專利名稱：接觸透鏡涂層選擇及其制造方法
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及接觸透鏡，更具體地說涉及由一種材料制造的并用另一種材料涂布的接觸透鏡基體，以及選擇和制備這種組合以獲得接觸透鏡的良好生理性能的方法。
由于種種原因，用不同材料涂布一種材料的基體已被建議為制造接觸透鏡的策略。涂布可以提供不同于基體的特性，這對與透鏡材料自身主要性質(zhì)不同的透鏡表面特別需要。用這種方法可以設法追求以下性能，如潤濕性、蛋白沉積抗性、生物相容性、紫外屏蔽及其它期望的透鏡特性和性能。
例如，美國專利5,779,943建議在模具中用潛性親水材料涂布本體聚合物從而制造模制品如接觸透鏡，這樣模制品表面潤濕性更佳。Morra等的WO 96/24392建議用透明質(zhì)酸涂布基體以提高生物相容性。帶涂層基體的一種建議用途是眼內(nèi)透鏡。WO 94/06485建議用碳水化合物涂布疏水基體以使由其制造的器件表面潤濕性更好。WO93/00391建議用親水涂料聚合物涂布水凝膠以使基體親水性更好且更不易粘附淚蛋白。美國專利5,708,050建議用硅油、多糖或變性膠原涂布透鏡基體以使其表面親水性更好。一般認為潤濕性和透氧性是透鏡的期望特性，除此以外，很少提到關(guān)于生理相容性的基體/涂層選擇和應用標準。也就是說，對于確定基體和涂料以及涂布條件的指導很少，而這將提供良好的生理性能。
僅僅用親水涂料涂布由疏水單體制造的透鏡基體而不考慮這些關(guān)鍵參數(shù)，將不能減輕問題，如上面提到的干燥和表面沉積，也不可能預測給定透鏡/涂層組合或涂布工藝的成功幾率，除非由該材料制造的透鏡置于實際生理條件下。因而，僅當實際接觸佩戴者眼睛時，看起來具有良好性能的材料經(jīng)常出現(xiàn)上述相反的情況。這使選擇合適的涂層接觸透鏡材料和涂布方法主要依靠經(jīng)驗，而很少能預測接觸透鏡制造工藝中甚至生理作用的批次間變化。
由硅氧烷和其它疏水材料(如多氟聚合物和聚丙二醇)制造的聚合物用作接觸透鏡材料時在涂布工藝中可能會遇到特別的挑戰(zhàn)。這種透鏡材料的透氧性可以非常高，使之適用于很多場合。然而典型條件下這種材料的表面不能提供期望的潤濕性水平。在用疏水材料制造的透鏡的其它性能中，這會導致干燥、粗糙感和一般性不適。這種聚合物的表面也傾向于對某種淚成分如蛋白質(zhì)、脂類和粘蛋白有親和性，這會導致表面沉積增加以及佩戴時污染上不透明的沉積物。這種眼鏡也可能會粘牢在角膜上，可能會導致角膜上皮的嚴重損傷。等離子體涂布工藝、水性或有機涂布工藝和表面衍生化都已描述為涂布疏水透鏡材料或改變其表面潤濕性的潛在方法。
接觸透鏡生產(chǎn)領域?qū)⒋蟠蟮靡嬗谶x擇和生產(chǎn)材料的預測性方法而不需過度依賴于生理條件下的測試。盡管不能消除這種測試，但是通過減少不同待測選項的數(shù)目，更好的預測模型將加快材料選擇過程。本發(fā)明也提供一種方法以在透鏡制造和測試中，將適用和有益的材料組合和透鏡與不太適用或有益的材料組合和透鏡區(qū)別開來。
發(fā)明概述本發(fā)明是用另一種材料涂布接觸透鏡基體以獲得期望生理性能的一種工藝。在本發(fā)明的一個方面，基體用表面積膨脹系數(shù)大于1的涂層涂布，涂層透鏡具有低物理缺陷和低表面粗糙度，并優(yōu)選具有亞微米級涂層厚度。
本發(fā)明的另一方面，由疏水單體制造的透鏡基體用表面積膨脹系數(shù)大于1的親水材料涂布。
然而在本發(fā)明的另一方面，一種涂布接觸透鏡的方法包含選擇透鏡基體材料，選擇相對于透鏡基體材料表面積膨脹系數(shù)大于1的涂料，用涂料涂布透鏡基體材料，以及制成并選擇具有低物理缺陷和表面粗糙度的涂層透鏡。
發(fā)明詳述根據(jù)本發(fā)明制造的涂層透鏡獲得良好的生理性能。對于本說明書的目的，良好的生理性能或生理相容性標志著透鏡與眼睛接觸時產(chǎn)生良好的臨床舒適性(在50分計分體系中平均舒適度＞40)，良好的潤濕性(非侵入性淚珠破壞時間(NIBUT)＞5秒)，最小角膜破壞(平均最大型角膜著色≤1)，以及最小眼內(nèi)透鏡損傷(平均沉積≤輕微)。滿足這些標準的透鏡是生理相容的接觸透鏡，該名詞將用于整個說明書中。
事實上如果它是光學透明的并且透氧，任何可做成接觸透鏡的基體均可用于本發(fā)明。合適的基體包括由疏水材料制得的聚合物如硅氧烷共聚物，共聚體，低聚物和大分子單體。例證性的聚硅氧烷是聚二甲基硅氧烷，聚二甲基-共-乙烯基甲基硅氧烷。其它硅氧烷是描述于Beeker在1966年1月11日公開的美國專利3,228,741中的硅橡膠；共混物如描述于Burdick等在1967年9月12日公開的美國專利3,341,490的那些，以及硅氧烷組合物如描述于Polmanteer在1970年6月30日公開的美國專利3,518,324中。描述于美國專利4,136,250；5,387,623；5,760,100；5,789,461；5,776,999；5,849,811；5,314,960和5,244,981中的基體也特別適用于本發(fā)明。甲基葡萄糖丙氧基醚和環(huán)氧丙烷的交聯(lián)聚合物和HEMA基水凝膠是符合本發(fā)明工藝的不同類型基體。
用于制造本發(fā)明基體的優(yōu)選硅氧烷組合物是這種交聯(lián)聚硅氧烷，它通過氫化硅烷化、共縮聚的方法交聯(lián)硅氧烷預聚物，并通過描述于美國專利4,143,949中的自由基機理(該專利在此引作參考)而獲得。更優(yōu)選的硅氧烷基體是α，ω-二氨丙基聚二甲基硅氧烷的交聯(lián)聚合物和甲基丙烯酸縮水甘油酯的交聯(lián)聚合物。特別優(yōu)選的基體是這種硅氧烷組合物，它在基團轉(zhuǎn)移聚合催化劑的存在下通過組合甲基丙烯酸、一或多種硅氧烷單體形成大分子單體，隨后與其它單體聚合而得到最終基體?？捎糜谥圃旎鶊F轉(zhuǎn)移聚合物的引發(fā)劑、反應條件、單體和催化劑描述于《聚合物科學與工程百科全書》(約翰·威利出版公司)1987年版第580頁O.W.威伯斯特編“基團轉(zhuǎn)移聚合”節(jié)中。(“GroupTransfer Polymerization”by O.W.Webster，in Encyclopedia ofPolymer Science and Engineering Ed.(John Wiley&Sons)p.580，1987)所選涂層首先必須能粘到基體上，這可以通過化學鍵合如共價或離子鍵合或可以通過物理吸引力完成，只要涂層能粘到基體上即可。也就是說，在整個使用壽命期間(貯存時間加上與使用者眼睛接觸的時間)涂層必須能保證粘附于透鏡基體上。也可以用一層以上的涂層，這在涂層能提供必要的表面性能(這將在下面更詳細地描述)但與基體自身不是特別相容時特別需要。例如，可用連接層或偶聯(lián)劑將親水涂層粘到基體上。以此方式，帶大量羰基的涂層可通過使用二胺連接層鍵合到聚烯烴基體上。選擇相容的透鏡基體、涂層和連接層材料(必要時)完全在本領域一般技術(shù)人員的知識范圍以內(nèi)。
僅僅粘合不足以制造本發(fā)明的涂層透鏡，涂料相對于透鏡基體的表面積膨脹系數(shù)必須大于1。作為用于整個說明書中的名詞，涂層表面積膨脹系數(shù)是當透鏡從涂布條件到最終生理鹽水變化時由于涂層而導致的涂層透鏡表面的膨脹分數(shù)。當從涂布條件轉(zhuǎn)到生理緩沖液時通過測量透鏡表面積的增加(涂層的結(jié)果)得到膨脹系數(shù)。實際上這可以用原子力顯微鏡(AFM)檢測涂布引起的表面積增長分數(shù)而直接測量，例如，隨機AFM掃描區(qū)的真實表面積可由涂布制品(生理條件下)和未涂布制品(涂布條件下)確定，測量結(jié)果的比值定義為涂層膨脹系數(shù)。用20×20μm掃描區(qū)我們可發(fā)現(xiàn)真實涂布表面積是412μm2，而未涂布透鏡的真實表面積是400.8μm2。涂層的表面積膨脹系數(shù)比率是1.0279。
涂布溶液的參數(shù)如pH、溫度、離子強度和介電常數(shù)全都可用于選擇和組合材料，使之在特定條件下(根據(jù)所選材料在一定范圍內(nèi))表現(xiàn)出基體和涂層恰當?shù)南鄬ε蛎洜顩r。例如，離子型涂料聚合物(和/或透鏡)的體積會隨pH變化而急劇變化，由此，可選定一個pH使涂層在涂布過程中相對于基體收縮。
另外，可設定涂布條件使透鏡基體高度溶脹，這經(jīng)?？捎脺囟然蛲ㄟ^改變涂布溶液的介電常數(shù)來控制。有機溶劑特別適用于硅氧烷水凝膠透鏡基體，其中透鏡經(jīng)常在溶劑中溶脹兩或三倍，如異丙醇、乙醇、乙腈、四氫呋喃，在此條件下極親水的涂層將沒有如此劇烈的溶脹。也可以固態(tài)的、含水量低的糊狀物將涂層涂布到水合透鏡上。優(yōu)選膨脹系數(shù)大于1.00的組合，最優(yōu)選膨脹系數(shù)大于1.01的組合，允許涂層的膨脹系數(shù)可以大于1.03，并仍在本發(fā)明范圍內(nèi)。然而，如此高的表面積膨脹系數(shù)致使表面粗糙度超過本發(fā)明描述的允許范圍，導致涂層不能使用。
使膨脹系數(shù)大于1的涂層材料和透鏡基體材料的組合包括，例如，含水量在20-50％的非離子型硅氧烷水凝膠基體和陰離子型涂料聚合物如聚丙烯酸(“PAA”)，聚甲基丙烯酸，聚衣康酸，聚馬來酸，聚磺丙基甲基丙烯酸鈉鹽以及這些酸單體(在低pH下涂布)的嵌段或無規(guī)共聚物。還有帶非離子型聚合物涂層如聚丙烯酰胺、聚二甲基丙烯酰胺、聚乙烯醇、纖維素、葡聚糖和聚氧乙烯的非離子型硅氧烷水凝膠透鏡。
所施涂層在亞微米水平(厚度約0.1nm-500nm)，它們以水溶液、懸浮液或膠體形式制備和涂布，然后根據(jù)任一種使涂層與基體均勻接觸的工藝涂布到基體上，例如，浸涂、噴涂、刷涂和旋轉(zhuǎn)涂布都是適用的技術(shù)。優(yōu)選工藝是浸涂和噴涂，因為用它們最容易實現(xiàn)涂層的適當厚度和均勻性。在最優(yōu)選的具體實施方案中，亞微米級的涂層厚度通過制備涂料的稀聚合物溶液來實現(xiàn)，如約0.1到6.0wt％的PAA溶液。然后硅基聚合物基體在5-80℃浸入其中1分鐘到120分鐘，隨后經(jīng)大約30分鐘的5步漂洗，其中未反應的聚合物用緩沖鹽溶液洗去。
此工藝也必須保證涂層的物理缺陷度較低。作為在整個說明書中使用的名詞，低物理缺陷度是指一旦涂布，涂層沒有在缺陷的長徑方向上大于4.6μm的物理缺陷如孔或眼。優(yōu)選孔或眼小于4.0μm，最優(yōu)選小于0.5μm。在充分達到混合的條件下施涂該涂層并確保透鏡基體的所有部分都暴露于基本相同的涂布條件下可以滿足該參數(shù)。例如，工藝必須保證涂料自身和所有活性成分(如交聯(lián)劑、催化劑和引發(fā)劑)隨時間平均均勻分布。涂布期間需要工具、模片或類似物與透鏡的一部分之間相接觸的工藝一般將不能滿足此標準。最優(yōu)選溶液涂布工藝，其中透鏡基體自由漂浮且涂布溶液是均相的并且沒有擴散限制。另外透鏡上不應粘有碎屑或灰塵，由此形成均一的表面以使涂層可以無缺陷地粘附在上面。這種表面均一性要求也意味著透鏡上的任何相分離(結(jié)構(gòu)域)在徑向上必須小于4.6μm。本發(fā)明的這個方面涉及涂料的選擇，這個標準將排除使用已知能形成大于4.6μm的孔洞或球粒的聚合物。
在本發(fā)明的一個方面，選用滿足此要求的涂布基體并排除不滿足該標準的那些，可采用任何檢測這種尺寸的表面缺陷的方法。這些方法可以包括，例如，原子力顯微鏡(AFM)，針式和光學輪廓測定儀和電子顯微鏡包括掃描電鏡。
除提供給涂層透鏡基體低缺陷外觀外，此工藝也必須保證涂層基體具有低表面粗糙度。低表面粗糙度，作為用于整個說明書的名詞，是指在涂層透鏡基體表面上的任意10×10μm區(qū)域，峰到峰表面粗糙度小于475nm。峰到峰粗糙度定義為在10×10μm成像區(qū)域內(nèi)最高峰和最低谷之間的差值。確保平滑的模具和平滑的未涂布透鏡基體并控制施涂到透鏡上的涂布量(如上所述)可滿足該標準，這樣不會產(chǎn)生過度的粗糙表面。美國專利4,565,348和4,640,489描述了制造滿足這些要求的模具的方法，兩個專利都在此引作參考。
在本發(fā)明的一個方面，選用滿足這種要求的涂層基體并排除不滿足該標準的那些，在此可以使用任何檢測這種表面粗糙度水平的方法，這些方法可以包括，例如，AFM，光散射如用測角光散射儀(GOSI)測量，直接光學顯微鏡和環(huán)境掃描電鏡。優(yōu)選制造期間可適用于自動化檢驗系統(tǒng)的方法。如果光學顯微鏡可以觀察涂層的均一性，則優(yōu)選在制造裝置中使用光學顯微鏡方法，該方法容易自動化，這樣基于程序化命令，使用上述表面粗糙度的選擇標準，可以自動檢驗、選用或排除帶涂層的透鏡基體。
在本發(fā)明的一個方面，涂層基體的涂層的表面積膨脹系數(shù)大于1(相對于透鏡基體)，選用具有低缺陷度和低表面粗糙度的涂層而排除不滿足該標準的那些，工藝如下進行。
按上述方法選擇透鏡基體和涂層組合，用任何已知制造該基體的方法選用材料制造透鏡基體，描述于美國專利4,245,069的工藝(在此引作參考)適用于此目的。然后用與基體材料匹配的涂料涂布透鏡基體使其表面積膨脹系數(shù)如上所述大于1。優(yōu)選通過將基體接觸涂料水溶液以鍵合涂層從而使涂層粘附于基體上，優(yōu)選共價鍵合。一旦透鏡基體涂布完成，可以再進行任意數(shù)量的接觸透鏡制造中的附加步驟，它們包括，例如溶脹和清洗步驟，加入添加劑如表面活性劑，萃取步驟及其它。
在涂層粘附到透鏡基體上之后以及優(yōu)選在剛描述的任何中間步驟之后，可以檢驗透鏡的物理缺陷度、粗糙度或二者同時檢驗。優(yōu)選在用涂料涂布基體之前，制備涂層時加入著色劑，這樣可以輔助檢驗并使之自動化。滿足這些選擇標準的透鏡繼續(xù)包裝供商業(yè)分銷，而不滿足的則被排除(即，不進一步繼續(xù)供商業(yè)分銷)。
另外可以將統(tǒng)計學方法引入選擇工藝，在前述所生產(chǎn)透鏡的單一部分內(nèi)(如一個商業(yè)批次)鑒定統(tǒng)計學相關(guān)的透鏡群體并分析一定數(shù)目的能充分代表該群體的透鏡，這樣可以充分確信該群體的所有成員具有上述的物理缺陷和表面粗糙度。然后選擇滿足標準的那些群體供商業(yè)銷售。那些置信度不夠的群體或者被排除，或者進一步評估以確認是否其中一部分可以選用供商業(yè)用途。使用該替代方法時，表面粗糙度和/或物理缺陷度要求83％的置信水平，優(yōu)選至少98％的置信水平。
在下面的非限定性實施例中將進一步描述本發(fā)明。
實施例實施例1基體制造將12.5g KOH加入含350g 20mol甲基葡萄糖丙氧基醚(Americol公司出售，Edison，N.J，商品名GLUCAMTMP-20)的高溫高壓反應器中，混合物加熱到105℃，通氮氣攪拌30分鐘，然后抽真空。重復通氣/抽真空兩次以上后，允許壓力升到10psi，溫度升到125℃。在7小時內(nèi)逐漸加入1922g環(huán)氧丙烷，同時維持壓力為30-40psi和溫度為135℃。繼續(xù)攪拌過夜后，按相似的程序加入947g環(huán)氧乙烷。產(chǎn)物用9.1g磷酸中和并用代卡利特(dicalite)過濾，得到輕微發(fā)霧的液體，其羥基數(shù)為28.3mg KOH/g。
向含有200g該產(chǎn)物、21.0g三乙胺和342mg N，N-二甲氨基吡啶的600g無水乙二醇二甲醚溶液中，在40℃下7到8小時的時間內(nèi)向反應燒瓶中逐滴加入溶于250g乙二醇二甲醚中的32.1g甲基丙烯酸酐。反應在40℃繼續(xù)7天。
反應溫度降到25℃并加入100ml去離子水，用5％鹽酸水溶液調(diào)整反應混合物的pH到7.0。加入600g AMBERLITETMIRA 96，攪拌混合物一個半小時。過濾除去AMBERLITETMIRA 96，在30到35℃減壓蒸餾混合物。加入約1L氯仿，所得液體用等體積5％碳酸氫鈉水溶液洗兩次，用飽和氯化鈉洗一次。有機層通過400g硅膠床。加入100mg 4-甲氧基苯酚并減壓除去氯仿，加入約75mi甲醇然后減壓除去殘留的氯仿并得到大分子單體。
制備11.2wt％大分子單體、40wt％TRIS、28wt％DMA、0.8wt％DAROCURTM1173和20wt％1-己醇的混合物，在接觸透鏡模具中用紫外光照射30分鐘使該混合物固化。打開模具將透鏡放入異丙醇和水的混合液中，用異丙醇漂洗，并放入硼酸鹽緩沖溶液中。
實施例2基體制造根據(jù)下述程序制備含硅氧烷的接觸透鏡?；旌?00gα，ω-二氨丙基聚二甲基硅氧烷(5000MW)和68g甲基丙烯酸縮水甘油酯，100℃加熱攪拌10小時，產(chǎn)物用1500ml乙腈抽提5次以除去殘留的甲基丙烯酸縮水甘油酯得到澄清的油。
混合25.35wt％該反應產(chǎn)物、25.35wt％3-甲基丙烯酰氧丙基二(三甲基硅氧基)甲硅烷、27.3wt％N，N-二甲基丙烯酰胺、0.31wt％2-羥基-2-甲基-1-苯基-丙-1-酮(商品名DAROCURTM1173)、13.2wt％3-甲基-3-戊醇和8.8wt％八甲基環(huán)四硅氧烷，用紫外光在接觸透鏡模具中固化，打開模具并將透鏡放入異丙醇中，然后轉(zhuǎn)入硼酸鹽緩沖液。
實施例3涂層選擇和涂布制備基體在4399.78g THF中溶有13.75ml 1M TBACB的THF溶液、30.0g二(二甲氨基)甲硅烷、61.39g對二甲苯、154.28g甲基丙烯酸甲酯和1892.13g甲基丙烯酸2-(三甲基硅氧基)乙酯，在N2保護下14℃向溶液中加入191.75g 1-三甲基硅氧基-1-甲氧基-2-甲基丙烯。在260分鐘內(nèi)再加入30ml TBACB的THF溶液(0.40M)，在此期間允許反應混合物放熱，然后冷卻到30℃。加入甲基丙烯酸2-(三甲基硅氧基)乙酯60分鐘后，加入含以下成分的溶液467.56g甲基丙烯酸2-(三甲基硅氧基)乙酯、3636.6g mPDMS和3673.84g TRIS和20.0g二(二甲氨基)甲硅烷，允許反應混合物放熱，然后冷卻到30℃兩小時。然后加入含以下成分的溶液10.0g二(二甲氨基)甲硅烷、154.26g甲基丙烯酸甲酯和1892.13g甲基丙烯酸2-(三甲基硅氧基)乙酯，并允許混合物放熱。兩小時后，加入2加侖無水THF，溶液冷卻到34℃后再加入含以下成分的溶液439.69g水、740.6g甲醇和8.8g二氯乙酸。用油浴加熱到110℃，混合物回流4.5小時，在135℃蒸餾出揮發(fā)物，加入甲苯以除去水，直到蒸汽溫度達到110℃。
反應燒瓶冷卻到110℃，然后加入443g TMI和5.7g二月桂酸二丁基錫的溶液，混合物反應3.5小時，然后冷卻到30℃。減壓蒸去甲苯得到灰白色無水蠟狀的活性大分子單體，大分子單體的理論羥基含量是1.69mmol/g。
聚合物由以下成分的混合物制成約20wt％大分子單體、28.5wt％單甲基丙烯酰氧基聚二甲基硅氧烷、26wt％DMA和剩余添加劑、稀釋劑和交聯(lián)劑。因此必須選擇親水的、與透鏡基體化學相容的涂層，且其相對膨脹系數(shù)大于1。因此選擇聚丙烯酸(PAA)作為親水涂層。采用下列條件用聚丙烯酸(Mw＝250kD)涂布透鏡1.透鏡分散于3％(w/w)聚丙烯酸的水溶液[水中0.35％(w/w)，重均分子量250,000，CAS#9003-01-4]，每個透鏡用3ml。
2.EDC([1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-碳二亞胺，98+％，CAS#25952-53-8])以粉狀加到濃度為0.3％(w/w)。
3.21℃在瓶中反應1小時，pH小于4.0。
4.用硼酸鹽緩沖液漂洗透鏡4次。
5.將透鏡裝入小瓶并蒸汽滅菌。
結(jié)果得到有約0.1μg/cm2PAA涂層的接觸透鏡。
用數(shù)字化儀器3100型AFM對涂層透鏡表面進行AFM分析。在接觸模式AFM下用0.06N/m SiN4懸臂成像在包裝溶液中獲得圖像。獲取數(shù)據(jù)前將成像力最小化，一般＜10nN。在每個透鏡前后表面的光學區(qū)帶范圍內(nèi)，圖像是20×20μm區(qū)域。評估三個透鏡每側(cè)總共9個20×20μm圖像。均方根(RMS)和峰到峰粗糙度值用透鏡每側(cè)的36個10×10μm區(qū)域計算。表面觀察到明顯的折痕，這些折痕指示出涂層相對于下面基體的溶脹。通過比較涂布制品的實際表面積和未涂布透鏡的相應表面積，按上述方法計算涂層表面積膨脹系數(shù)。應注意未涂布透鏡的表面不受pH影響，因此兩次測量都在pH7.2進行，所得膨脹系數(shù)確定為1.043。另外，涂層表面的平均RMS(均方根)表面粗糙度為25.2±11.2nm，且沒有觀察到大于4μm的涂層缺陷(未涂布區(qū)域)。
在此描述對涂層透鏡進行研究。PAA涂層透鏡對應未涂布透鏡(對側(cè))的臨床研究進行30分鐘(N＝10只眼睛)。涂層透鏡在眼中可潤濕，在30分鐘試驗中具有良好的臨床效果。相對于未涂布基體，涂層透鏡的潤濕性更好，角膜上皮損傷更低，離散沉積物更少。在涂層透鏡上沒有觀察到輕微程度以上的離散沉積物，而未涂布透鏡上有輕微沉積產(chǎn)生。
本實施例表明在本研究中溶脹比大于1的涂層能將離散的表面沉積降低到輕微或更低，同時保持透鏡在眼中良好的潤濕性。
實施例4涂層選擇和涂布透鏡基體由實施例3所述類型的交聯(lián)GTP大分子單體和聚二甲基硅氧烷的聚合物制備，該聚合物由單體和添加劑混合物制備，其中含有約18wt％大分子單體、21wt％聚二甲基硅氧烷、21wt％TRIS、25.5wt％DMA和剩余添加劑、稀釋劑和交聯(lián)劑。透鏡按實施例3描述的方法用聚丙烯酸PAA涂布，結(jié)果得到在透鏡表面每單位面積上有約0.1μg/cm2PAA的涂層接觸透鏡。然后按實施例3進行涂層透鏡表面的AFM分析，再次在表面觀察到折痕，這些折痕指示出涂層相對于下面基體的溶脹。涂層表面積膨脹系數(shù)按上述方法計算。因為透鏡表面不受pH影響，兩次測量仍然都在pH7.2進行，發(fā)現(xiàn)這些透鏡的膨脹系數(shù)為1.013。涂層表面的平均RMS(均方根)表面粗糙度為13.3±6.3nm，且沒有觀察到大于4μm的涂層缺陷(未涂布區(qū))。
對這些涂層透鏡進行臨床研究，為期一周，對側(cè)用ACUVUE透鏡(Etafilcon A基的未涂布水凝膠透鏡，購自強生公司)作對照透鏡。臨床發(fā)現(xiàn)表明，在一周的研究中PAA涂層透鏡在統(tǒng)計學上與ACUVUE透鏡在以下方面等同舒適性，粗糙感，干燥性，潤濕性和離散沉積物。
本實施例表明膨脹系數(shù)大于1.01的PAA涂層透鏡的性能在以下方面達到與商業(yè)銷售的常規(guī)水凝膠透鏡相似的水平潤濕性、抗沉積性和眼睛生理。
實施例5涂層選擇和涂布透鏡基體由實施例3和4所述類型的交聯(lián)GTP大分子單體和聚二甲基硅氧烷的聚合物制備，該聚合物由單體和添加劑混合物制備，其中含有約18wt％大分子單體、28wt％單甲基丙烯酰氧基聚二甲基硅氧烷、14wt％TRIS、26wt％DMA、1wt％TEGDMA、5wt％HEMA、5wt％PVP和剩余添加劑、稀釋劑和交聯(lián)劑。透鏡按實施例3描述的方法用聚丙烯酸PAA涂布，結(jié)果得到在透鏡表面每單位面積上有約0.2μg/cm2PAA的涂層接觸透鏡。然后按上述方法進行涂層透鏡表面的AFM分析，再次在表面觀察到折痕，這些折痕指示出涂層相對于下面基體的溶脹。膨脹系數(shù)按上述方法測量。因為透鏡表面不受pH影響，兩次測量仍然都在中性pH進行，發(fā)現(xiàn)這些透鏡的膨脹系數(shù)為1.023。涂層表面的平均RMS(均方根)表面粗糙度為23.6±6.9nm，且沒有觀察到大于4μm的涂層缺陷(未涂布區(qū))。
對這些涂層透鏡進行為期一周的臨床研究，該研究為一周延長佩戴研究，對側(cè)用實施例4的透鏡作對照透鏡。臨床發(fā)現(xiàn)表明，在一周的研究中PAA涂層透鏡在統(tǒng)計學上比實施例4的透鏡在以下方面有提高舒適性，粗糙感，干燥性，潤濕性和離散沉積物。
本實施例表明涂層厚度和膨脹系數(shù)增加的PAA涂層透鏡提高了透鏡的性能。
實施例6(比較)物理缺陷性在涂布導致涂層缺陷之前，將單分散聚苯乙烯球吸附到根據(jù)實施例2制造的干燥透鏡基體表面。本試驗中用于制造涂層缺陷的微球直徑是0.5μm、6μm、20μm和45μm。然后用N，N-二甲基丙烯酰胺(DMA)等離子體氣相沉積涂布干燥基體。簡單地說，將干燥透鏡置于托盤中(凹面向上)，放入等離子體室，并在50W和200mTorr下用連續(xù)波氬氣等離子體處理2分鐘，去除氬氣后向室內(nèi)加入DMA蒸汽使壓力達到200mTorr，讓蒸汽與表面反應5分鐘，然后從室中取出透鏡，反過來，再涂布另一面，隨之在硼酸鹽緩沖液中將透鏡水合。涂布后，在OptiFree溶液中30秒用清潔裸露的手指擦除微球，然后用OptiFree和硼酸鹽緩沖包裝溶液徹底漂洗。缺陷局限于一組透鏡的前表面和另一組的后表面以隔離性能差別。每種大小微球大致的缺陷密度如下
然后用數(shù)字化儀器3100型AFM(原子力顯微鏡)分析透鏡涂層的缺陷。在接觸模式AFM下用0.06N/m SiN4懸臂成像在包裝溶液中獲得圖像。獲取數(shù)據(jù)前將成像力最小化，一般＜10nN。在每個透鏡的前表面，其光學區(qū)帶范圍內(nèi)，圖像大小從20×20到90×90μm區(qū)域。每種透鏡類型應獲得足夠的圖像以發(fā)現(xiàn)至少4個缺陷，從而可以報告每種透鏡類型的平均缺陷大小。從每種缺陷透鏡類型的圖像中選用4個10×10μm無缺陷區(qū)計算表面粗糙參數(shù)、均方根(RMS)和峰到峰粗糙度，無缺陷DMA涂層表面的粗糙度參數(shù)由12個10×10μm區(qū)域計算。
與每種表面的粗糙度參數(shù)一起，平均缺陷直徑和深度列于下表。粗糙度參數(shù)是平均值，括號中是標準偏差。
對于具有每種物理缺陷的涂層透鏡進行臨床研究，研究包含兩個群體前表面缺陷組和后表面缺陷組。每種透鏡類型雙側(cè)配戴30分鐘。前表面缺陷群體由5個對象(10只眼)組成，配戴所有5種類型。后表面缺陷群體由5個不同的人組成，但由于12.4μm后表面缺陷透鏡導致角膜過分染色，這些對象中的3個不能配戴25.5μm后表面缺陷透鏡。
前和后表面組是不同的群體，為方便起見數(shù)據(jù)以成對方式出現(xiàn)。
下面列出顯著臨床發(fā)現(xiàn)的小結(jié)·舒適性12.4μm后表面缺陷尺寸時顯著降低。
·干燥性隨所有前表面缺陷透鏡有干燥性增加的趨勢。
·粗糙感12.4μm后表面缺陷尺寸時顯著降低。
·角膜染色12.4μm后表面缺陷水平時顯著增加。
·潤濕性對25.5μm前表面缺陷透鏡，淚珠破壞時間有降低趨勢。
·前表面的離散沉積物隨4.6，12.4和25.5μm前表面缺陷透鏡顯著增加。
·后表面的離散沉積物隨4.6，12.4和25.5μm后表面缺陷透鏡顯著增加。
本實施例證明大于4.6μm的缺陷其表面沉積增加。隨缺陷尺寸變大超過4.6μm，出現(xiàn)更多明顯的臨床副作用。
實施例7(比較)表面粗糙度用放電機加工(EDM)和金剛石工具車工法將鋼制接觸透鏡模具插件粗糙化，透鏡模具由這些插件注射成型。由實施例4的交聯(lián)聚合物透鏡制造的透鏡基體澆注于這些模具中，并按實施例6所述的氣相沉積法(然而在本試驗中不用微球)用N，N-二甲基丙烯酰胺(DMA)涂布。僅僅透鏡的前表面被粗糙化，然后用數(shù)字化儀器3100型AFM(原子力顯微鏡)分析涂層透鏡的表面粗糙度，在接觸模式AFM下用0.06N/m SiN4懸臂成像在包裝溶液中獲得透鏡前表面圖像，按上述方法分析圖像。
透鏡的表面粗糙度參數(shù)(10×10μm區(qū)域)列于下表。
對涂層透鏡的每一個表面粗糙度進行臨床研究，下面的結(jié)果反映對用EDM和金剛石工具在透鏡前表面造成的不同程度表面粗糙度所做的一個雙側(cè)30分鐘臨床試驗。
隨著664nm水平(峰到峰中值)以及上述水平的表面粗糙度增加，前表面沉積物和潤濕性表現(xiàn)出顯著改變。與對照比較，每個粗糙度水平的視力顯著降低。
更具體地，觀察了以下臨床性能。
1.沉積物從664nm向上增加粗糙度會增加前表面離散和膜狀的沉積物。
2.潤濕性從664nm向上增加粗糙度顯著減小了PLTF-NIBUT(透鏡前淚膜非侵入性破壞時間-當患者不眨眼時，覆蓋透鏡前側(cè)的淚膜崩解所花時間)。從337.5到664.0nm，透鏡上光學區(qū)帶連接處的不連續(xù)突起(此處產(chǎn)生粗糙)可以人工降低潤濕性；然而，隨突起系列(337.5-664.0nm)PLTF-NIBUT有減小趨勢，另外與對照相比，用金剛石工具造成粗糙的兩種透鏡類型(狹縫燈觀察不到可見突起)顯著減小。有足夠數(shù)目的474.5nm以及更大的透鏡對淚膜顯示毛玻璃狀(結(jié)霜玻璃)，這種現(xiàn)象僅在前表面，它以片狀或帶狀出現(xiàn)且一般覆蓋30-70％的粗糙表面。眨眼時，淚膜將恢復正常幾秒鐘但迅速又變霜化。
3.視力與對照相比所有測試透鏡降低到不可接受的水平。該實施例表明增加透鏡前表面的表面粗糙度影響透鏡的臨床性能。峰到峰表面粗糙度小于475nm的透鏡在除了視力外的所有方面具有良好的臨床性能。粗糙類型也影響視力-EDM造成的隨機粗糙引起視力的嚴重降低，而環(huán)狀對稱金剛石車出的粗糙不引起如此嚴重的視力降低。
實施例8(比較)涂層非均勻性透鏡基體按實施例2制備，按實施例3用聚丙烯酸(PAA)涂布透鏡，涂層透鏡表面的AFM分析顯示明顯的折痕，比較涂層透鏡的實際表面積和無涂層透鏡的相應表面積如前計算涂層膨脹系數(shù)，因為透鏡表面不受pH影響，數(shù)據(jù)在pH7.2獲得。所得膨脹系數(shù)確定為1.026。另外，涂層表面的平均RMS(均方根)表面粗糙度為16(0.2)nm，然而在此例中，這些透鏡表面上幾個大于4μm的區(qū)域發(fā)現(xiàn)有輕微涂布或?qū)嵸|(zhì)上并未涂布。
如此處所述方法制備的涂層透鏡進行臨床研究，臨床研究是為期一周的每日配戴試驗。發(fā)現(xiàn)該涂層透鏡有無法接受的臨床表現(xiàn)，在一周隨訪中超過25％的透鏡有輕微或中度的離散沉積物。另外，與臨床可接受的性能相比，此透鏡有更高水平的角膜上皮損傷(角膜染色類型＞二級)。
本實施例證明，涂層缺陷大于4.6μm的透鏡生理相容性很差。
權(quán)利要求
1.一種涂布接觸透鏡的方法，其中包含a)選擇透鏡基體材料，b)選擇相對于透鏡基體材料膨脹系數(shù)大于1的涂料，和c)用所述涂料涂布所述透鏡基體材料。
2.權(quán)利要求1的方法，其中涂層表面沒有大于4.6μm的缺陷。
3.權(quán)利要求2的方法，其中涂層表面沒有大于0.5μm的缺陷。
4. 權(quán)利要求1的方法，其中在涂層的任何10×10μm區(qū)域，涂層表面的峰到峰粗糙度小于475nm。
5.權(quán)利要求1的方法，其中透鏡基體是由疏水單體制造的聚合物。
6.權(quán)利要求5的方法，其中透鏡基體是硅氧烷基聚合物、低聚物或大分子單體水凝膠。
7.權(quán)利要求1的方法，其中涂層包含親水材料。
8.權(quán)利要求1的方法，其中進一步包含用連接層將所述涂層粘附到所述基體上。
9.權(quán)利要求1的方法，其中進一步包含用偶聯(lián)劑將所述涂層粘附到所述基體上。
10.權(quán)利要求7的方法，其中涂層選自下組聚丙烯酸，聚甲基丙烯酸，聚衣康酸，聚馬來酸，(甲基)丙烯酸、丙烯酸、馬來酸、衣康酸與反應性乙烯單體的嵌段或無規(guī)共聚物，羧甲基化聚合物，聚丙烯酰胺，聚二甲基丙烯酰胺，聚乙烯醇，纖維素，葡聚糖，聚氧乙烯，polyhema，聚磺酸酯，聚硫酸酯，聚乳酸酯，聚羥基乙酸，其它聚胺及其混合物。
11.權(quán)利要求1的方法，其中基體是硅基聚合物、低聚物或大分子單體水凝膠，且涂層是聚丙烯酸、聚丙烯酸酯或其混合物。
12.權(quán)利要求1的方法，其中基體是硅基聚合物、低聚物或大分子單體水凝膠，且涂層是(甲基)丙烯酸的嵌段或無規(guī)共聚物、羧甲基化聚合物、聚丙烯酰胺、聚二甲基丙烯酰胺、聚氧乙烯、polyhema、聚磺酸酯、聚硫酸酯或其混合物。
13.權(quán)利要求1的方法，其中所述涂布步驟通過水溶液進行。
14.權(quán)利要求1的方法，其中所述涂布步驟通過有機溶液進行。
15.權(quán)利要求1的方法，其中所述涂布步驟是光引發(fā)的。
16.權(quán)利要求1的方法，其中所述涂布步驟用電離輻射引發(fā)。
17.一種選擇接觸透鏡的方法，其中透鏡是表面被涂布的透鏡基體，所述方法包含a)用膨脹系數(shù)大于1的親水材料涂布疏水透鏡基體；b)確定所述涂層透鏡的表面粗糙度；c)確定所述涂層透鏡的物理缺陷度；和d)選用那些表面粗糙度低和物理缺陷度低的透鏡。
18.權(quán)利要求17的方法，其中所述選擇步驟用統(tǒng)計學采樣進行。
19.權(quán)利要求17的方法，其中所述選擇步驟是連續(xù)的。
20.一種制造生理相容的接觸透鏡的方法，其中包含a)用疏水單體制造透鏡基體，b)用膨脹系數(shù)大于1的親水材料涂布透鏡基體，和c)選用那些表面粗糙度低和物理缺陷度低的涂層透鏡。
21.權(quán)利要求20的方法，其中進一步包含排除那些大于低表面粗糙度和低物理缺陷度的接觸透鏡的步驟。
22.權(quán)利要求20的方法，其中所述選擇步驟用統(tǒng)計學采樣進行。
23.權(quán)利要求20的方法，其中所述選擇和排除步驟連續(xù)進行。
24.一種制造生理相容的接觸透鏡的方法，其中包含a)用硅氧烷基聚合物、低聚物或大分子單體制造透鏡基體，b)用膨脹系數(shù)可大于1的丙烯酸聚合物涂布透鏡基體，和c)選用那些表面粗糙度低和物理缺陷度低的涂層透鏡。
25.一種生理相容的接觸透鏡，它由一種方法制造，該方法包含a)用硅氧烷基聚合物、低聚物或大分子單體制造透鏡基體，b)用膨脹系數(shù)可大于1的丙烯酸聚合物涂布透鏡基體，和c)選用那些表面粗糙度低和物理缺陷度低的涂層透鏡。
26.權(quán)利要求25的接觸透鏡，其中在涂層的任何10×10μm區(qū)域上其表面粗糙度小于475nm且沒有大于4.6μm的物理缺陷。
27.權(quán)利要求25的接觸透鏡，其中丙烯酸聚合物選自下組的一種或多種聚丙烯酸，聚甲基丙烯酸，聚衣康酸，聚馬來酸，(甲基)丙烯酸、丙烯酸、馬來酸、衣康酸與反應性乙烯單體的嵌段或無規(guī)共聚物，羧甲基化聚合物，聚丙烯酰胺，聚二甲基丙烯酰胺，聚乙烯醇，纖維素，葡聚糖，聚氧乙烯，polyhema，聚磺酸酯，聚硫酸酯，聚乳酸酯，聚羥基乙酸，其它聚胺及其混合物。
全文摘要
本發(fā)明是一種制造具有期望生理性能的涂層接觸透鏡的方法，透鏡優(yōu)選用疏水接觸透鏡基體以及親水涂料制造，疏水透鏡基體用膨脹系數(shù)大于1的親水材料涂布，涂層透鏡具有低物理缺陷和表面粗糙度。
文檔編號C08J7/00GK1415077SQ00816667
公開日2003年4月30日 申請日期2000年10月11日 優(yōu)先權(quán)日1999年10月12日
發(fā)明者D·C·特納, J·C·希頓, D·G·范德拉恩, R·B·斯蒂芬, J·M·伍德, L·L·科珀, J·S·詹 申請人:莊臣及莊臣視力保護公司