專利名稱：雷尼替丁枸櫞酸鉍鹽的制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種雜環(huán)化合物復鹽，該雜環(huán)化合物含五節(jié)環(huán)、該五節(jié)環(huán)含有一個氧原子作為僅有的環(huán)雜原子。
枸櫞酸又稱檸檬酸。雷尼替丁枸櫞酸鉍由雷尼替丁與枸櫞酸鉍反應制成，是一類治療消化道系統(tǒng)疾病的藥物。其化學式為C13H22N4O3S·C6H5BiO7，分子量為712.48，學名為N-[2-[5-[(二甲氨基)甲基]-2-呋喃基甲基硫代]乙基]-N′-甲基-2-硝基-1,1-乙烯二胺·2-羥基-1,2,3-丙三羧酸鉍，其結構式如下
中國專利CN1022626C提供的制備雷尼替丁檸檬酸鉍的方法是，以水為溶劑，在升高的溫度90～95℃的下，在15分鐘或30分鐘內使雷尼替丁與枸櫞酸鉍反應至體系呈中性，經(jīng)分離得到目標物——帶有0.48或0.34個結晶水的雷尼替丁枸櫞酸鉍復鹽。由于在高溫下，雷尼替丁及雷尼替丁枸櫞酸鉍易氧化，故這種方法所得的成品的純度較差，色譜檢查雜質較多，從而給成品的精制帶來困難。中國專利申請CN1156143A對上述方法進行了改進。它將溶劑改為稀乙醇、并延長反應時間至20～30小時、而使反應在常溫下進行，分離后得到的目標物為帶有兩個結晶水的枸櫞酸鉍雷尼替丁。這種方法雖減少了反應物和產(chǎn)物的分解、提高了產(chǎn)品的純度，但使反應時間延長較多，收率較低。
本發(fā)明的目的是，提供一種所得產(chǎn)物純度較高、收率也較高、反應時間相對較短的雷尼替丁枸櫞酸鉍鹽的制備方法。
實現(xiàn)本發(fā)明目的的技術方案是，在攪拌下、將雷尼替丁堿基加入到溶劑稀乙醇中使之溶解，繼續(xù)攪拌下加入枸櫞酸鉍，并在攪拌中使雷尼替丁堿基與枸櫞酸鉍反應，反應溫度為0～35℃，反應的同時對物料進行超聲波催化處理0.5～10小時使反應完全，然后從物料中分離出所生成的雷尼替丁枸櫞酸鉍鹽。
上述反應的溫度為室溫、可以是0～35℃，優(yōu)選溫度為18～28℃。上述反應的優(yōu)選反應時間為1～8小時，進一步優(yōu)選的時間為2.5～4小時。上述反應所用稀乙醇的濃度為5～20％，所用超聲波頻率為使物料產(chǎn)生共振的頻率。上述反應所用超聲波頻率為30～50KHZ。
上述從物料中分離出所生成的雷尼替丁枸櫞酸鉍鹽的方法是，將反應完全后的物料過濾，在劇烈的攪拌下將脫水劑加入濾液中、使濾液析出沉淀物，將沉淀物過濾、干燥后，即得雷尼替丁枸櫞酸鉍鹽。劇烈的攪拌是攪拌器轉速為每分鐘200～350轉的攪拌。
上述反應所得的雷尼替丁枸櫞酸鉍鹽為含有一個結晶水的復鹽，其化學式為C13H22N4O3S·1.1C6H5BiO7·0.3C2H5OH·H2O。
本發(fā)明具有積極的效果(1)按本發(fā)明所得的成品，由于是在室溫下經(jīng)過超聲波催化加速反應而成，即在室溫下利用超聲波產(chǎn)生共振效應、短周期的沖擊波，使固液兩相之間產(chǎn)生快速、充分的接觸和物質傳遞，使反應物在室溫的條件下就可快速有效地進行反應。本方發(fā)明與CN1022626C相比則反應溫度較低，與CN1156143A則反應時間較短，從而避免了雷尼替丁堿基及雷尼替丁枸櫞酸鉍鹽的氧化變色問題，使成品的精制較為方便。(2)本發(fā)明以稀乙醇為反應溶媒，可以使雷尼替丁充分溶解，得到均一的溶液，有利于與枸櫞酸鉍反應。(3)本發(fā)明從物料中分離出所生成的雷尼替丁枸櫞酸鉍鹽所采用的方法是“冷處理法”，避免了產(chǎn)品因受熱而色澤加深等問題，提高了成品的品質。(4)本發(fā)明所制得的雷尼替丁枸櫞酸鉍鹽為類白色成品，經(jīng)高壓液相色譜(HPLC)檢測，雜質含量＜2％，收率為65.5～93.6％，而CN1022626C及CN1156143A中的同樣以固體雷尼替丁投料的實施例的收率則分別為53.5％和47.7％。(5)本方法制得的成品經(jīng)元素分析、熱重分析(TG)、紅外吸收光譜(IR)、紫外吸收光譜(UV)、核磁共振氫譜(′HNMR)、核磁共振碳譜(13CNMR)、質譜(MS)、粉末X-射線衍射證明，該成品是一種新的化學實體，與雷尼替丁和枸櫞酸鉍的混合物在理化性質上有著本質的區(qū)別(見表1)，由本發(fā)明的一個實施例進行推算得出其成品的化學式為C13H22N4O3S·1.1C6H5BiO7·0.3C2H5OH·H2O。
表1理化性質比較表雷尼替丁枸櫞酸鉍鹽雷尼替丁堿基和枸櫞酸鉍的混合物(1∶1摩爾比)熔點(mP)＞150℃(分解) ＜74℃水溶性 易溶于水(澄清) 混懸液以下結合實施例對本發(fā)明作進一步描述。
實施例1、(1)制備枸櫞酸鉍(半定量氨溶法)。將枸櫞酸100.8克(0.48摩爾)溶于240毫升蒸餾水中，加入研細的堿式硝酸鉍70.2克(含鉍0.240摩爾)，用沸水加熱，攪拌反應1～2小時，取數(shù)滴反應液滴入10毫升氨水中，溶液呈澄清狀態(tài)，反應結束。反應方程式如下
將反應液冷卻至室溫，抽濾，洗滌濾餅至無枸櫞酸及硝酸根離子，抽干后放入烘箱在40℃下干燥，得枸櫞酸鉍含量＞98％的白色粉末狀固體98.4克待用。
(2)制備雷尼替丁堿基。將鹽酸雷尼替丁200克加入300毫升水中、攪拌下再加入飽和碳酸氫鈉溶液1100毫升進行反應，生成雷尼替丁堿基。反應方程式如下
然后用300毫升三氯甲烷分次提取，將提取液在減壓下濃縮去2/3，然后將600毫升乙酸乙酯加入冷卻結晶，過濾，真空干燥，即得熔點(mP)為67～70℃的類白色或淡黃色結晶粉末固體雷尼替丁堿基待用。
(3)制備雷尼替丁枸櫞酸鉍鹽。
超聲波儀選用型號為KQ-50B型、功率為50瓦、工作頻率為40KHz的由昆山市超聲波儀器廠制造的超聲波儀。該超聲波儀的超聲波發(fā)射頭設置在開口向上的超聲波室殼體的下方，并且發(fā)射頭對準超聲波室。在超聲波室殼體中放入自來水，將三頸燒瓶的底部浸入超聲波室殼體中的自來水中，在三頸燒瓶中加入70毫升濃度為15％的溶液。在攪拌下將上述雷尼替丁堿基33.0克(0.105摩爾)加入三頸燒瓶中與稀乙醇溶液混合而溶解，再加入上述枸櫞酸鉍30.0克(0.0750摩爾)，攪拌均勻，將反應器(三頸燒瓶)在18℃的溫度以及超聲波的作用下反應1小時，得到淡黃色反應液。反應方程式如下
濾除未反應的枸櫞酸鉍，在劇烈的攪拌下(每分鐘300轉)，將500毫升乙醇加入濾液中，產(chǎn)生類白色固體，抽濾，以乙醇洗滌濾餅，抽干，真空干燥，得類白色固體35克。經(jīng)容量測定法檢測，測得鉍的百分含量為29.31％。經(jīng)高壓液相色譜(HPLC)檢測，雜質含量為0.5％。經(jīng)計算得到收率為65.5％。
元素分析C％ H％ N％實測值30.543.877.12計算值30.944.027.14。
實施例2、其余與實施例1相同，不同之處在于，制備雷尼替丁枸櫞酸鉍鹽時，在溫度為25℃、在超聲波的催化下反應3.5小時，過濾，得淡黃色濾液，在劇烈的攪拌(每分鐘350轉)下，將500毫升乙醇加入濾液中，產(chǎn)生類白色固體，抽濾，以乙醇洗滌濾餅，抽干，真空干燥，得類白色固體48克。經(jīng)容量測定法檢測，測得鉍的百分含量為29.35％。經(jīng)高壓液相色譜(HPLC)檢測，雜質含量為0.8％。經(jīng)計算得到收率為90.0％。
元素分析 C％ H％ N％實測值30.593.807.29計算值30.944.027.14。
實施例3、其余與實施例1相同，不同之處在于，制備雷尼替丁枸櫞酸鉍鹽時，在溫度為28℃、在超聲波的催化下反應8小時，過濾，得淡黃色濾液，在劇烈的攪拌(每分鐘250轉)下，將500毫升乙醇加入濾液中，產(chǎn)生類白色固體，抽濾，以乙醇洗滌濾餅，抽干，真空干燥，得類白色固體50克。經(jīng)容量測定法檢測，測得鉍的百分含量為29.25％。經(jīng)高壓液相色譜(HPLC)檢測，雜質含量為1.2％。經(jīng)計算得到收率為93.6％。
元素分析 C％ H％ N％實測值30.553.687.29計算值30.944.027.14。
本制備方法產(chǎn)物經(jīng)元素分析、熱重分析和′HNMR實測、解析。本產(chǎn)品從40.0℃至60.3℃失去的乙醇和水為總重量的4.06％，扣除由′HNMR測得的0.3摩爾的乙醇后，計算得失水為2.30％，即本品含水2.3％，相當于1.00摩爾水。結合分析結果，推出本品雷尼替丁枸櫞酸鉍鹽的化學式為C13H22N4O3S·1.1C6H5BiO7·0.3C2H5OH·H2O。
權利要求
1.一種由雷尼替丁與枸櫞酸鉍反應制備雷尼替丁枸櫞酸鉍鹽的方法，其特征在于，在攪拌下、將雷尼替丁堿基加入到溶劑稀乙醇中使之溶解，繼續(xù)攪拌下加入枸櫞酸鉍，并在攪拌中使雷尼替丁堿基與枸櫞酸鉍反應，反應溫度為0～35℃，反應的同時對物料進行超聲波催化處理0.5～10小時使反應完全，然后從物料中分離出所生成的雷尼替丁枸櫞酸鉍鹽。
2.根據(jù)權利要求1所述的制備雷尼替丁枸櫞酸鉍鹽的方法，其特征在于，反應溫度為室溫。
3.根據(jù)權利要求2所述的制備雷尼替丁枸櫞酸鉍鹽的方法，其特征在于，反應溫度為18～28℃。
4.根據(jù)權利要求1所述的制備雷尼替丁枸櫞酸鉍鹽的方法，其特征在于，反應時間為1～8小時。
5.根據(jù)權利要求4所述的制備雷尼替丁枸櫞酸鉍鹽的方法，其特征在于，反應時間為2.5～4小時。
6.根據(jù)權利要求1所述的制備雷尼替丁枸櫞酸鉍鹽的方法，其特征在于，稀乙醇的濃度為5～20％，所用超聲波的頻率為使物料產(chǎn)生共振的頻率。
7.根據(jù)權利要求6所述的制備雷尼替丁枸櫞酸鉍鹽的方法，其特征在于，所用超聲波頻率為30～50KHz。
8.根據(jù)權利要求1至6之一所述的制備雷尼替丁枸櫞酸鉍鹽的方法，其特征在于，從物料中分離出所生成的雷尼替丁枸櫞酸鉍鹽的方法是，將反應完全后的物料過濾，在劇烈的攪拌下將脫水劑加入濾液中、使濾液析出沉淀物，將沉淀物過濾、干燥后，即得雷尼替丁枸櫞酸鉍鹽。
9.根據(jù)權利要求8所述的制備雷尼替丁枸櫞酸鉍鹽的方法，其特征在于，劇烈的攪拌是攪拌器轉速為每分鐘200～350轉的攪拌。
10.根據(jù)權利要求8所述的制備雷尼替丁枸櫞酸鉍鹽的方法，其特征在于，所得的雷尼替丁枸櫞酸鉍鹽為含有一個結晶水的復鹽，其化學式為C13H22N4O3S·1.1C6H5BiO7·0.3C2H5OH·H2O。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種雜環(huán)化合物復鹽。雷尼替丁枸櫞酸鉍是一類治療消化道系統(tǒng)疾病的藥物。本發(fā)明在攪拌下,將雷尼替丁堿基加入到溶劑稀乙醇中使之溶解,繼續(xù)攪拌下加入枸櫞酸鉍,并在攪拌中使雷尼替丁堿基與枸櫞酸鉍反應,反應溫度為0～35℃,反應的同時對物料進行超聲波催化處理0.5～10小時使反應完全,然后從物料中分離出所生成的雷尼替丁枸櫞酸鉍鹽。本發(fā)明所得產(chǎn)物純度較高、收率也較高、反應時間相對較短。
文檔編號C07D307/52GK1236779SQ9911417
公開日1999年12月1日 申請日期1999年4月28日 優(yōu)先權日1999年4月28日
發(fā)明者張逸慶, 王浦海, 朱金榮, 樊榕, 徐軍 申請人:常州市第二制藥廠, 江蘇省藥物研究所