溫至70℃左右，保溫反應(yīng)4h后停止反應(yīng)，此時體系壓力不變；停止反應(yīng)后，冷卻至室溫，將釜內(nèi)H2S氣體用濃堿液(質(zhì)量濃度為50％的NaOH溶液)吸收，釜液滴加5wt％的稀鹽酸調(diào)溶液至pH＝6-7，過濾、濾液循環(huán)套用，濾餅水洗(1×200ml)、過濾、50℃干燥，得到淡黃色固體，即3-(2-氨基-2-硫代乙基)苯甲酸甲酯。實施例9-2、第二次循環(huán)：，將實施例9-1的后處理調(diào)酸過濾所得到濾液如同上述實施例9-1進(jìn)行。以此類推，從而獲得實施例9-3～實施例9-5所對應(yīng)的第3次循環(huán)～第5次循環(huán)。最終所得實驗結(jié)果如表3所示：表3、濾液循環(huán)的反應(yīng)結(jié)果由表3的結(jié)果可知，將后處理調(diào)酸過濾所得的濾液在不補(bǔ)加催化劑的條件下進(jìn)行5次循環(huán)利用，原料的轉(zhuǎn)化率和產(chǎn)品的收率、純度基本穩(wěn)定。對上述實施例的產(chǎn)品進(jìn)行MS、1HNMR和13CNMR驗證，結(jié)構(gòu)正確；MS(EI)m/z，209(M+)；1HNMR(500MHz,CDCl3):δ＝8.03–7.93(m,2H),7.75(s,1H),7.53(d,J＝7.6Hz,1H),7.46(t,J＝7.6Hz,1H),6.81(s,1H),4.13(s,2H),3.92(s,3H).13CNMR(126MHz,CDCl3):δ＝206.62,166.68,135.64,133.84,131.02,130.32,129.32,129.08,52.34,51.74.對比例1、取消實施例1中乙脒鹽酸鹽的使用，即，乙脒鹽酸鹽的量由4.4g改成0g，其余等同于實施例1。所得的3-(2-氨基-2-硫代乙基)苯甲酸甲酯收率為82.4％。最后，還需要注意的是，以上列舉的僅是本發(fā)明的若干個具體實施例。顯然，本發(fā)明不限于以上實施例，還可以有許多變形。本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員能從本發(fā)明公開的內(nèi)容直接導(dǎo)出或聯(lián)想到的所有變形，均應(yīng)認(rèn)為是本發(fā)明的保護(hù)范圍。當(dāng)前第1頁1 2 3