專利名稱：取代的苯甲酰氨基噻唑衍生物以及含有它們的藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有改善胃腸道能動(dòng)力障礙效果的新的取代的苯甲酰氨基噻唑衍生物，并涉及含有該衍生物的藥物和制備所說(shuō)化合物的中間體。
作為胃腸道動(dòng)力障礙的治療劑，臨床上已經(jīng)經(jīng)常使用多巴胺拮抗藥如哌雙咪酮和胃復(fù)安，鴉片制劑促效藥如馬來(lái)酸三甲丁酯，5-HT3拮抗藥，5-HT4促效藥如西沙必利，乙酰膽堿促效藥如乙酰膽堿氯化物等等。除此之外，為了治療胃腸道動(dòng)力障礙大量前動(dòng)力藥物已經(jīng)在研究(日本專利申請(qǐng)公開(kāi)平1-313424，平3-163074和平4-279581)。
然而，這些藥劑并不總是對(duì)改善動(dòng)力障礙有顯著效果。一個(gè)潛在的問(wèn)題是由于藥劑的作用機(jī)理可能會(huì)有副作用產(chǎn)生，盡管它可能足夠有效。因此，上述藥劑不能完全令人滿意。所以就需要開(kāi)發(fā)一種既對(duì)胃腸道動(dòng)力障礙有明顯改善功效有沒(méi)有什么副作用的藥物。
基于上述觀點(diǎn)，本發(fā)明者進(jìn)行了廣泛的調(diào)查研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，某些苯甲酰氨基噻唑衍生物對(duì)胃腸道動(dòng)力障礙有極好的改善功效，而且沒(méi)有什么副作用，因此可用作藥物，從而完成了本發(fā)明。
本發(fā)明就此提供了下式(Ⅰ)代表的取代的苯甲酰氨基噻唑衍生物或其鹽
其中，X代表可以被低級(jí)烷基取代的亞氨基，或氧原子，R1代表氰基，低級(jí)烷氧基羰基，低級(jí)烷氧基羰基氨基，低級(jí)烷基磺酰基氨基，低級(jí)烷?；蚩梢员畸u原子取代的低級(jí)烷基磺?；?，1-脲基，鹵素取代的低級(jí)烷基或2-吡咯基亞氨基，R2和R3相同或不同，分別代表氫原子或低級(jí)烷基，且m代表2-4的整數(shù)。
本發(fā)明還提供了含有上述取代的苯甲酰氨基噻唑衍生物(Ⅰ)或其鹽作為有效成分的藥物。
本發(fā)明還提供了針對(duì)胃腸道動(dòng)力障礙的預(yù)防劑和治療劑，該制劑含有作為有效成分的上述取代的苯甲酰氨基噻唑衍生物(Ⅰ)或其鹽。
本發(fā)明還提供了針對(duì)上腹部不適(dyscomfort)，惡心，嘔吐，胃灼熱，厭食，腹痛，腹脹，慢性胃炎，消化性食管炎，胃切除手術(shù)后綜合征等的預(yù)防劑和治療劑，該制劑含有作為有效成分的上述取代的苯甲酰氨基噻唑衍生物(Ⅰ)或其鹽。
本發(fā)明還提供了含有上述取代的苯甲酰氨基噻唑衍生物(Ⅰ)或其鹽和可藥用載體的藥物組合物。
本發(fā)明還提供了上述取代的苯甲酰氨基噻唑衍生物(Ⅰ)或其鹽作為藥物的用途。
本發(fā)明還提供了預(yù)防或治療胃腸道動(dòng)力障礙的方法，該方法包括給哺乳動(dòng)物(包括人)施用有效量的上述取代的苯甲酰氨基噻唑衍生物(Ⅰ)或其鹽。
本發(fā)明還提供了下式(Ⅱ)代表的噻唑衍生物或其鹽
其中，R1定義如上，且Y代表羥基或低級(jí)烷氧基，它被用作制備本發(fā)明化合物(Ⅰ)的中間體。
本文所用術(shù)語(yǔ)“低級(jí)”指有1-6個(gè)碳原子的直鏈，支鏈或環(huán)狀碳鏈。
因此，上式中X,R2或R3中的“低級(jí)烷基”和R1中的“低級(jí)烷基部分”的實(shí)例包括有1-6個(gè)碳原子的直鏈，支鏈或環(huán)狀烷基，如甲基，乙基，正丙基，異丙基，環(huán)丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，環(huán)丁基，正戊基，1-甲基丁基，2-甲基丁基，異戊基，叔戊基，1,2-二甲基丙基，新戊基，1-乙基丙基，環(huán)戊基，正己基，1-甲基戊基，2-甲基戊基，3-甲基戊基，異己基，1-乙基丁基，2-乙基丁基，1,1-二甲基丁基，1,2-二甲基丁基，1,3-二甲基丁基，2,2-二甲基丁基，2,3-二甲基丁基，3,3-二甲基丁基，1-甲基-1-乙基丙基，1-乙基-2-甲基丙基，1,1,2-三甲基丙基，1,2,2-三甲基丙基和環(huán)己基。其中，優(yōu)選的低級(jí)烷基是直鏈或支鏈C1-4烷基。
Y代表的“低級(jí)烷氧基”和R1代表的“低級(jí)烷氧基部分”的實(shí)例包括有1-6個(gè)碳原子的直鏈，支鏈或環(huán)狀烷氧基，如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，異丙氧基，環(huán)丙氧基，正丁氧基，異丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基，環(huán)丁氧基，正戊氧基，1-甲基丁氧基，2-甲基丁氧基，異戊氧基，叔戊氧基，1,2-二甲基丙氧基，新戊氧基，1-乙基丙氧基，環(huán)戊氧基，正己氧基，1-甲基戊氧基，2-甲基戊氧基，3-甲基戊氧基，異己氧基，1-乙基丁氧基，2-乙基丁氧基，1,1-二甲基丁氧基，1,2-二甲基丁氧基，1,3-二甲基丁氧基，2,2-二甲基丁氧基，2,3-二甲基丁氧基，3,3-二甲基丁氧基，1-甲基-1-乙基丙氧基，1-乙基-2-甲基丙氧基，1,1,2-三甲基丙氧基，1,2,2-三甲基丙氧基和環(huán)己氧基。其中，優(yōu)選直鏈或支鏈C1-4烷氧基。
在R1中，術(shù)語(yǔ)“低級(jí)烷?；敝钢辨?，支鏈或環(huán)狀C2-7烷酰基，而術(shù)語(yǔ)“低級(jí)烷基磺酰基”指直鏈，支鏈或環(huán)狀C1-6烷基磺酰基。低級(jí)烷?；虻图?jí)烷基磺?；械牡图?jí)烷基部分的實(shí)例為上面關(guān)于“低級(jí)烷基”中提到的實(shí)例。烷?；膬?yōu)選實(shí)例包括乙?；?，丙?；?，丁?；臀祯；?，而烷基磺?；膬?yōu)選實(shí)例包括甲基磺?；?，乙基磺?；?，丙基磺?；惐酋；?，丁基磺?；?，異丁基磺酰基，仲丁基磺?；褪宥』酋；?。
在本發(fā)明中，R1代表的術(shù)語(yǔ)“低級(jí)烷氧羰基”指直鏈，支鏈或環(huán)狀C2-7烷氧羰基。術(shù)語(yǔ)“低級(jí)烷氧羰基氨基”指被直鏈，支鏈或環(huán)狀C2-7烷氧羰基取代的氨基，其實(shí)例包括甲氧羰基氨基，乙氧羰基氨基，丙氧羰基氨基，環(huán)丙氧羰基氨基，異丙氧羰基氨基，丁氧羰基氨基，異丁氧羰基氨基，仲丁氧羰基氨基，叔丁氧羰基氨基，環(huán)丁氧羰基氨基，戊氧羰基氨基，1-甲基丁氧羰基氨基，2-甲基丁氧羰基氨基，異戊氧羰基氨基，叔戊氧羰基氨基，1,2-二甲基丙氧羰基氨基，新戊氧羰基氨基，1-乙基丙氧羰基氨基，環(huán)戊氧羰基氨基，己氧羰基氨基，1-甲基戊氧羰基氨基，2-甲基戊氧羰基氨基，3-甲基戊氧羰基氨基，異己氧羰基氨基，1-乙基丁氧羰基氨基，2-乙基丁氧羰基氨基，1,1-二甲基丁氧羰基氨基，1,2-二甲基丁氧羰基氨基，1,3-二甲基丁氧羰基氨基，2,2-二甲基丁氧羰基氨基，2,3-二甲基丁氧羰基氨基，3,3-二甲基丁氧羰基氨基，1-甲基-1-乙基丙氧羰基氨基，1-乙基-2-甲基丙氧羰基氨基，1,1,2-三甲基丙氧羰基氨基，1,2,2-三甲基丙氧羰基氨基和環(huán)己氧羰基氨基。術(shù)語(yǔ)“低級(jí)烷基磺酰基氨基”指被直鏈，支鏈或環(huán)狀C1-6烷基磺酰基取代的氨基。
在本發(fā)明中，“鹵原子”的實(shí)例包括氟、氯、溴和碘原子。
R1表示的術(shù)語(yǔ)“鹵素取代的低級(jí)烷基”指至少被一個(gè)上述鹵原子取代的低級(jí)烷基。實(shí)例包括氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，氯甲基，二氯甲基，三氯甲基，溴甲基，二溴甲基，三溴甲基，碘甲基，二碘甲基，三碘甲基，1-氟乙基，2-氟乙基，1,1-二氟乙基，1,2-二氟乙基，2,2-二氟乙基，1,1,2-三氟乙基，1,2,2-三氟乙基，2,2,2-三氟乙基，1,1,2,2-四氟乙基，1,2,2,2-四氟乙基，五氟乙基，1-氯乙基，2-氯乙基，1,1-二氯乙基，1,2-二氯乙基，2,2-二氯乙基，1,1,2-三氯乙基，1,2,2-三氯乙基，2,2,2-三氯乙基，1,1,2,2-四氯乙基，1,2,2,2-四氯乙基，五氯乙基，1-溴乙基，2-溴乙基，1,1-二溴乙基，1,2-二溴乙基，2,2-二溴乙基，1,1,2-三溴乙基，1,2,2-三溴乙基，2,2,2-三溴乙基，1,1,2,2-四溴乙基，1,2,2,2-四溴乙基，五溴乙基，1-碘乙基，2-碘乙基，1,1-二碘乙基，1,2-二碘乙基，2,2-二碘乙基，1,1,2-三碘乙基，1,2,2-三碘乙基，2,2,2-三碘乙基，1,1,2,2-四碘乙基，1,2,2,2-四碘乙基，五碘乙基，1-氟丙基，2-氟丙基，3-氟丙基，2,3-二氟丙基，3,3,3-三氟丙基，2,2,3,3,3-五氟丙基，七氟丙基，1-氯丙基，2-氯丙基，3-氯丙基，2,3-二氯丙基，3,3,3-三氯丙基，2,2,3,3,3-五氯丙基，七氯丙基，1-溴丙基，2-溴丙基，3-溴丙基，2,3-二溴丙基，3,3,3-三溴丙基，2,2,3,3,3-五溴丙基，七溴丙基，1-碘丙基，2-碘丙基，3-碘丙基，2,3-二碘丙基，3,3,3-三碘丙基，2,2,3,3,3-五碘丙基，七碘丙基，其中，特別優(yōu)選三氟甲基，三氯甲基，三溴甲基，2,2,2-三氟乙基，2,2,2-三氯乙基和2,2,2-三溴乙基。
優(yōu)選其中R1為氰基，R2和R3各為低級(jí)烷基的本發(fā)明化合物(Ⅰ)。
可以用本領(lǐng)域迄今已知的方法將本發(fā)明化合物(Ⅰ)或制備本發(fā)明化合物的中間體(Ⅱ)轉(zhuǎn)變成它們的鹽。本發(fā)明化合物或中間體的鹽的實(shí)例包括與無(wú)機(jī)酸形成的酸加成鹽，如鹽酸鹽，硫酸鹽，硝酸鹽，磷酸鹽，氫溴酸鹽和氫碘酸鹽；以及和有機(jī)酸形成的酸加成鹽，如乙酸鹽，草酸鹽，丙二酸鹽，琥珀酸鹽，3-對(duì)羥基苯甲?；郊姿猁}(hibenzate)，馬來(lái)酸鹽，富馬酸鹽，乳酸鹽，蘋(píng)果酸鹽，檸檬酸鹽，酒石酸鹽，甲磺酸鹽和乙磺酸鹽。
本發(fā)明還包括本發(fā)明化合物(Ⅰ)或制備本發(fā)明化合物的中間體(Ⅱ)的各種溶劑化物，如水合物。
根據(jù)本發(fā)明化合物(Ⅰ)或制備本發(fā)明化合物的中間體(Ⅱ)的基本結(jié)構(gòu)或特性，可選用多種合成方法制備它們。典型的合成方法(A和B)如下所示?？梢愿鶕?jù)情況只用制備方法A和制備方法B其中之一，也可以聯(lián)合使用兩種方法來(lái)制備本發(fā)明化合物。制備方法A
其中，Z代表去除基團(tuán)，如對(duì)硝基苯氧基，鹵原子或羥基，R1,R2,R3,X,Y和m定義如上。
下面分步敘述該方法。步驟A1可以通過(guò)式(Ⅲ)代表的化合物與式(Ⅳ)代表的化合物反應(yīng)制備噻唑衍生物(Ⅱ)。該反應(yīng)在有或沒(méi)有堿存在下，不在或在對(duì)反應(yīng)惰性的溶劑中進(jìn)行。所說(shuō)的堿包括，例如，堿金屬碳酸鹽如碳酸鉀，碳酸氫鉀，碳酸鈉或碳酸氫鈉；堿金屬氫氧化物如氫氧化鉀，氫氧化鈉或氫氧化鋰；烷基胺如三乙胺或二異丙基乙胺；或吡啶或吡啶衍生物如二甲基吡啶或4-二甲氨基吡啶。所說(shuō)溶劑包括，例如，非質(zhì)子極性溶劑如乙腈，N,N-二甲基甲酰胺或二甲亞砜；鹵素溶劑如二氯甲烷，氯仿或1,2-二氯乙烷；醚溶劑如乙醚，四氫呋喃或二噁烷；或苯溶劑如甲苯。反應(yīng)通常在室溫或加熱溫度下進(jìn)行。
當(dāng)化合物(Ⅲ)的Z代表羥基時(shí)，主要反應(yīng)可以用縮合劑如二環(huán)己基碳化二亞胺或羰基二咪唑進(jìn)行，或在用本領(lǐng)域迄今已知的方法將Z轉(zhuǎn)化成高反應(yīng)性取代基如對(duì)硝基苯氧基或鹵原子之后進(jìn)行。
順便說(shuō)一下，當(dāng)噻唑衍生物(Ⅱ)或本發(fā)明化合物(Ⅰ)所含R1是?；鶗r(shí)，優(yōu)選按照下列方法制備噻唑衍生物在主反應(yīng)之前保護(hù)化合物(Ⅲ)的?；?，然后，或在接下來(lái)步驟A2的反應(yīng)之后，進(jìn)行脫保護(hù)反應(yīng)。步驟A2可以通過(guò)步驟A1得到的噻唑衍生物(Ⅱ)與化合物(Ⅴ)反應(yīng)，然后，如果需要，對(duì)反應(yīng)混合物進(jìn)行N-烷基化反應(yīng)，得到本發(fā)明化合物(Ⅰ)。
當(dāng)噻唑衍生物(Ⅱ)的Y代表羥基時(shí)，主要反應(yīng)可以用縮合劑如二環(huán)己基碳化二亞胺或羰基二咪唑進(jìn)行，或在用本領(lǐng)域迄今已知的方法將Y轉(zhuǎn)化成高反應(yīng)性取代基如對(duì)硝基苯氧基或鹵原子之后進(jìn)行。
通過(guò)對(duì)本發(fā)明化合物(Ⅰ)進(jìn)行N-烷基化反應(yīng)，可以將其變成另一種本發(fā)明化合物(Ⅰ)。N-烷基化反應(yīng)的實(shí)例包括迄今已知的方法，如一烷基化反應(yīng)或二烷基化反應(yīng)，更具體地，用烷基鹵化物進(jìn)行反應(yīng)。
至于化合物(Ⅴ)，可以用商品化合物，也可以根據(jù)需要使用上述N-烷基化反應(yīng)制成。制備方法B
其中，R1,R2,R3,X,Y,Z和m定義如上。
下面分步敘述該方法。步驟B1通過(guò)化合物(Ⅳ)與化合物(Ⅴ)反應(yīng)制備化合物(Ⅵ)。該反應(yīng)用類似步驟A2方式進(jìn)行。該反應(yīng)用類似步驟A1方式進(jìn)行。
用上述制備方法A和B及已知的然后一種方法制備的本發(fā)明化合物(Ⅰ)都可以用本領(lǐng)域迄今已知的的方法轉(zhuǎn)變成各種鹽。
正如下文所述，如此得到的本發(fā)明化合物(Ⅰ)對(duì)胃腸道動(dòng)力障礙有極好的改善作用，同時(shí)，它還具有很高的安全性，因此它被用于預(yù)防和治療胃腸道動(dòng)力障礙，例如，上腹部不適，惡心，嘔吐，胃灼熱，厭食，腹痛，腹脹，慢性胃炎，消化性食管炎和胃切除手術(shù)后綜合征。
經(jīng)過(guò)與可藥用載體混合，本發(fā)明化合物(Ⅰ)可以被制成口服或胃腸外給藥的制劑。根據(jù)需要將添加劑，例如，賦形劑如乳糖，甘露糖醇，玉米淀粉或結(jié)晶纖維素；結(jié)合劑如纖維素衍生物，阿拉伯膠或明膠；崩解劑如羧甲基纖維素鈣；或潤(rùn)滑劑如滑石或硬脂酸鎂與本發(fā)明化合物(Ⅰ)混合，可制成片劑，粉劑，粒劑或囊劑。也可以用包裹基質(zhì)如羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸鹽，羥丙基甲基纖維素乙酸琥珀酸鹽，纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸鹽或異丁烯酸鹽共聚物將上述固體制劑制成腸衣制劑。對(duì)于胃腸外給藥的制劑，可以用水，乙醇，甘油或常用表面活性劑將本發(fā)明化合物制成注射用的液體劑型，或者與栓劑基質(zhì)結(jié)合制成栓劑。
本發(fā)明化合物(Ⅰ)的用量將根據(jù)年齡，體重，癥狀，治療效果，給藥方法和給藥期限而定。對(duì)于口服給藥情況，一般優(yōu)選的化合物(Ⅰ)給藥劑量為0.1-2,000mg/天，特別優(yōu)選的劑量是1-300mg/天，每日1-3次。
實(shí)施例下面將通過(guò)參考實(shí)施例和實(shí)施例更具體地描述本發(fā)明，但是，應(yīng)該牢記，本發(fā)明并不限于或被下列實(shí)施例限制。
制備本發(fā)明化合物(Ⅰ)的中間體(Ⅱ)的制備實(shí)例將由下面參考實(shí)施例描述。參考實(shí)施例12-[N-(3-氰基苯甲?；?氨基]-4-(乙氧羰基)-1,3-噻唑
步驟1將575mg 3-氰基苯甲酸懸浮于10mL甲苯，然后加入699mg亞硫酰氯和0.5mL N,N-二甲基甲酰胺。將所得混合物在80℃加熱攪拌5小時(shí)。冷卻后減壓蒸餾，從反應(yīng)混合物中除去溶劑。在剩余物中加入正己烷，然后再蒸餾掉溶劑，得到3-氰基苯甲酰氯。步驟2將968mg 2-氨基-4-乙氧羰基-1,3-噻唑氫溴酸鹽懸浮于15mL無(wú)水四氫呋喃，并在懸浮液中加入1.19g三乙胺。冰冷卻下將溶解于3mL無(wú)水四氫呋喃的3-氰基苯甲酰氯溶液滴加到所得混合物中，然后在室溫?cái)嚢?小時(shí)。在反應(yīng)混合物中加水，然后用氯仿萃取所得混合物。硫酸鎂干燥有機(jī)相，減壓蒸除溶劑。剩余物經(jīng)硅膠色譜純化(氯仿∶甲醇=10∶1)，得到980mg 2-[N-(3-氰基苯甲?；?氨基]-4-(乙氧羰基)-1,3-噻唑，為白色晶體。產(chǎn)率83％。m.p.203.0-204.5℃。實(shí)施例12-[N-(3-氰基苯甲?；?氨基]-4-[(2-二異丙氨基乙基)氨基羰基]-1,3-噻唑鹽酸鹽
步驟1將200g 3-氰基苯甲酸懸浮于1L甲苯，然后加入128mL亞硫酰氯和1mL N,N-二甲基甲酰胺。將所得混合物在80℃加熱攪拌5小時(shí)。冷卻后減壓蒸餾，從反應(yīng)混合物中除去溶劑。在剩余物中加入正己烷，然后再蒸餾掉溶劑，得到3-氰基苯甲酰氯。將所得3-氰基苯甲酰氯溶解于3L無(wú)水1,2-二氯乙烷，接著加入200g 2-氨基-4-甲氧羰基-1,3-噻唑。將所得混合物加熱回流5小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物，過(guò)濾收集沉淀的晶體，用水洗滌后得到289g 2-[N-(3-氰基苯甲酰基)氨基]-4-甲氧羰基-1,3-噻唑鹽酸鹽。產(chǎn)率80％。m.p.201-205℃。步驟2在氬氣流和冰冷卻條件下攪拌34.8g N,N-二異丙基乙二胺和620mL1,2-二氯乙烷。保持反應(yīng)混合物內(nèi)部溫度在15℃或以下溫度的同時(shí)滴加138mL三甲基鋁的甲苯溶液(2M)，然后將所得混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘。攪拌后將反應(yīng)混合物在冰浴中冷卻，在保持內(nèi)部溫度在20℃或以下溫度的同時(shí)分批加入2-[N-(3-氰基苯甲?；?氨基]-4-甲氧羰基-1,3-噻唑鹽酸鹽。將所得混合物在室溫?cái)嚢?4小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入200g冰和30mL濃鹽酸的混合物中，然后攪拌。吸濾收集沉淀的晶體，依次用水和乙醚洗滌所得晶體，然后將其從乙醇和水的混合溶劑中重結(jié)晶，得到101.1g標(biāo)題化合物，為白色晶體。產(chǎn)率95.4％。m.p.160-163℃。MS(FAB)m/z:400(MH+)IR(KBr)cm-1:3538,3318,2230,1659,15451H-NMR(DMSO-d6)δ:1.30-1.36(12H,m),3.15-3.20(2H,m),3.60-3.70(4H,m),7.75-7.81(1H,m),7.98(1H,s),8.11-8.13(1H,m),8.34-8.37(1H,m),8.45(1H,brs),8.52(1H,s),9.75(1H,brs),13.00(1H,s)實(shí)施例22-[N-(4-氰基苯甲?；?氨基]-4-[(2-二異丙氨基乙基)氨基羰基]-1,3-噻唑鹽酸鹽
步驟1
向25g 4-氰基苯甲酸中加入18.5mL亞硫酰氯，0.3mL N,N-二甲基甲酰胺和150mL甲苯。將所得混合物在保證內(nèi)部溫度為80℃的條件下加熱攪拌2.5小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物后減壓蒸除溶劑。在剩余物中加入28.2g2-氨基-4-甲氧羰基-1,3-噻唑和500mL 1,2-二氯乙烷，接著加熱回流3小時(shí)。讓反應(yīng)混合物慢慢涼下來(lái)，過(guò)濾收集沉淀的晶體，并用0.5n鹽酸洗滌。將所得晶體懸浮于200mL冰水，在所得懸浮液中加入1N氫氧化鈉水溶液，將pH調(diào)至8，然后攪拌30分鐘。過(guò)濾收集沉淀的晶體，用水洗滌，然后空氣干燥，得到33.0g 2-[N-(4-氰基苯甲酰基)氨基]-4-甲氧羰基-1,3-噻唑鹽酸鹽。產(chǎn)率67.5％。m.p.228℃。步驟2向1.00g 2-[N-(4-氰基苯甲?；?氨基]-4-甲氧羰基-1,3-噻唑中加入1.00g N,N-二異丙基乙二胺和5mL乙腈。將所得混合物加熱回流8小時(shí)。在反應(yīng)混合物涼下來(lái)后加入10mL 1N鹽酸，并將所得混合物攪拌15分鐘。過(guò)濾收集沉淀的晶體，然后從乙醇重結(jié)晶，得到894mg標(biāo)題化合物，為白色晶體。產(chǎn)率59％。m.p.153-153.5℃。MS(FAB)m/z:400(MH+)IR(KBr)cm-1:3426,2232,1671,1642,15511H-NMR(DMSO-d6)δ:1.30-1.36(12H,m),3.19(2H,brs),3.60-3.70(4H,m),7.98(1H,s),8.03-8,06(2H,m),8.20-8.23(2H,m),8.46(1H,brs),9.79(1H,br),13.08(1H,s)實(shí)施例32-[N-(4-乙?；郊柞；?氨基]-4-[(2-二異丙氨基乙基)氨基羰基]-1,3-噻唑鹽酸鹽
步驟1在7.54g 4-乙?；郊姿嶂屑尤?0mL二氯甲烷和8.0mL草酰氯。將所得混合物攪拌2小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)混合物，在剩余物中加入6.58g對(duì)硝基苯酚和100mL 1,2-二氯乙烷，接著加熱回流2小時(shí)。在反應(yīng)混合物中加入200mL氯仿。用碳酸氫鈉飽和水溶液洗滌所得混合物，無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓蒸除溶劑，13.58g 4-乙?；郊姿釋?duì)硝基苯基酯。產(chǎn)率100％1H-NMR(CDCl3)δ:2.69(3H,s),7.42-7.48(2H,m),8.03-8.12(2H,m),8.27-8.38(4H,m)MS(FAB)m/z:286(MH+)步驟2向831mg 4-乙?；郊姿釋?duì)硝基苯基酯中加入788mg 2-氨基-4-[(2-二異丙氨基羰基乙基)氨基羰基]-1,3-噻唑。將所得混合物在130℃攪拌8小時(shí)。反應(yīng)混合物經(jīng)NH硅膠柱色譜(氯仿)純化，得到693mg 2-[N-(4-乙?；郊柞；?氨基]-4-[(2-二異丙氨基乙基)氨基羰基]-1,3-噻唑。在所得化合物中加入2mL 4N鹽酸-二噁烷后減壓蒸除溶劑。剩余物從異丙醚和乙醇混合溶劑中重結(jié)晶，得到395mg標(biāo)題化合物，為黃色粉末。m.p.163-169℃(分解)。MS(FAB)m/z:417(MH+)IR(KBr)cm-1:1684,1660,1640,15571H-NMR(DMSO-d6)δ:1.27-1.35(12H,m),2.66(3H,s),3.08-3.24(2H,m),3.59-3.78(4H,m),7.97(1H,s),8.09-8.12(2H,m),8.18-8.21(2H,m),8.43-8.78(1H,m),9.49-9.58(1H,m),12.99(1H,s)用類似實(shí)施例1-3之一的方法得到實(shí)施例4-19化合物。實(shí)施例42-[N-[3-(1-脲基)苯甲?；鵠氨基]-4-[(2-二異丙氨基乙基)氨基羰基]-1,3-噻唑3-對(duì)羥基苯甲?；郊姿猁}
m.p.205-207℃(分解)。MS(FAB)m/z:432(MH+)IR(KBr)cm-1:3250,1650,15511H-NMR(DMSO-d6)δ:1.05-1.23(12H,m),2.73(2H,brs),3.10-3.80(7H,m),6.78-6.83(2H,m),7.26-7.29(1H,m),7.38-7.44(1H,m),7.48-7.67(6H,m),7.83(1H,s),7.95-7.96(1H,m),8.13(1H,brs),8.33(1H,s),10.06(1H,brs),10.50(1H,br),12.50(1H,br)實(shí)施例52-[N-[3-(甲基磺?；被?苯甲?；鵠氨基]-4-[(2-二異丙氨基乙基)氨基羰基]-1,3-噻唑草酸鹽
m.p.164.5-166℃。MS(FAB)m/z:468(MH+)IR(KBr)cm-1:3270,1650,1557,1321,13001H-NMR(DMSO-d6)δ:1.22-1.27(12H,m),3.09(3H,s),3.00-3.10(2H,m),3.50-3.80(8H,m),7.41-7.55(2H,m),7.81-7.84(1H,m),7.91(1H,s),8.41(1H,brs),10.07(1H,brs)實(shí)施例62-[N-(3-三氟甲基苯甲?；?氨基]-4-[(2-二異丙氨基乙基)氨基羰基]-1,3-噻唑
m.p.160-160.5℃。MS(FAB)m/z:443(MH+)IR(KBr)cm-1:3354,2968,1668,1640,14951H-NMR(DMSO-d6)δ:1.02-1.12(12H,m),2.63(2H,brs),3.08(4H,brs),7.76-7.82(4H,m),8.35-8.46(2H,m),12.50(1H,br)實(shí)施例72-[N-[4-(1-脲基)苯甲?；鵠氨基]-4-[(2-二異丙氨基乙基)氨基羰基]-1,3-噻唑鹽酸鹽
m.p.208-209℃。MS(FAB)m/z:433(MH+)IR(KBr)cm-1:3250,2685,1696,1628,15221H-NMR(DMSO-d6)δ:1.30-1.35(12H,m),3.17(2H,brs),3.64-3.69(4H,m),6.11(2H,brs),7.55-7.68(2H,m),7.89(1H,s),8.00-8.06(2H,m),8.45-8.49(1H,m),9.10(1H,s),9.59(1H,brs),12.54(1H,brs)實(shí)施例82-[N-(4-甲基磺?；郊柞；?氨基]-4-[(2-二異丙氨基乙基)氨基羰基]-1,3-噻唑·1/2草酸鹽
m.p.250-251℃。MS(FAB)m/z:453(MH+)IR(KBr)cm-1:3250,1664,1559,1313,1300,11521H-NMR(DMSO-d6)δ:1.15-1.78(12H,m),2.91(2H,brs),3.20-3.80(7H,m),3.29(3H,s),7.87(1H,s),8.07-8.10(2H,m).8.28-8.32(2H,m)實(shí)施例92-[N-(4-三氟乙?；郊柞；?氨基]-4-[(2-二異丙氨基乙基)氨基羰基]-1,3-噻唑鹽酸鹽
m.p.153-154℃。MS(FAB)m/z:471(MH+)IR(KBr)cm-1:3283,1655,1636,15471H-NMR(DMSO-d6)δ:1.30-1.36(12H,m),3.17-3.20(2H,m),3.60-3.70(4H,m),7.76-7.80(2H,m),7.94(1H,s),8.12-8.16(2H,m),8.52(1H,brs),9.79(1H,brs),12.89(1H,s)實(shí)施例102-[N-[4-(甲氧羰基氨基)苯甲?；鵠氨基]-4-[(2-二異丙氨基乙基)氨基羰基]-1,3-噻唑鹽酸鹽
m.p.250℃(分解)。MS(FAB)m/z:448(MH+)IR(KBr)cm-1:3750,1736,1655,1609,15971H-NMR(DMS0-d6)δ:1.30-1.36(12H,m),3.19(2H,brs),3.64-3.71(4H,m),3.71(3H,s),7.60-7.64(2H,m),7.91(1H,s),8.03-8.07(2H,m),8.41(1H,brs),9.67(1H,brs),10.10(1H,s),12.59(1H,s)實(shí)施例112-[N-[3-(2-吡咯基亞氨基)苯甲?；鵠氨基]-4-[(2-二異丙氨基乙基)氨基羰基]-1,3-噻唑·2 3-對(duì)羥基苯甲?；郊姿猁}
m.p.160-162℃。MS(FAB)m/z:457(MH+)IR(KBr)cm-1:3000,1650,1580,15501H-NMR(DMS0-d6)δ:0.95-1.10(12H,m),1.90-1.99(2H,m),2.50-2.70(4H,m),3.00-3.06(2H,m),3.20-3.95(8H,m),6.79-6.82(4H,m),7.28-7.32(2H,m),7.38-7.68(13H,m),7.79(1H,s),7.90-7.96(3H,m),8.10(1H,brs)實(shí)施例122-[N-[3-(甲氧羰基氨基)苯甲酰基]氨基]-4-[(2-二異丙氨基乙基)氨基羰基]-1,3-噻唑鹽酸鹽
m.p.142-144℃。MS(FAB)m/z:448(MH+)IR(KBr)cm-1:3250,2664,1734,1660,15501H-NMR(DMSO-d6)δ:1.30-1.35(12H,m),3.10-3.20(2H,m),3.60-3.70(4H,m),3.70(3H,s),7.43-7.49(1H,m),7.68-7.74(2H,m),7.93(1H,s),8.14(1H,s),8.42(1H,brs),9.50(1H,brs),9.91(1H,s),12.71(1H,s)實(shí)施例132-[N-(3-乙?；郊柞；?氨基]-4-[(2-二異丙氨基乙基)氨基羰基]-1,3-噻唑鹽酸鹽
m.p.211-215℃。MS(FAB)m/z:417(MH+)IR(KBr)cm-1:1680,1670,15541H-NMR(DMSO-d6)δ:1.30-1.37(12H,m),2.68(3H,s),3.13-3.21(2H,m),3.58-3.64(8H,m),7.73(1H,t),7.97(1H,s),8.18-8.22(1H,m),8.29-8.33(1H,m),8.51(1H,t),8.67-8.68(1H,m),9.93-10.08(1H,m),12.47-12.58(1H,m)實(shí)施例142-[N-(3-氰基苯甲酰基)氨基]-4-[(3-二異丙氨基乙基)氨基羰基]-1,3-噻唑
MS(FAB)m/z:414(MH+)IR(KBr)cm-1:2361,1653,15581H-NMR(CDCl3)δ:1.09(12H,d),1.75-1.80(2H,m),2.67-2.72(2H,m),3.12-3.19(2H,m),3.4 6-3.53(2H,m),7.65-7.72(2H,m),7.86-7.93(2H,m),8.32-8.39(2H,m),11.50-12.00(1H,m)實(shí)施例152-[N-(4-氰基苯甲?；?氨基]-4-[(3-二異丙氨基乙基)氨基羰基]-1,3-噻唑
MS(FAB)m/z:414(MH+)IR(KBr)cm-1:2228,1646,15531H-NMR(CDCl3)δ:1.07-1.16(12H,m),1.79-1.84(2H,m),2.77-2.82(2H,m),3.18-3.28(2H,m),3.44-3.51(2H,m),5.10-5.50(1H,m),7.67(1H,s),7.81-7.84(2H,m),7.96-8.04(1H,m),8.27-8.30(2H,m)實(shí)施例162-[N-(3-氰基苯甲酰基)氨基]-4-[(2-異丙氨基乙基)氨基羰基]-1,3-噻唑二鹽酸鹽
m.p.225-229℃(分解)。MS(FAB)m/z:358(MH+)IR(KBr)cm-1:1698,16671H-NMR(DMSO-d6)δ:1.24-1.27(6H,m),3.02-3.16(2H,m),3.28-3.36(1H,m),3.57-3.68(2H,m),7.78(1H,t),8.02(1H,s),8.10-8.14(1H,m),8.29-8.38(2H,m),8.53(1H,s),8.80-9.16(3H,m),12.95-13.08(1H,m)實(shí)施例172-[N-(4-氰基苯甲酰基)氨基]-4-[(2-異丙氨基乙基)氨基羰基]-1,3-噻唑
m.p.198℃(分解)。MS(FAB)m/z:358(MH+)IR(KBr)cm-1:3402,2980,2232,1671,1647,15511H-NMR(DMSO-d6)δ:1.24(6H,d),3.08-3.18(2H,m),3.28-3.45(1H,m),3.60-3.64(2H,m),8.00(1H,s),8.02-8.08(2H,m),8.20-8.25(2H,m),8.26-8.33(1H,m)實(shí)施例182-[N-(4-氰基苯甲?；?氨基]-4-[(2-二異丙氨基乙基)氨基羰基]-1,3-噻唑
步驟1向?qū)嵤├?步驟2得到的1g 2-[N-(4-氰基苯甲酰基)氨基]-4-甲氧羰基-1,3-噻唑中加入1.98g碳酸鉀，24mL甲醇和6mL水。將所得混合物在70-80℃攪拌6小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)混合物。在濃縮物中加水，然后用氯仿洗滌。冰冷卻下在水相中加入1N鹽酸，將pH調(diào)至5。過(guò)濾收集沉淀的晶體，得到456mg 2-[N-(4-氰基苯甲?；?氨基]-4-羥基羰基-1,3-噻唑。步驟2向450mg 2-[N-(4-氰基苯甲酰基)氨基]-4-羥基羰基-1,3-噻唑中加入10mL無(wú)水二氯甲烷。在氬氣氛下向混合物中加入803mg 1,1-羰基二咪唑，然后將所得混合物攪拌1小時(shí)。在反應(yīng)混合物中加入720mg2-二異丙基氨基乙醇，并將所得混合物攪拌1.5小時(shí)。將氯仿加到反應(yīng)混合物中，依次用水，碳酸氫鈉飽和水溶液和飽和用水洗滌所得混合物，無(wú)水硫酸鈉干燥，然后減壓蒸除溶劑。剩余物經(jīng)硅膠柱色譜純化(氯仿∶甲醇=9∶1)。向所得固體中加入二異丙醚，然后研磨，得到528mg標(biāo)題化合物，為無(wú)色固體。產(chǎn)率80％。m.p.152-153℃。MS(FAB)m/z:401(MH+)IR(KBr)cm-1:2969,2230,1725,1673,15451H-NMR(CDCl3)δ:1.01(6H,d),2.71(2H,t),2.94-3.07(2H,m),4.14(2H,t),7.79-7.83(2H,m),7.91(1H,s),7.99-8.03(2H,m)實(shí)施例192-[N-(4-甲氧羰基苯甲?；?氨基]-4-[(2-二異丙氨基乙基)氨基羰基]-1,3-噻唑·1/2富馬酸鹽
m.p.221-221.5℃。MS(FAB)m/z:432(MH+)IR(KBr)cm-1:3112,1725,1661,15381H-NMR(DMSO-d6)δ:1.03-1.09(6H,m),2.60-2.70(2H,m),3.00-4.20(12H,m),3.90(3H,s),6.59(1H,s),7.81(1H,s),8.00-8.02(1H,m),8.08-8.12(2H,m),8.15-8.21(2H,m)制劑實(shí)施例1實(shí)施例1化合物 20g乳糖315g玉米淀粉125g結(jié)晶纖維素 25g將上述成分均勻混合，然后加入200mL 7.5％羥丙基纖維素水溶液。將所得混合物磨粉，用擠壓機(jī)和直徑0.5mm的篩子擠成顆粒，然后立即用球形制粒機(jī)制成球形顆粒，并干燥，得到顆粒。制劑實(shí)施例2實(shí)施例2化合物20g乳糖 100g玉米淀粉 36g結(jié)晶纖維素 30g羥甲基纖維素鈣 10g硬脂酸鎂 4g將上述成分均勻混合，將所得混合物用單孔壓片機(jī)和直徑7.5mm的沖壓孔將所得混合物壓成200mg的片劑。制劑實(shí)施例3實(shí)施例10化合物 100mg乙酸鈉 2mg乙酸(將pH調(diào)至5.8)適量蒸餾水 適量總計(jì) 10mL/小瓶根據(jù)上述配方，用本領(lǐng)域迄今已知的方法將其制成注射液。試驗(yàn)1胃前動(dòng)力活性將4只靜力傳感器(F-12IS；Star Medical制造)長(zhǎng)期植入狗(體重9-10kg)的幽門(mén)竇和十二指腸[Itoh,Z.等人，Am.J.Dig.Dis.,22,17-124(1977)]。喂食(30g/kg,Gaines食；Ajinomoto General Foods的產(chǎn)品)2小時(shí)后進(jìn)行試驗(yàn)。將從傳感器獲得的壓縮信號(hào)放大(RTA-1200；Nihon Kohden制造)并記錄于記錄儀和計(jì)算機(jī)。
用分析程序(DSSFFT,V.21；Nihon Kohden制造)對(duì)從幽門(mén)竇傳感器獲得的壓縮波與基線之間的面積積分。將幽門(mén)竇的能動(dòng)性表示為運(yùn)動(dòng)指數(shù)(motor index)。將試驗(yàn)化合物溶解于生理鹽水并給狗靜脈內(nèi)注射。
用下列等式計(jì)算運(yùn)動(dòng)指數(shù)，并將計(jì)算結(jié)果列于表1。
表1
試驗(yàn)2毒性試驗(yàn)每組用3只ICR鼠(4-5周)。用懸浮于5％阿拉伯膠的試驗(yàn)化合物以500mg/kg的劑量口服給藥。觀察1周，各組沒(méi)有出現(xiàn)死亡情況。
本發(fā)明化合物明顯提高了胃腸道動(dòng)力，而且，可以緩解胃動(dòng)力障礙，同時(shí)，本發(fā)明化合物還展示出高安全性，因此，可將其用于預(yù)防和治療各種胃腸道動(dòng)力障礙。
權(quán)利要求
1．下式(Ⅰ)代表的取代的苯甲酰氨基噻唑衍生物或其鹽，
其中，X代表可以被低級(jí)烷基取代的亞氨基，或氧原子，R1代表氰基，低級(jí)烷氧基羰基，低級(jí)烷氧羰基氨基，低級(jí)烷基磺酰基氨基，低級(jí)烷?；蚩梢员畸u原子取代的低級(jí)烷基磺?；?，1-脲基，鹵素取代的低級(jí)烷基或2-吡咯基亞氨基，R2和R3相同或不同，分別代表氫原子或低級(jí)烷基，且m代表2-4的整數(shù)。
2．權(quán)利要求1的取代的苯甲酰氨基噻唑衍生物及其鹽，其中，在式(Ⅰ)中的R1代表氰基，R2和R3分別代表低級(jí)烷基。
3．一種藥物，含有權(quán)利要求1或2所要求的作為有效成分的取代的苯甲酰氨基噻唑衍生物或其鹽。
4．權(quán)利要求3的藥物，是胃腸道動(dòng)力障礙的預(yù)防劑和治療劑。
5．權(quán)利要求3或4的藥物，是上腹部不適，惡心，嘔吐，胃灼熱，厭食，腹痛，腹脹，慢性胃炎，消化性食管炎或胃切除手術(shù)后綜合征的預(yù)防劑和治療劑。
6．一種藥物組合物，含有權(quán)利要求1或2所要求的取代的苯甲酰氨基噻唑衍生物或其鹽和可藥用載體。
7．權(quán)利要求6的藥物組合物，是胃腸道動(dòng)力障礙的預(yù)防劑和治療劑。
8．權(quán)利要求1或2所要求的取代的苯甲酰氨基噻唑衍生物或其鹽作為藥物的用途。
9．預(yù)防和治療胃腸道動(dòng)力障礙的方法，包括給哺乳動(dòng)物(包括人類)使用有效量的權(quán)利要求1或2所要求的取代的苯甲酰氨基噻唑衍生物或其鹽。
10．下式(Ⅱ)代表的噻唑衍生物或其鹽
其中，R1代表氰基，低級(jí)烷氧基羰基，低級(jí)烷氧羰基氨基，低級(jí)烷基磺酰基氨基，低級(jí)烷酰基或可以被鹵原子取代的低級(jí)烷基磺?；?，1-脲基，鹵素取代的低級(jí)烷基或2-吡咯基亞氨基，且Y代表羥基或低級(jí)烷氧基。
全文摘要
本發(fā)明涉及下式(Ⅰ)代表的取代的苯甲酰氨基噻唑衍生物及其鹽,其中,X代表可以被低級(jí)烷基取代的亞氨基,或氧原子,R
文檔編號(hào)C07D277/46GK1234028SQ9719910
公開(kāi)日1999年11月3日 申請(qǐng)日期1997年10月20日 優(yōu)先權(quán)日1996年10月24日
發(fā)明者長(zhǎng)澤正明, 佐騰健治, 栗本忠, 上木茂 申請(qǐng)人:澤里新藥工業(yè)株式會(huì)社