專利名稱：作為5－羥色胺能藥物的吲哚基衍生物的制作方法
本申請要求U.S.臨時(shí)專利第60/122,057號的權(quán)益，該申請由依據(jù)37 C.F.R.1.53(c)(2)(i)提出的申請，在1998年4月29日申請的U.S.專利申請第09/069,045號轉(zhuǎn)換而來。
本發(fā)明涉及一系列新的雜芳基-β-羥基丙胺化合物，它們是治療與5-羥色胺重?cái)z取有關(guān)的或受其影響的疾病的有效藥物。該化合物尤其用于治療抑郁癥、焦慮癥、藥物戒斷癥狀、進(jìn)食障礙和性功能障礙及其它使用5-羥色胺重?cái)z取抑制劑的疾病。
本發(fā)明背景Freter等在他們的文章“4-(吲哚基-3)-1-(苯并咪唑酮基烷基)-哌啶，一類新的有效的抗變態(tài)反應(yīng)化合物”(Arzneim.-Forsch，35(1)，272-276頁(1985))中公開了下式化合物 由于它們的組胺H1-阻斷作用以及弱的肥大細(xì)胞穩(wěn)定性能，可作為抗變態(tài)反應(yīng)藥物。
本發(fā)明概述抑郁癥是一種認(rèn)為與5-羥色胺釋放減少有關(guān)的精神病。大多數(shù)抗抑郁藥(例如氟西汀)通過阻斷通過重?cái)z取進(jìn)入神經(jīng)末稍終止其活性來增強(qiáng)5-羥色胺的作用。本發(fā)明提供一系列新的抑制5-羥色胺重?cái)z取的吲哚基衍生物、制備它們的方法、含有它們的藥用組合物和它們在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病尤其是抑郁癥治療中的用途。
由通式(1)代表本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中R1和R2各獨(dú)立代表氫、羥基、F、Cl、Br、I、CN、1-6個(gè)碳的烷基、1-6個(gè)碳的烷氧基、硝基、CF3和苯氧基或芐氧基，其中芳環(huán)可由選自C1-C6烷氧基(優(yōu)選OMe)、F、Cl、Br、I和CF3中的1-3個(gè)基團(tuán)任選取代；R3和R4各獨(dú)立是氫、1-6個(gè)碳的烷基或CH2Ph，其中苯環(huán)可由選自C1-C6烷氧基(優(yōu)選OMe)、F、Cl、Br、I和CF3中的1-3個(gè)基團(tuán)任選取代；Y選自CH2或CH，和X選自由N、CR3、CHR3和CHCH代表的基團(tuán)。
優(yōu)選的一組本發(fā)明化合物是那些其中X是N和R1、R2、R3、R4和Y如以上所定義的化合物。本文另一組優(yōu)選的化合物包括其中X是CR3、CHR3或CHCH和R1、R2、R3、R4和Y如上所定義的化合物。
所述藥學(xué)上可接受的鹽是酸加成鹽，它們可由以上通式的化合物和藥學(xué)上可接受的無機(jī)酸如磷酸、硫酸、鹽酸、氫溴酸、檸檬酸、馬來酸、富馬酸、乙酸、乳酸或甲磺酸形成。
本發(fā)明詳細(xì)說明本發(fā)明化合物可用常規(guī)方法制備。例如，用縮水甘油基甲苯磺酸酯處理吲哚或苯并咪唑衍生物(2)得到環(huán)氧化物(3)。該環(huán)氧化物與哌啶或四氫吡啶衍生物(4)和(5)反應(yīng)得到相應(yīng)的產(chǎn)物(1)。 適當(dāng)取代的3-(4-哌啶基)吲哚和3-(4-四氫化吡啶基)吲哚可由已知的和常規(guī)的方法制備。例如，使任選取代的吲哚與4-哌啶酮反應(yīng)得到3-(4-四氫吡啶基)吲哚(5)?？捎脴?biāo)準(zhǔn)的催化的氫化方法將該化合物還原得到3-(4-哌啶基)吲哚(4)。此方法由C.Gueremy等，J.Med.Chem.，1980，23，1306-1310；J-L.Malleron等.，J.Med.Chem.，1993，36，1194-1202和J.Bergman，J.Heterocyclic.Chem.，1970，1071-1076描述。 本發(fā)明提供抑制哺乳動(dòng)物(優(yōu)選人)的5-羥色胺重?cái)z取的方法。本發(fā)明化合物以非常強(qiáng)的親合力來抑制帕羅西汀與5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的結(jié)合，因此，它們用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病如抑郁癥、焦慮癥(包括一般的焦慮癥)、睡眠障礙、性功能障礙、強(qiáng)迫性障礙、肥胖癥、神經(jīng)性貪食癥、偏頭痛、慢性疲勞綜合征、疼痛、特殊的神經(jīng)痛、恐慌癥、創(chuàng)傷后精神緊張性障礙、晚期黃體期焦慮癥(也稱為經(jīng)前期綜合征)、圖雷特氏綜合征、酒精和可卡因成癮、帕金森氏病、精神分裂癥和用于例如早老性癡呆中的識別增強(qiáng)。
可以理解，在具體的精神病治療中使用的治療有效劑量必須由主治醫(yī)師主觀上決定。所涉及的可變因素包括具體的精神病或焦慮癥以及病人的身高、體重、年齡和反應(yīng)模式。用于治療與5-羥色胺重?cái)z取有關(guān)的或受其影響的疾病的本發(fā)明的新方法包括給予溫血?jiǎng)游?包括人)有效量的至少一種本發(fā)明的化合物或其無毒的、藥學(xué)上可接受的加成鹽。該化合物可口服、直腸、腸胃外或局部施于皮膚和粘膜給藥。一般日劑量根據(jù)具體的化合物、治療的方法和醫(yī)治的疾病而定?？诜o藥可用0.01-1000mg/Kg的有效劑量、優(yōu)選0.5-500mg/Kg，腸胃外給藥可用0.1-100mg/Kg的有效劑量、優(yōu)選0.5-50mg/Kg。治療特殊精神病使用的治療有效量必須由主治醫(yī)師主觀決定。所涉及的可變困素包括具體的疾病以及病人的身高、體重、年齡和反應(yīng)模式。
本發(fā)明也包括含有本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及一種或多種藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑的藥用組合物。合適的固體載體或賦形劑可包括一種或多種也可用作調(diào)味劑、潤滑劑、加溶劑、懸浮劑、填充劑、增滑劑、壓縮助劑、粘合劑或片劑-崩解劑或包封材料的物質(zhì)。在粉劑中，載體為與細(xì)碎的活性成分混合的細(xì)碎的固體。在片劑中，該活性成分與具有必需的壓縮性的載體以合適的比例混合并壓制成所需的形狀和大小。該粉劑和片劑優(yōu)選包含高至99％的活性成分。合適的固體載體包括例如磷酸鈣、硬脂酸鎂、滑石、蔗糖、乳糖、糊精、淀粉、明膠、纖維素、甲基纖維素、羧基甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷、低熔點(diǎn)的蠟和離子交換樹脂。液體載體可用于制備溶液、懸浮液、乳液、糖漿和酏劑。本發(fā)明的活性成分可溶解或懸浮在藥學(xué)上可接受的液體載體例如水、有機(jī)溶劑、兩者的混合物或藥學(xué)上可接受的油或脂肪中。液體載體可含有其它合適的藥用添加劑例如增溶劑、乳化劑、緩沖劑、防腐劑、甜味劑、調(diào)味劑、懸浮劑。增稠劑、著色劑、粘度調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定劑或滲透調(diào)節(jié)劑。用于口服和腸胃外給藥的液體載體的合適的例子包括水(尤其含有如上的添加劑例如纖維素衍生物，優(yōu)選羧甲基纖維素鈉溶液)、醇(包括一元醇和多元醇例如二元醇)和它們的衍生物以及油(例如分級的椰子油和花生油)。用于腸胃外給藥的載體也可以是油性酯例如油酸乙酯和肉豆蔻酸異丙基酯。無菌的液體載體用于供腸胃外給藥的無菌液體組合物中。為無菌溶液或懸浮液的液體藥用組合物也可通過例如肌內(nèi)、腹膜內(nèi)或皮下注射使用。無菌溶液也可靜脈給藥?？诜o藥可以是液體或固體的組合物形式。
優(yōu)選的藥用組合物是單位劑量形式，例如片劑或膠囊。在此劑型中，該組合物可再分為含有適當(dāng)量的活性成分的單位劑量；所述單位劑量形式可以是包裝的組合物，例如包裝的粉劑、管形瓶、安瓿、預(yù)裝填的注射器或含有液體的香囊。所述單位劑量形式可以是例如膠囊或片劑本身或是包裝形式的任何該組合物的合適數(shù)量。
藥物對于5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的親合力通過評估藥物從大鼠的皮質(zhì)膜中特異性置換結(jié)合的3H-帕羅西汀的能力來確定。這種方法為Cheetham等，1993(Neuropharmacol.32737-743，1993)所用方法的改進(jìn)方法。用氟西汀測定非特異性結(jié)合。用該測試方法，測定以下一系列標(biāo)準(zhǔn)5-羥色胺重?cái)z取抑制劑的Ki值。
3H-帕羅西汀結(jié)合以測試藥物對5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的親合力使用與Cheetham等(Neuropharmacol.32737，1993)所使用類似的方案以便測定化合物對5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的親合力。簡單地說，將由雄性S.D.大鼠制備的前皮質(zhì)膜與3H-帕羅西汀(0.1nM)一起在25℃下溫育60分鐘。所有試管也含有溶媒，或試驗(yàn)化合物(1-8個(gè)濃度)或飽和濃度的氟西汀(10μM)以便確定特異性結(jié)合。通過加入冰冷的Tris緩沖液終止所有反應(yīng)，隨后用Tom Tech過濾裝置快速過濾，以便將結(jié)合的3H-帕羅西汀與游離的3H-帕羅西汀分離。用Wallac 1205 Beta Plate計(jì)數(shù)器對結(jié)合的放射活性進(jìn)行定量。使用非線性回歸分析以便測定IC50值并用Cheng和Prusoff的方法(Biochem.Pharmacol.223099，1973)將其轉(zhuǎn)換為Ki值；Ki＝IC50/((放射性配體濃度)/(1+KD))?；衔? 對[3H]-帕羅西汀結(jié)合的抑制Ki(nM)氯米帕明0.18氟西汀 4.42丙米嗪 17.6齊美定 76.7在該標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)的測試方法中式(1)化合物的一些實(shí)施例的結(jié)果如下化合物 對[3H]-帕羅西汀結(jié)合的抑制Ki(nM)實(shí)施例8 1.4實(shí)施例100.01實(shí)施例110.04實(shí)施例121.7實(shí)施例130.4實(shí)施例140.03實(shí)施例150.3包括以下非-限制性的具體實(shí)施例以便說明用于制備式1化合物的合成方法。在這些實(shí)施例中，所有的化學(xué)試劑和中間體可購買得到或可通過在文獻(xiàn)中查到的或有機(jī)合成領(lǐng)域技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)方法制備。
實(shí)施例11-N-縮水甘油基-5-氟代-吲哚將溴代1，2-環(huán)氧丙烷(epibromohydrin)(1.4ml，16.5mmol)加入到溶于無水DMF(20ml)中的5-氟代吲哚(2.0g，15mmol)和氫化鈉(0.66g，16.5mmol)的攪拌的溶液中，在氮?dú)庀?，將該混合物?0℃加熱15小時(shí)。加入水(100ml)并將該產(chǎn)物萃取到CH2Cl2(3×35ml)中。用水(25ml)、鹽水(25ml)洗滌合并的有機(jī)物并經(jīng)無水硫酸鈉干燥。過濾并在真空下濃縮得到粗制產(chǎn)物，為粘性黃色油(2.7g)。將該油經(jīng)快速硅膠層析(己烷中的30％乙酸乙酯)純化得到標(biāo)題產(chǎn)物，為粘性油(2.5g，89％產(chǎn)率)。
C11H10FNO的元素分析計(jì)算值C，69.10；H，5.27；N，7.33實(shí)測值C，64.24；H，5.67；N，7.36實(shí)施例21-N-縮水甘油基-4-甲氧基-吲哚將溴代1，2-環(huán)氧丙烷(0.64ml，7.5mmol)加入到溶于無水DMF(20ml)中的4-甲氧基吲哚(1.0g，6.8mmol)和氫化鈉(0.3g，7.8mmol)的攪拌的溶液中，在氮?dú)庀拢瑢⒃摶旌衔镌?0℃加熱2小時(shí)。加入水(100ml)并將該產(chǎn)物萃取到CH2Cl2(3×25ml)中。用水(25ml)、鹽水(25ml)洗滌合并的有機(jī)物并經(jīng)無水硫酸鈉干燥。過濾并在真空下濃縮得到粗制產(chǎn)物，為黃色油(1.5g)。將該油經(jīng)快速硅膠層析(己烷中的30％乙酸乙酯)純化得到標(biāo)題產(chǎn)物，為輕油(1.27g，92％產(chǎn)率)。
C12H13NO2的元素分析計(jì)算值C，70.92；H，6.45；N，6.89實(shí)測值C，71.05；H，6.57；N，6.96
實(shí)施例31-N-縮水甘油基-4-氟代-吲哚將溴代1，2-環(huán)氧丙烷(0.64ml，7.5mmol)加入到溶于無水DMF(20ml)中的4-氟代吲哚(1.0g，7.4mmol)和氫化鈉(0.32g，8.1mmol)的攪拌的溶液中，在氮?dú)庀拢瑢⒃摶旌衔镌?0℃加熱15小時(shí)。加入水(100ml)并將該產(chǎn)物萃取到CH2Cl2(3×25ml)中。用水(25ml)、鹽水(25ml)洗滌合并的有機(jī)物并經(jīng)無水硫酸鈉干燥。過濾并在真空下濃縮得到粗制產(chǎn)物，為黃色油(1.34g)。將該油經(jīng)快速硅膠層析(己烷中的30％乙酸乙酯)純化得到標(biāo)題產(chǎn)物，為輕油(1.27g，90％產(chǎn)率)。
C11H10FNO的元素分析計(jì)算值C，69.10；H，5.27；N，7.33實(shí)測值C，69.24；H，5.37；N，7.46實(shí)施例41-N-縮水甘油基-吲哚將溴代1，2-環(huán)氧丙烷(0.73ml，8.5mmol)加入到溶于無水DMF(20ml)中的吲哚(1.0g，8.5mmol)和氫化鈉(0.34g，8.5mmol)的攪拌的溶液中，在氮?dú)庀?，將該混合物?0℃加熱2小時(shí)。加入水(100ml)并將該產(chǎn)物萃取到CH2Cl2(3×25ml)中。用水(25ml)、鹽水(25ml)洗滌合并的有機(jī)物并經(jīng)無水硫酸鈉干燥。過濾并在真空下濃縮得到粗制產(chǎn)物，為淺黃色油(1.45g)。將該油經(jīng)快速硅膠層析(己烷中的30％乙酸乙酯)純化得到標(biāo)題產(chǎn)物，為輕油(1.37g，93％產(chǎn)率)。
C11H11NO的元素分析計(jì)算值C，76.27；H，6.40；N，8.09實(shí)測值C，76.24；H，6.37；N，8.06
實(shí)施例51-N-(S)-縮水甘油基-4-甲氧基吲哚將(2S)-(+)-縮水甘油基甲苯磺酸酯(1.55g，6.8mmol)加入到溶于無水DMF(20ml)中的4-甲氧基吲哚(1.0g，6.8mmol)、氫化鈉(0.3g，7.5mmol)和18-冠醚-6(10mg)的攪拌的溶液中，在氮?dú)庀?，將該混合物?0℃加熱5小時(shí)。加入水(100ml)并將該產(chǎn)物萃取到CH2Cl2(3×25ml)中。用水(25ml)、鹽水(25ml)洗滌合并的有機(jī)物并經(jīng)無水硫酸鈉干燥。過濾并在真空下濃縮得到粗制產(chǎn)物，為淺黃色油(1.15g)。將該油經(jīng)快速硅膠層析(己烷中的30％乙酸乙酯)純化得到標(biāo)題產(chǎn)物，為輕油(0.65g，47％產(chǎn)率)。
C12H13NO2的元素分析計(jì)算值C，70.92；H，6.45；N，6.89實(shí)測值C，71.11；H，6.59；N，6.99實(shí)施例61-N-(S)-縮水甘油基-4-氟代吲哚將(2S)-(+)-縮水甘油基甲苯磺酸酯(1.7g，7.4mmol)加入到溶于無水DMF(20ml)中的4-氟代吲哚(1.0g，7.4mmol)、氫化鈉(0.33g，8.1mmol)和18-冠醚-6(10mg)的攪拌的溶液中，在氮?dú)庀?，將該混合物?0℃加熱5小時(shí)。加入水(100ml)并將該產(chǎn)物萃取到CH2Cl2(3×25ml)中。用水(25ml)、鹽水(25ml)洗滌合并的有機(jī)物并經(jīng)無水硫酸鈉干燥。過濾并在真空下濃縮得到粗制產(chǎn)物，為淺黃色油(1.15g)。將該油經(jīng)快速硅膠層析(己烷中的30％乙酸乙酯)純化得到標(biāo)題產(chǎn)物，為輕油(0.4g，28％產(chǎn)率)。
C11H10FNO的元素分析計(jì)算值C，69.10；H，5.27；N，7.33實(shí)測值C，69.27；H，5.40；N，7.43
實(shí)施例71-N-縮水甘油基-2-甲基苯并咪唑?qū)宕?，2-環(huán)氧丙烷(1.0g，7.6mmol)加入到溶于無水DMF(20ml)中的2-甲基苯并咪唑(1.0g，7.6mmol)和氫化鈉(0.3g，7.6mmol)的攪拌的溶液中，在氮?dú)庀?，將該混合物?0℃加熱0.5小時(shí)。加入水(100ml)并將該產(chǎn)物萃取到CH2Cl2(3×25ml)中。用水(25ml)、鹽水(25ml)洗滌合并的有機(jī)物并經(jīng)無水硫酸鈉干燥。過濾并在真空下濃縮得到粗制產(chǎn)物，為淺黃色油(1.4g)。將該油經(jīng)快速硅膠層析(CH2Cl2中的10％甲醇)純化得到標(biāo)題產(chǎn)物，為輕油(0.64g，45％產(chǎn)率)。
C11H12N2O的元素分析計(jì)算值C，70.19；H，6.43；N，14.88實(shí)測值C，70.24；H，6.47；N，14.98實(shí)施例81-(5-氟代-吲哚-1-基)-3-[4-(1H-吲哚-3-基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基]-丙-2-醇在氮?dú)夥障拢瑢膶?shí)施例1中得到的1-N-縮水甘油基-5-氟代吲哚(0.52g，3.0mmol)和3-(4-四氫吡啶基)吲哚(0.59g，3.0mmol)的甲醇溶液回流15小時(shí)。在真空下濃縮該反應(yīng)混合物并經(jīng)快速硅膠層析(乙酸乙酯)純化該產(chǎn)物得到標(biāo)題化合物，為淺黃色固體(0.91g，78％產(chǎn)率)。用富馬酸(0.5當(dāng)量)的0.25M乙醇溶液處理得到所需的鹽，為黃色固體。該產(chǎn)物從乙醇中重結(jié)晶。mp.206-207℃C24H24FN3O.0.5C4H4O4的元素分析計(jì)算值C，69.78；H，5.86；N，9.39實(shí)測值C，69.46；H，5.71；N，9.21
實(shí)施例91-(5-氟代-吲哚-1-基)-3-[4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-丙-2-醇在氮?dú)夥障?，將從?shí)施例1中得到的1-N-縮水甘油基-5-氟代吲哚(0.52g，3.0mmol)和3-(4-哌啶基)吲哚(0.6g，3.0mmol)的甲醇溶液回流15小時(shí)。在真空下濃縮該反應(yīng)混合物并經(jīng)快速硅膠層析(乙酸乙酯)純化該產(chǎn)物得到標(biāo)題化合物，為一種油(0.599g，50％產(chǎn)率)。用富馬酸(0.5當(dāng)量)的0.25M乙醇溶液處理得到所需的產(chǎn)物，為白色固體。該產(chǎn)物從乙醇中重結(jié)晶兩次。mp.215-216℃C24H26FN3O.0.5C4H4O4.0.8CH2Cl2的元素分析計(jì)算值C，68.65；H，6.22；N，9.21實(shí)測值C，68.44；H，6.36；N，9.14實(shí)施例101-(4-氟代-吲哚-1-基)-3-[4-(1H-吲哚-3-基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基]-丙-2-醇在氮?dú)夥障?，將從?shí)施例3中得到的1-N-縮水甘油基-4-氟代吲哚(0.52g，3.0mmol)和3-(4-四氫吡啶基)吲哚(0.59g，3.0mmol)的甲醇溶液回流15小時(shí)。在真空下濃縮該反應(yīng)混合物并經(jīng)快速硅膠層析(乙酸乙酯)純化該產(chǎn)物得到標(biāo)題化合物，為淺黃色固體(0.61g，53％產(chǎn)率)。用富馬酸(0.5當(dāng)量)的0.25M乙醇溶液處理得到所需的產(chǎn)物，為黃色固體。該產(chǎn)物從乙醇中重結(jié)晶。mp.136-137℃C24H24FN3O.0.5C4H4O4.0.12H2O.0.3EtOH的元素分析計(jì)算值C，68.93；H，6.10；N，9.07實(shí)測值C，68.58；H，6.17；N，8.82
實(shí)施例111-[4-(1H-吲哚-3-基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基]-3-(4-甲氧基-吲哚-1-基)-丙-2-醇在氮?dú)夥障?，將從?shí)施例2中得到的1-N-縮水甘油基-4-甲氧基吲哚(0.6g，3.0mmol)和3-(4-四氫吡啶基)吲哚(0.59g，3.0mmol)的甲醇溶液回流15小時(shí)。在真空下濃縮該反應(yīng)混合物并經(jīng)快速硅膠層析(乙酸乙酯)純化該產(chǎn)物得到標(biāo)題化合物，為黃色固體(0.73g，60％產(chǎn)率)。用富馬酸(0.5當(dāng)量)的0.25M乙醇溶液處理得到所需的產(chǎn)物，為黃色固體。該產(chǎn)物從乙醇中重結(jié)晶。mp.140-143℃C25H27N3O2.0.5C4H4O4.0.17H2O的元素分析計(jì)算值C，70.10；H，6.39；N，9.08實(shí)測值C，69.70；H，6.27；N，8.93實(shí)施例121-吲哚-1-基-3-[4-(1H-吲哚-3-基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基]-丙-2-醇在氮?dú)夥障?，將從?shí)施例4中得到的1-N-縮水甘油基吲哚(0.52g，3.0mmol)和3-(4-四氫吡啶基)吲哚(0.59g，3.0mmol)的甲醇溶液回流24小時(shí)。在真空下濃縮該反應(yīng)混合物并經(jīng)快速硅膠層析(乙酸乙酯)純化該產(chǎn)物得到標(biāo)題化合物，為黃色固體(0.53g，47％產(chǎn)率)。用富馬酸(0.5當(dāng)量)的0.25M乙醇溶液處理得到所需的產(chǎn)物，為黃色固體。該產(chǎn)物從乙醇中重結(jié)晶。mp.209-210℃C24H25N3O2.0.5C4H4O4的元素分析計(jì)算值C，72.71；H，6.34；N，9.78實(shí)測值C，72.72；H，6.49；N，9.62
實(shí)施例131-[4-(1H-吲哚-3-基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基]-3-(2-甲基-苯并咪唑-1-基)-丙-2-醇在氮?dú)夥障?，將從?shí)施例7中得到的1-N-縮水甘油基-2-甲基苯并咪唑(0.64g，3.4mmol)和3-(4-四氫吡啶基)吲哚(0.67g，3.4mmol)的甲醇溶液回流24小時(shí)。在真空下濃縮該反應(yīng)混合物并經(jīng)快速硅膠層析(乙酸乙酯中10％甲醇)純化該產(chǎn)物得到標(biāo)題化合物，為淡黃色固體(0.11g，9％產(chǎn)率)。用富馬酸(0.5當(dāng)量)的0.25M乙醇溶液處理得到所需的產(chǎn)物，為黃色固體。該產(chǎn)物從乙醇中重結(jié)晶。mp.206-208℃C24H26N4O.0.5C4H4O4.1.5H2O的元素分析計(jì)算值C，66.22；H，6.63；N，11.88實(shí)測值C，66.29；H，6.20；N，11.73實(shí)施例14(2S)-1-[4-(1H-吲哚-3-基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基]-3-(4-甲氧基-吲哚-1-基)-丙-2-醇在氮?dú)夥障?，將從?shí)施例5中得到的1-N-(S)-縮水甘油基-4-甲氧基吲哚(0.65g，3.2mmol)和3-(4-四氫吡啶基)吲哚(0.63g，3.2mmol)的甲醇溶液回流24小時(shí)。在真空下濃縮該反應(yīng)混合物并經(jīng)快速硅膠層析(乙酸乙酯中10％己烷)純化該產(chǎn)物得到標(biāo)題化合物，為淺黃色固體(0.6g，47％產(chǎn)率)。用富馬酸(0.5當(dāng)量)的0.25M乙醇溶液處理得到所需的產(chǎn)物，為黃色固體。該產(chǎn)物從乙醇中重結(jié)晶。mp.155-158℃C25H27N3O2.0.5C4H4O4.1H2O的元素分析計(jì)算值C，67.91；H，6.54；N，8.80實(shí)測值C，67.81；H，6.31；N，8.50
實(shí)施例15(2S)-1-(4-氟代-吲哚-1-基)-3-[4-(1H-吲哚-3-基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基]-丙-2-醇在氮?dú)夥障?，將從?shí)施例6中得到的1-N-(S)-縮水甘油基-4-氟代吲哚(0.396g，2.3mmol)和3-(4-四氫吡啶基)吲哚(0.46g，2.3mmol)的甲醇溶液回流24小時(shí)。在真空下濃縮該反應(yīng)混合物并經(jīng)快速硅膠層析(乙酸乙酯中10％己烷)純化該產(chǎn)物得到標(biāo)題化合物，為淺黃色固體(0.44g，48％產(chǎn)率)。用富馬酸(0.5當(dāng)量)的0.25M乙醇溶液處理得到所需的產(chǎn)物，為黃色固體。該產(chǎn)物從乙醇中重結(jié)晶。mp.135-136℃C24H24FN3O.0.5C4H4O4.0.5H2O.0.32EtOH的元素分析計(jì)算值C，67.90；H，6.19；N，8.92實(shí)測值C，68.08；H，6.10；N，8.7權(quán)利要求
1.式(1)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中R1和R2各獨(dú)立代表氫、羥基、F、Cl、Br、I、CN、1-6個(gè)碳的烷基、1-6個(gè)碳的烷氧基、硝基、CF3和苯基氧基或芐氧基，其中芳環(huán)可由選自C1-C6烷氧基、F、Cl、Br、I和CF3中的1-3個(gè)基團(tuán)任選取代；R3和R4各獨(dú)立是氫、1-6個(gè)碳的烷基或CH2Ph，其中苯環(huán)可由選自C1-C6烷氧基(優(yōu)選OMe)、F、Cl、Br、I和CF3中的1-3個(gè)基團(tuán)任選取代；Y選自CH2或CH，和X選自由N、CR3、CHR3和CHCH代表的基團(tuán)。
2.權(quán)利要求1的化合物是1-(5-氟代-吲哚-1-基)-3-[4-(1H-吲哚-3-基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基]-丙-2-醇或其藥學(xué)上可接受的鹽。
3.權(quán)利要求1的化合物是1-(5-氟代-吲哚-1-基)-3-[4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-丙-2-醇或其藥學(xué)上可接受的鹽。
4.權(quán)利要求1的化合物是1-(5-氟代-吲哚-1-基)-3-[4-(1H-吲哚-4-基)-哌啶-1-基]-丙-2-醇或其藥學(xué)上可接受的鹽。
5.權(quán)利要求1的化合物是1-{1-[3-(5-氟代-吲哚-1-基)-2-羥基-丙基]-哌啶-4-基}-1，3-二氫-苯并咪唑-2-酮或其藥學(xué)上可接受的鹽。
6.權(quán)利要求1的化合物是1-(4-氟代-吲哚-1-基)-3-[4-(1H-吲哚-3-基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基]-丙-2-醇或其藥學(xué)上可接受的鹽。
7.權(quán)利要求1的化合物是1-[4-(1H-吲哚-3-基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基]-3-(4-甲氧基-吲哚-1-基)-丙-2-醇或其藥學(xué)上可接受的鹽。
8.權(quán)利要求1的化合物是1-吲哚-1-基-3-[4-(1H-吲哚-3-基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基]-丙-2-醇或其藥學(xué)上可接受的鹽。
9.權(quán)利要求1的化合物是1-[4-(1H-吲哚-3-基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基]-3-(2-甲基-苯并咪唑-1-基)-丙-2-醇或其藥學(xué)上可接受的鹽。
10.權(quán)利要求1的化合物是(2S)-1-[4-(1H-吲哚-3-基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基]-3-(4-甲氧基-吲哚-1-基)-丙-2-醇或其藥學(xué)上可接受的鹽。
11.權(quán)利要求1的化合物是(2S)-1-(4-氟代-吲哚-1-基)-3-[4-(1H-吲哚-3-基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基]-丙-2-醇或其藥學(xué)上可接受的鹽。
12.含有藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑和權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥用組合物。
13.抑制哺乳動(dòng)物5-羥色胺重?cái)z取的方法，該方法包括給予有此需要的哺乳動(dòng)物有效量的權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
14.治療哺乳動(dòng)物抑郁癥的方法，該方法包括給予有此需要的哺乳動(dòng)物有效量的權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
15.治療哺乳動(dòng)物焦慮癥的方法，該方法包括給予有此需要的哺乳動(dòng)物有效量的權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
全文摘要
本發(fā)明提供式(1)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中R
文檔編號C07D401/14GK1307574SQ99807821
公開日2001年8月8日 申請日期1999年4月28日 優(yōu)先權(quán)日1998年4月29日
發(fā)明者M·G·凱利, Y·H·康 申請人:美國家用產(chǎn)品公司