本發(fā)明涉及一種大規(guī)模制備高純度5-（2,5-二甲基苯氧基）-n-（2-（4-羥基苯基）-2-氧代乙基）-2,2-二甲基戊酰胺b晶型的方法。

背景技術(shù)：

wo2012175049報道了一種在體內(nèi)發(fā)揮調(diào)節(jié)血脂，防治膽結(jié)石作用的酰胺類化合物。該類化合物不僅可以降低高血脂模型動物中甘油三酯的水平，而且還具有良好的降低膽固醇和低密度脂蛋白的作用。在黃金地鼠致石模型上，有防治膽結(jié)石的效果。其中化合物5-（2,5-二甲基苯氧基）-n-（2-（4-羥基苯基）-2-氧代乙基）-2,2-二甲基戊酰胺（式i所示）能同時降低總膽固醇和甘油三酯，副作用小，能治療高血脂癥、動脈粥樣硬化等心腦血管疾病和膽結(jié)石癥，且毒性較小，具有良好的市場開發(fā)前景。

專利cn103833588報道了化合物5-（2,5-二甲基苯氧基）-n-（2-（4-羥基苯基）-2-氧代乙基）-2,2-二甲基戊酰胺具有a、b兩種晶型，晶型a為半水合物，在108±5℃時失水，轉(zhuǎn)化為b。b晶型為無水晶型，穩(wěn)定性良好。專利中，通過將化合物5-（2,5-二甲基苯氧基）-n-（2-（4-羥基苯基）-2-氧代乙基）-2,2-二甲基戊酰胺在40℃下加到二氯甲烷中，震蕩溶解，減壓濃縮，10min內(nèi)除去溶劑制備b晶型化合物。該方法在工業(yè)上很難實現(xiàn)，無法用于制備大量樣品，除此之外，該方法也無法提純樣品。

綜上，化合物5-（2,5-二甲基苯氧基）-n-（2-（4-羥基苯基）-2-氧代乙基）-2,2-二甲基戊酰胺具有治療高血脂癥、動脈粥樣硬化等心腦血管疾病和膽結(jié)石癥的應(yīng)用，具有廣闊的開發(fā)前景。b晶型具有穩(wěn)定性好，適合做api晶型的優(yōu)點。但目前沒有合適的路線保證獲得高純度、b晶型5-（2,5-二甲基苯氧基）-n-（2-（4-羥基苯基）-2-氧代乙基）-2,2-二甲基戊酰胺的方法，客觀上需要尋找一個適合工業(yè)化制備b晶型原料藥的方法。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

為解決現(xiàn)有技術(shù)存在的缺陷，本發(fā)明提供了一種大規(guī)模制備高純度、b晶型，5-（2,5-二甲基苯氧基）-n-（2-（4-羥基苯基）-2-氧代乙基）-2,2-二甲基戊酰胺（式i所示）的方法。

一種大規(guī)模制備高純度、b晶型，5-（2,5-二甲基苯氧基）-n-（2-（4-羥基苯基）-2-氧代乙基）-2,2-二甲基戊酰胺（式i所示）的方法。其特征在于：將5-（2,5-二甲基苯氧基）-n-（2-（4-羥基苯基）-2-氧代乙基）-2,2-二甲基戊酰胺粗品、有機(jī)溶劑（無水乙醇、甲苯、乙腈、異丙醇、丙酮或其混合溶劑）按一定體積質(zhì)量比（3~39ml/g）加到反應(yīng)容器中，在適當(dāng)溫度（50-150℃）溶解，攪拌1-10h，降溫至45-65℃，加入晶種，繼續(xù)降溫至0℃，保溫0.5~3h，過濾，濾餅干燥，得成品。

高純度：hplc>99%，最大單雜≤0.1%。

b晶型在使用輻射源為cu-kα的粉末x射線衍射光譜中，特征衍射角2θ=5.14、10.27、15.43、17.23、23.02，2θ值誤差范圍為±0.2。

進(jìn)一步的，有機(jī)溶劑為甲苯、乙腈或乙醇；溶劑和樣品體積質(zhì)量比為5~15ml/g；溶解溫度為70~110℃，攪拌時間為3~5h；干燥溫度為30~40℃；加晶種溫度為50~60℃溫度。

再進(jìn)一步的，有機(jī)溶劑為甲苯、乙醇；溶劑和樣品體積質(zhì)量比為5~10ml/g；溶解溫度為70~110℃；攪拌時間為3~5h。

更進(jìn)一步的，有機(jī)溶劑為甲苯，溶劑和樣品體積質(zhì)量比為7~8ml/g；溶解溫度為110±5℃；攪拌時間為3~5h；干燥溫度為30~40℃，加晶種溫度為50~60℃溫度。

具體實施例

以下通過具體實施方式的舉例來更詳細(xì)地說明本發(fā)明。以下實施方式是為了說明本發(fā)明的技術(shù)目的和有益效果而提供，絕不意在以任何方式限制本發(fā)明。本領(lǐng)域技術(shù)人員通過本發(fā)明權(quán)利要求書和說明書發(fā)明內(nèi)容的記載，將容易認(rèn)識到，可以通過改變或者改良各種非關(guān)鍵參數(shù)，以獲得基本上相同的技術(shù)方案的結(jié)果，這些結(jié)果也將落入本發(fā)明的權(quán)利要求書的保護(hù)范圍。

實施例1：

將式i化合物5-（2,5-二甲基苯氧基）-n-（2-（4-羥基苯基）-2-氧代乙基）-2,2-二甲基戊酰胺粗品（a+b混晶，hplc>99%，最大單雜0.1%~0.15%）395g、甲苯3l加到5l三口瓶中，攪拌，升溫至回流。分水，攪拌3h，自然降溫至54℃，加入b晶種0.1g，繼續(xù)降溫至0℃，保溫0.5h，過濾，濾餅在40℃真空干燥，得b晶型樣品379g，hplc：99.83%，最大單雜<0.05%。

實施例2：

將式i化合物5-（2,5-二甲基苯氧基）-n-（2-（4-羥基苯基）-2-氧代乙基）-2,2-二甲基戊酰胺粗品（a混晶，hplc>99%，最大單雜0.1%~0.15%）98g、甲苯500ml加到1l三口瓶中，攪拌，升溫至回流。分水，攪拌5h，自然降溫至60℃，加入b晶種0.1g，繼續(xù)降溫至0℃，保溫3h，過濾，濾餅在30℃真空干燥，得b晶型樣品95g，hplc：99.78%，最大單雜<0.05%。

實施例3：

將式i化合物5-（2,5-二甲基苯氧基）-n-（2-（4-羥基苯基）-2-氧代乙基）-2,2-二甲基戊酰胺粗品（a+b混晶，hplc>99%，最大單雜0.1%~0.15%）87g、乙腈1300ml加到5l三口瓶中，攪拌，升溫至70℃。攪拌4h，自然降溫至60℃，加入b晶種0.1g，繼續(xù)降溫至0℃，保溫5h，過濾，濾餅在40℃真空干燥，得b晶型樣品69g，hplc：99.64%，最大單雜<0.05%。

實施例4：

將式i化合物5-（2,5-二甲基苯氧基）-n-（2-（4-羥基苯基）-2-氧代乙基）-2,2-二甲基戊酰胺粗品（a+b混晶，hplc>99%，最大單雜0.1%~0.15%）75g、乙醇1500ml加到5l三口瓶中，攪拌，升溫至回流。攪拌3h，自然降溫至40℃，加入b晶種0.1g，繼續(xù)降溫至0℃，保溫4h，過濾，濾餅在30℃真空干燥，得b晶型樣品45g，hplc：99.51%，最大單雜<0.05%。