本發(fā)明涉及生物醫(yī)用材料領(lǐng)域，特別是涉及一種硅質(zhì)體前體有機(jī)硅烷的制備方法。

背景技術(shù)：

脂質(zhì)體是由磷脂及附加劑為成膜材料形成的脂質(zhì)雙分子層的小球體，是在臨床上獲得應(yīng)用的一類納米藥物載體。體內(nèi)穩(wěn)定性和貯存穩(wěn)定性差是脂質(zhì)體存在的主要問題。將有機(jī)硅烷鍵合到有機(jī)脂質(zhì)分子結(jié)構(gòu)中得到硅質(zhì)體前體有機(jī)硅烷(化合物1)，經(jīng)過溶膠-凝膠和自組裝過程，在其表面生成Si-O-Si網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，形成穩(wěn)定的具有脂質(zhì)雙分子層結(jié)構(gòu)的硅質(zhì)體。與脂質(zhì)體相比，硅質(zhì)體在提高穩(wěn)定性的基礎(chǔ)上保持了脂質(zhì)體的脂質(zhì)雙層結(jié)構(gòu)，具有更為優(yōu)越的性能。傳統(tǒng)的硅質(zhì)體前體有機(jī)硅烷的制備采用如下的方法：

首先十六烷基氨和溴代十六烷反應(yīng)得到雙十六胺(化合物2)，然后雙十六胺與琥珀酸酐反應(yīng)得到化合物3，最后化合物3再進(jìn)一步與氨丙基三乙氧基硅烷反應(yīng)得到硅質(zhì)體前體有機(jī)硅烷。這一方法雙十六胺和化合物3在進(jìn)行下一步反應(yīng)前均需要經(jīng)過純化步驟，實(shí)驗(yàn)步驟多，消耗時(shí)間長，產(chǎn)品得率低，且生產(chǎn)成本高。參考文獻(xiàn)：

Chem Lett 1999，28(7)：661-662

Adv Colloid Interface Sci,2014，207：32-42

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

有鑒于此，本發(fā)明的目的在于提出一種新型硅質(zhì)體前體有機(jī)硅烷的制備方法，以提高產(chǎn)品得率，降低生產(chǎn)成本。

基于上述目的，硅質(zhì)體前體有機(jī)硅烷的制備方法包括如下步驟：首先十六烷醇與十六烷胺反應(yīng)得到雙十六胺(化合物2)，雙十六胺與琥珀酸酐反應(yīng)并進(jìn)一步直接與氨丙基三乙氧基硅烷反應(yīng)得到硅質(zhì)體前體有機(jī)硅烷(化合物1)。具體合成步驟如下：

優(yōu)選地，所述方法包括在密閉反應(yīng)器中由雙金屬鉑-鈦或鉑-鎳催化劑于一定溫度下催化十六醇與十六胺反應(yīng)，得到雙十六胺(化合物2)；將雙十六胺和琥珀酸酐加入干燥的溶劑I中，加熱溶解，在室溫下攪拌反應(yīng)一定時(shí)間，加入催化劑和無水乙醇，攪拌2～4小時(shí)后加入分子篩和氨丙基三乙氧基硅烷，混合物進(jìn)一步在室溫下攪拌反應(yīng)一定時(shí)間，減壓蒸餾除去溶劑，剩余油狀物溶解在干燥的溶劑II中，過濾，濾液再進(jìn)行減壓蒸餾得粗產(chǎn)品，粗產(chǎn)品柱層析純化得硅質(zhì)體前體有機(jī)硅烷(化合物1)。

可選地，所述的雙金屬鉑-鈦催化劑或鉑-鎳催化劑為固載在無機(jī)材料γ-氧化鋁、氧化鈦、氧化鎂上的多相雙金屬鉑-鈦催化劑或鉑-鎳催化劑；

較佳地，所述的催化劑中金屬鉑的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為0.5％～15％，鉑與鎳或鈦的摩爾比為1:1～1:20。

可選地，所述的催化反應(yīng)溫度為80～200℃，所述的催化反應(yīng)時(shí)間為1～48小時(shí)。

較佳地，所述的溶劑I和溶劑II為二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、甲苯、二甲苯或十二烷。

可選地，所述的催化劑為二環(huán)己基碳二亞胺、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽、N,N’羰基二咪唑、4-二甲氨基吡啶中的一種或兩種的混合物。

優(yōu)選地，所述的室溫反應(yīng)時(shí)間為2～48小時(shí)。

從上面所述可以看出，本發(fā)明工藝簡單、產(chǎn)品收率高、生產(chǎn)成本低，具有重要的應(yīng)用價(jià)值。

具體實(shí)施方式

為使本發(fā)明的目的、技術(shù)方案和優(yōu)點(diǎn)更加清楚明白，以下結(jié)合具體實(shí)施例，對本發(fā)明進(jìn)一步詳細(xì)說明。

硅質(zhì)體前體有機(jī)硅烷的制備方法包括如下步驟：首先十六烷醇與十六烷胺反應(yīng)得到雙十六胺(化合物2)，雙十六胺與琥珀酸酐反應(yīng)并進(jìn)一步與氨丙基三乙氧基硅烷反應(yīng)得到硅質(zhì)體前體有機(jī)硅烷(化合物1)。

具體地，所述的方法包括：在密閉反應(yīng)器中由雙金屬鉑-鈦或鉑-鎳催化劑于一定溫度下催化十六醇與十六胺反應(yīng)，得到雙十六胺(化合物2)；將雙十六胺和琥珀酸酐加入干燥的溶劑I中，加熱溶解，在室溫下攪拌反應(yīng)一定時(shí)間，加入催化劑和無水乙醇，攪拌2～4小時(shí)后加入分子篩和氨丙基三乙氧基硅烷，混合物進(jìn)一步在室溫下攪拌反應(yīng)一定時(shí)間，減壓蒸餾除去溶劑，剩余油狀物溶解在干燥的溶劑II中，過濾，濾液再進(jìn)行減壓蒸餾得粗產(chǎn)品，粗產(chǎn)品柱層析純化得硅質(zhì)體前體有機(jī)硅烷(化合物1)。

所述的雙金屬鉑-鈦催化劑或鉑-鎳催化劑為固載在無機(jī)材料γ-氧化鋁、氧化鈦、氧化鎂上的多相雙金屬鉑-鈦催化劑或鉑-鎳催化劑，催化劑中金屬鉑的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為0.5％～15％，鉑與鎳或鈦的摩爾比為1:1～1:20；所述的催化反應(yīng)溫度為80～200℃；所述的催化反應(yīng)時(shí)間為1～48小時(shí)。

所述的溶劑I和溶劑II為二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、甲苯、二甲苯、十二烷，催化劑為二環(huán)己基碳二亞胺、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽、N-羥基琥珀酰亞胺、4-二甲氨基吡啶，室溫反應(yīng)時(shí)間為2～48小時(shí)。

實(shí)施例1

在1000毫升可密封反應(yīng)器中，加入十六醇(24.24克，100毫摩爾)、十六胺(24.15克，100毫摩爾)、催化劑鉑-鈦/γ-氧化鋁(30克，其中鉑質(zhì)量百分含量為0.5％，金屬鉑與鈦的摩爾比為1∶15)、十二烷(200毫升)和磁力攪拌子，氮?dú)庵脫Q反應(yīng)體系后，封閉反應(yīng)管。油浴加熱至180℃，攪拌反應(yīng)12小時(shí)，冷卻，反應(yīng)混合物離心除去催化劑，回收的催化劑可循環(huán)使用。硅膠柱層析分離(沖洗劑為石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)，產(chǎn)物經(jīng)核磁共振譜和質(zhì)譜測定確認(rèn)得到雙十六胺(化合物2)，產(chǎn)率91.0％。

將雙十六胺(6.0克，12.9毫摩爾)和琥珀酸酐(1.94克，19.4毫摩爾)加入干燥的四氫呋喃(200毫升)中，加熱溶解，在室溫下攪拌反應(yīng)8小時(shí)后，加入二環(huán)己基碳二亞胺(2.87克，14毫摩爾)和無水乙醇(2毫升)繼續(xù)攪拌2小時(shí)，然后加入分子篩(10克)和氨丙基三乙氧基硅烷(3.43克，15.5毫摩爾)，混合物進(jìn)一步在室溫下攪拌反應(yīng)8小時(shí)，過濾除去分子篩，減壓蒸餾除去溶劑，剩余油狀物溶解在干燥的甲苯中，過濾，濾液進(jìn)行減壓蒸餾得粗產(chǎn)品，粗產(chǎn)品柱層析純化(洗脫劑氯仿:乙酸乙酯＝3:1)得硅質(zhì)體前體有機(jī)硅烷(化合物1)，產(chǎn)物經(jīng)核磁共振譜和質(zhì)譜測定確認(rèn)，產(chǎn)率62.4％。

實(shí)施例2

在1000毫升可密封反應(yīng)器中，加入十六醇(24.24克，100毫摩爾)、十六胺(25.36克，105毫摩爾)、催化劑鉑-鎳/氧化鈦(25克，其中鉑質(zhì)量百分含量為2％，金屬鉑與鎳的摩爾比為1∶10)、二甲苯(200毫升)和磁力攪拌子，氮?dú)庵脫Q反應(yīng)體系后，封閉反應(yīng)管。油浴加熱至140℃，攪拌反應(yīng)24小時(shí)，冷卻，反應(yīng)混合物離心除去催化劑，回收的催化劑可循環(huán)使用。硅膠柱層析分離(沖洗劑為石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)，產(chǎn)物經(jīng)核磁共振譜和質(zhì)譜測定確認(rèn)得到雙十六胺(化合物2)，產(chǎn)率85％。

將雙十六胺(6.0克，12.9毫摩爾)和琥珀酸酐(1.94克，19.4毫摩爾)加入干燥的二氯甲烷(200毫升)中，加熱溶解，在室溫下攪拌反應(yīng)過夜后，加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(2.87克，15毫摩爾)和無水乙醇(2毫升)繼續(xù)攪拌3小時(shí)，然后加入分子篩(10克)和氨丙基三乙氧基硅烷(3.43克，15.5毫摩爾)，混合物進(jìn)一步在室溫下攪拌反應(yīng)過夜，過濾除去分子篩，減壓蒸餾除去溶劑，剩余油狀物溶解在干燥的四氫呋喃中，過濾，濾液進(jìn)行減壓 蒸餾得粗產(chǎn)品，粗產(chǎn)品柱層析純化(洗脫劑氯仿:乙酸乙酯＝3:1)得硅質(zhì)體前體有機(jī)硅烷(化合物1)，產(chǎn)物經(jīng)核磁共振譜和質(zhì)譜測定確認(rèn)，產(chǎn)率57.3％。

實(shí)施例3

在1000毫升可密封反應(yīng)器中，加入十六醇(24.24克，100毫摩爾)、十六胺(25.36克，105毫摩爾)、催化劑鉑-鈦/氧化鈦(35克，其中鉑質(zhì)量百分含量為5％，金屬鉑與鈦的摩爾比為1∶5)、甲苯(300毫升)和磁力攪拌子，氮?dú)庵脫Q反應(yīng)體系后，封閉反應(yīng)管。油浴加熱至120℃，攪拌反應(yīng)48小時(shí)，冷卻，反應(yīng)混合物離心除去催化劑，回收的催化劑可循環(huán)使用。硅膠柱層析分離(沖洗劑為石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)，產(chǎn)物經(jīng)核磁共振譜和質(zhì)譜測定確認(rèn)得到雙十六胺(化合物2)，產(chǎn)率95％。

將雙十六胺(6.0克，12.9毫摩爾)和琥珀酸酐(1.94克，19.4毫摩爾)加入干燥的氯仿(200毫升)中，加熱溶解，在室溫下攪拌反應(yīng)24小時(shí)后，加入N,N’羰基二咪唑(2.43克，15毫摩爾)和無水乙醇(2毫升)繼續(xù)攪拌4小時(shí)，然后加入分子篩(10克)和氨丙基三乙氧基硅烷(3.43克，15.5毫摩爾)，混合物進(jìn)一步在室溫下攪拌反應(yīng)24小時(shí)，過濾除去分子篩，減壓蒸餾除去溶劑，剩余油狀物溶解在干燥的四氫呋喃中，過濾，濾液進(jìn)行減壓蒸餾得粗產(chǎn)品，粗產(chǎn)品柱層析純化(洗脫劑氯仿:乙酸乙酯＝3:1)得硅質(zhì)體前體有機(jī)硅烷(化合物1)，產(chǎn)物經(jīng)核磁共振譜和質(zhì)譜測定確認(rèn)，產(chǎn)率67.2％。

實(shí)施例4

在1000毫升可密封反應(yīng)器中，加入十六醇(24.24克，100毫摩爾)、十六胺(25.36克，105毫摩爾)、催化劑鉑-鎳/氧化鈦(30克，其中鉑質(zhì)量百分含量為10％，金屬鉑與鎳的摩爾比為1∶3)、十二烷(350毫升)和磁力攪拌子，氮?dú)庵脫Q反應(yīng)體系后，封閉反應(yīng)管。油浴加熱至200℃，攪拌反應(yīng)8小時(shí)，冷卻，反應(yīng)混合物離心除去催化劑，回收的催化劑可循環(huán)使用。硅膠柱層析分離(沖洗劑為石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)，產(chǎn)物經(jīng)核磁共振譜和質(zhì)譜測定確認(rèn)得到雙十六胺(化合物2)，產(chǎn)率80％。

將雙十六胺(6.0克，12.9毫摩爾)和琥珀酸酐(1.94克，19.4毫摩爾)加入干燥的甲苯(200毫升)中，加熱溶解，在室溫下攪拌反應(yīng)48小時(shí)后，加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(2.87克，15毫摩爾)、4-二甲氨基吡啶(122毫克，1毫摩爾)和無水乙醇(2毫升)繼續(xù)攪拌3.5小時(shí)，然后加 入分子篩(10克)和氨丙基三乙氧基硅烷(3.43克，15.5毫摩爾)，混合物進(jìn)一步在室溫下攪拌反應(yīng)48小時(shí)，過濾除去分子篩，減壓蒸餾除去溶劑，剩余油狀物溶解在干燥的二氯甲烷中，過濾，濾液進(jìn)行減壓蒸餾得粗產(chǎn)品，粗產(chǎn)品柱層析純化(洗脫劑氯仿:乙酸乙酯＝3:1)得硅質(zhì)體前體有機(jī)硅烷(化合物1)，產(chǎn)物經(jīng)核磁共振譜和質(zhì)譜測定確認(rèn)，產(chǎn)率68.5％。