專(zhuān)利名稱(chēng)：2－(嘌呤－9－基)－四氫呋喃－3,4－二醇衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的化學(xué)化合物，它們的制備方法，含有它們的藥用組合物及其在治療中的用途。
炎癥是對(duì)組織損傷或微生物侵入的主要應(yīng)答，其特征為白細(xì)胞對(duì)內(nèi)皮的浸潤(rùn)，紅細(xì)胞滲出及組織內(nèi)的激活。白細(xì)胞的激活可引起毒性氧類(lèi)(如過(guò)氧化物陰離子)的產(chǎn)生及粒產(chǎn)物(如過(guò)氧化物酶和蛋白酶)的釋放。循環(huán)中的白細(xì)胞包括中性白細(xì)胞。嗜酸性細(xì)胞、嗜堿性細(xì)胞、單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞。不同形式的炎癥涉及不同類(lèi)型的白細(xì)胞浸潤(rùn)。具體的模式(profile)受表達(dá)在組織中的粘著分子、細(xì)胞因子和趨化因子的調(diào)節(jié)。
白細(xì)胞的主要功能是保護(hù)宿主抵御微生物如細(xì)菌和寄生蟲(chóng)的侵入。一旦組織受到損傷或感染，就會(huì)發(fā)生一系列的事件，引起白細(xì)胞由循環(huán)進(jìn)入感染組織的局部補(bǔ)充。白細(xì)胞補(bǔ)充受控制以便有序地消滅和吞噬異物或死亡的細(xì)胞，隨后組織修復(fù)和炎癥消退。然而，在慢性炎癥狀態(tài)，這種補(bǔ)充往往是不適宜的，消退不能充分地得到控制，而炎癥反應(yīng)引起組織的破壞。
體內(nèi)和體外研究的證據(jù)均提示，對(duì)腺苷A2a受體有活性的化合物具有抗炎作用。Cronstein(1994)對(duì)該領(lǐng)域有過(guò)評(píng)論。對(duì)分離的中性白細(xì)胞的研究顯示A2受體-介導(dǎo)的過(guò)氧化物生成、脫粒、聚集和粘附的抑制作用(Cronstein等，1983和1985；Burkey和Webster，1993；Richter，1992；Skubitz等，1988)。當(dāng)使用對(duì)A2a受體的選擇性大于對(duì)A2b受體的選擇性的藥劑(如CGS21680)時(shí)，抑制的模式似乎與對(duì)A2a受體亞型的作用一致(Dianzani等，1994)。腺苷興奮劑也可以下行調(diào)節(jié)其它類(lèi)型的白細(xì)胞(Elliot和Leonard，1989；Peachell等，1989)。整體動(dòng)物研究顯示甲氨喋呤的抗炎效果通過(guò)腺苷和A2受體的活化調(diào)節(jié)(Asako等，1993；Cronstein等，1993和1994)。腺苷本身和能升高腺苷循環(huán)水平的化合物也在體內(nèi)顯示抗炎活性(Green等，1991；Rosengren等，1995)。此外，在人體內(nèi)升高的腺苷循環(huán)水平(因腺苷脫氨酶缺乏所致)引起免疫抑制(Hirschorn，1993)。
國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)?zhí)?，WO94/17090、WO96/02553、WO96/02543(Glaxo Group)公開(kāi)一些取代的4’-甲酰氨基和4’-硫代氨基腺苷衍生物，它們可以用于治療炎癥疾病。AU 8771946(Hoechst Japan)描述了用于治療癡呆的取代的4’-甲酰氨基腺苷衍生物。EP-A-423776和EP-A-423777(Searle)描述了用于治療胃腸道動(dòng)力紊亂的取代的4’-羥甲基腺苷衍生物。EP-768925(Takeda)描述了用作血小板聚集抑制劑的取代的4’-羥甲基腺苷衍生物。US 4663313、EP 139358和US4767747(Warner Lambert)，US 4985409(Nippon Zoki)和US5043325(Whitby Research)描述了用作抗高血壓藥物或具有其它心血管活性的4’-羥甲基腺苷衍生物及其4’-酯。US 5106837(ScrippsResearch Institute)描述了用于治療自身免疫紊亂的4-羥甲基腺苷衍生物。US 4704381(Boehringer Mannheim)描述了用作抗過(guò)敏劑的4’-羥甲基腺苷衍生物。DT-A-2621470(Pharma-Waldhof)描述了用于治療心及循環(huán)紊亂的其它4’-四唑烷基腺苷衍生物。US 5219840、GB2203149和GB 2199036(Sandoz)、WO94/02497(US Dept.Health)、US 4968697和EP 277917(Ciba Geigy)、US 5424297(Univ.Virginia)和EP 232813(Warner Lambert)描述了用于治療心血管疾病的一些4’-甲酰氨基腺苷衍生物。
DT 2317770、DT 2213180、US 4167565、US 3864483和US3966917(Abbott Labs)、DT 2034785(Boehringer Mannheim)、JP58174322和JP 58167599(Tanabe Seiyaku)、WO 92/05177和US5364862(Rhone Poulenc Rorer)、EP 66918(Procter和Gamble)、WO86/00310(Nelson)、EP 222330、US 4962194、WO88/03147和WO88/03148(Warner Lambert)和US 5219839、WO95/18817和WO93/14102(Lab UPSA)描述了在嘌呤環(huán)2-位缺乏取代的其它4’-甲酰氨基腺苷衍生物。WO95/11904(Univ.Florida)描述了在嘌呤環(huán)2-位缺乏取代的4’-羥甲基腺苷衍生物。
WO94/18215(Gensia)描述了用作腺苷激酶抑制劑的4’-取代的腺苷衍生物。
EP 161128和EP 181129(Warner Lambert)和US 3983104(Schering)描述了其它4’-鹵代甲基、甲基、硫代烷基甲基或烷氧基甲基腺苷衍生物。US 7577528(NIH)、WO91/13082(Whitby Research)和WO95/02604(US Dept.Health)描述了其它的4’-甲酰氨基腺苷衍生物。
Baker等(1974)(Tetrahedron 30，2939-2942)描述了某些含有脫氧核苷的四唑，它們被發(fā)現(xiàn)缺乏抗感染活性。Mester和Mester(1972)(Patholgie-Biologie，20(Suppl)11-14)描述了某些含有腺苷衍生物的四唑，它們顯示出作為血小板聚集抑制劑的活性。
Schmidt等(1974)(Liebigs.Ann.Chem.1856-1863)描述了含有核糖衍生物的某些腈類(lèi)。
我們發(fā)現(xiàn)一組新的具有廣譜抗炎特性的化合物，它們抑制白細(xì)胞的補(bǔ)充和激活，為腺苷2a受體的興奮劑。因而，該組化合物在白細(xì)胞與炎癥部位有聯(lián)系的疾病中提供避免白細(xì)胞介導(dǎo)的組織損傷的有效的治療益處。本發(fā)明化合物在炎癥疾病的治療中也可作為皮質(zhì)甾類(lèi)的安全代用品，后者的用途可能受其副作用的限制。
更特別的是，本發(fā)明化合物在其通常缺乏對(duì)人A3受體的明顯興奮劑活性方面，可以顯示出較已知的A2a-選擇性興奮劑的改善的模式。而且，它們甚至還具有A3拮抗劑活性。該模式可認(rèn)為是有益的，因?yàn)樵诎准?xì)胞(如嗜酸性細(xì)胞)和其它炎性細(xì)胞(如肥大細(xì)胞)中也發(fā)現(xiàn)有A3受體，且這些受體的激活可能具有炎癥前的作用(Kohno等，1996；Van Schaick等1996)。甚至認(rèn)為腺苷在哮喘中的支氣管收縮作用可能是通過(guò)腺苷A3受體介導(dǎo)的(Kohno等，1996)。
因此，根據(jù)本發(fā)明，我們提供式(I)化合物及其鹽和溶劑化物
其中R1和R2獨(dú)立表示選自以下的基團(tuán)(i) C3-8環(huán)烷基-；(ii)氫；(iii) (芳基)2CHCH2-；(iv)C3-8環(huán)烷基C1-6烷基-；(v) C1-8烷基-；(vi)芳基C1-6烷基-；(vii) R4R5N-C1-6烷基-；(viii) C1-6烷基-CH(CH2OH)-；(ix)芳基C1-5烷基-CH(CH2OH)-；(x) 芳基C1-5烷基-C(CH2OH)2-；(xi)由一個(gè)和多個(gè)-(CH2)pR6基團(tuán)獨(dú)立取代的C3-8環(huán)烷基；(xii) H2NC(＝NH)C1-6烷基-；(xiii) 下式的基團(tuán)
或其中一個(gè)亞甲基碳原子與X連接的此類(lèi)基團(tuán)，或者如果此兩種情況存在時(shí)，該基團(tuán)被甲基取代；(xiv) C1-6烷基-OH；(xv)C1-8鹵代烷基；(xvi) 下式的基團(tuán)
和(xvii) 芳基；R3表示甲基、乙基或異丙基；R4和R5獨(dú)立表示氫、C1-6烷基、芳基、芳基C1-6烷基或NR4R5一起可以表示吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、氮雜環(huán)丁烷基、氮雜基、哌嗪基或N-C1-6烷基哌嗪基；R6表示OH、NH2或鹵素；R7表示氫、C1-6烷基或C1-6烷基芳基；X表示NR7、O、S、SO或SO2；p表示0或1；a和b獨(dú)立表示0-4的整數(shù)，前提是a+b是3-5；c、d和e獨(dú)立表示0-3的整數(shù)，前提是c+d+e是2-3。
C1-6烷基包括含有1-6個(gè)碳原子的脂肪烴基，該基團(tuán)可以是直鏈的或支鏈的，可以是飽和的或未飽和的。C1-4烷基、C1-5烷基和C1-8烷基可有類(lèi)似的敘述。
芳基包括單和雙環(huán)碳環(huán)芳香環(huán)(如苯基、萘基)和含有1-3個(gè)選自N、O和S的雜原子的雜環(huán)芳香環(huán)(如吡啶基、基、噻吩基、咪唑基、喹啉基、呋喃基、吡咯基、噁唑基)，所有這些基團(tuán)可以任選例如，由C1-6烷基、鹵素、羥基、硝基、C1-6烷氧基、氰基、氨基、SO2NH2或-CH2OH取代。
對(duì)R1和R2來(lái)說(shuō)，C3-8環(huán)烷基的實(shí)例包括單環(huán)烷基(如環(huán)戊基、環(huán)己基)和雙環(huán)烷基(例如降冰片基如降冰片-2-基)。
對(duì)R1和R2來(lái)說(shuō)，(芳基)2CHCH2-的實(shí)例包括Ph2CHCH2-或其中一個(gè)和兩個(gè)苯基部分例如由鹵素或C1-4烷基取代的此類(lèi)基團(tuán)。
對(duì)R1和R2來(lái)說(shuō)，C3-8環(huán)烷基C1-6烷基的實(shí)例包括乙基環(huán)己基。
對(duì)R1和R2來(lái)說(shuō)，C1-8烷基的實(shí)例包括-(CH2)2C(Me)3、CH(Et)2和CH2＝C(Me)CH2CH2-。
對(duì)R1和R2來(lái)說(shuō)，芳基C1-6烷基的實(shí)例包括-(CH2)2Ph、-CH2Ph或其中之一的Ph由鹵素(如碘)、氨基、甲氧基、羥基、-CH2OH或SO2NH2(一次或多次)取代；任選由氨基取代的-(CH2)2吡啶基(如-(CH2)2C吡啶-2-基)；(CH2)2咪唑基或其中咪唑基由C1-6烷基(特別是甲基)N-取代的此類(lèi)基團(tuán)。
對(duì)R1和R2來(lái)說(shuō)，R4R5N-C1-6烷基-的實(shí)例包括乙基-哌啶-1-基、乙基-吡咯烷-1-基、乙基-嗎啉-1-基、-(CH2)2NH(吡啶-2-基)和-(CH2)2NH2。
對(duì)R1和R2來(lái)說(shuō)，C1-6烷基-CH(CH2OH)-的實(shí)例包括Me2CHCH(CH2OH)-。
對(duì)R1和R2來(lái)說(shuō)，芳基C1-5烷基-CH(CH2OH)-的實(shí)例包括PhCH2CH(CH2OH)-，尤其是
對(duì)R1和R2來(lái)說(shuō)，芳基C1-6烷基-C(CH2OH)2-的實(shí)例包括PhCH2C(CH2OH)2。
對(duì)R1和R2來(lái)說(shuō)，由一個(gè)和多個(gè)(CH2)pR6基團(tuán)(如1、2或3個(gè)這樣的基團(tuán))獨(dú)立取代的C3-8環(huán)烷基的實(shí)例包括2-羥基-環(huán)戊基和4-氨基環(huán)己基(特別是反式-4-氨基-環(huán)己基)。
對(duì)R1和R2來(lái)說(shuō)，H2NC(＝NH)NHC1-6烷基的實(shí)例包括H2NC(＝NH)NH(CH2)2-。
對(duì)R1和R2來(lái)說(shuō)，下式基團(tuán)
的實(shí)例包括吡咯烷-3-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基或其中環(huán)氮由C1-6烷基(如甲基)或芐基取代的衍生物、四氫-1，1-二氧(dioxide)噻吩-3-基、四氫吡喃-4-基、四氫硫代吡喃-4-基和1，1-二氧-六氫-1.λ.6-硫代吡喃-4-基。
對(duì)R1和R2來(lái)說(shuō)，-C1-6烷基-OH基團(tuán)的實(shí)例包括-CH2CH2OH。
對(duì)R1和R2來(lái)說(shuō)，C1-8鹵代烷基包括-CH2CH2Cl和(CH3)2ClC(CH2)3-。
對(duì)R1和R2來(lái)說(shuō)，下式基團(tuán)
的實(shí)例包括2-氧代吡咯烷-4-基、2-氧代-吡咯烷-5-基或其中環(huán)氮由C1-6烷基(如甲基)或芐基取代的衍生物。
對(duì)R1和R2來(lái)說(shuō)，芳基的實(shí)例包括任選由鹵素(如氟，特別是4-氟)取代的苯基。
對(duì)R7來(lái)說(shuō)，C1-6烷基的實(shí)例包括甲基和對(duì)R7來(lái)說(shuō)，C1-6烷基芳基的實(shí)例包括芐基。
我們優(yōu)選R1和R2不都表示氫。
優(yōu)選的一組化合物是其中R1和R2獨(dú)立選自下列基團(tuán)的式(I)化合物(i)C3-8環(huán)烷基-；(ii) 氫；(iii) (芳基)2CHCH2-；(iv) C3-8環(huán)烷基C1-6烷基-；(v)C1-8烷基-；(vi) 芳基C1-6烷基-；(vii) R4R5N-C1-6烷基-；(viii) C1-6烷基-CH(CH2OH)-；(ix) 芳基C1-6烷基-CH(CH2OH)-；(x)芳基C1-5烷基-C(CH2OH)2-；(xi) 由一個(gè)和多個(gè)(如1、2或3個(gè))-(CH2)pR6基團(tuán)獨(dú)立取代的C3-8環(huán)烷基；(xii) H2NC(＝NH)NHC1-6烷基-；(xiii) 下式的基團(tuán)
(xiv) 下式的基團(tuán)
和(xv)芳基；R4和R5獨(dú)立表示氫、C1-6烷基、芳基或NR4R5一起可以表示吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、氮雜環(huán)丁烷基、氮雜基、哌嗪基或N-甲基哌嗪基；R6表示OH或NH2；X表示NR7或SO2；及a和b獨(dú)立表示0-4的整數(shù)，前提是a+b是3-4。
我們優(yōu)選R1表示Ph2CHCH2-、芳基C1-6烷基-、C1-8烷基、芳基C1-5烷基CH(CH2OH)-、C3-8環(huán)烷基、C3-8環(huán)烷基C1-6烷基-、R4R5N-C1-6烷基-或氫。
我們還優(yōu)選R1表示四氫吡喃-4-基、四氫硫代吡喃-4-基和1，1-二氧-六氫-1.-λ-.6-硫代吡喃-4-基。
我們特別優(yōu)選R1表示Ph2CHCH2-、PhCH2-、(CH3)3C(CH2)2-、PhCH2CH2-、芳基CH2-(尤其是其中芳基表示任選取代的苯基、特別是苯基或由鹵素，尤其特別是由碘在間位取代的苯基)、PhCH2CH(CH2OH)-、環(huán)戊基、Et2CH-、(環(huán)己基)(CH2)2-、(吡咯烷-1-基)(CH2)2-、(嗎啉-1-基)(CH2)2-或氫。
我們更特別優(yōu)選R1表示Ph2CHCH2-、PhCH2CH2-、PhCH2CH(CH2OH)-、環(huán)戊基、Et2CH-、(CH3)3C(CH2)2-、(環(huán)己基)(CH2)2-，及氫。
我們優(yōu)選R2表示R4R5N-C1-6烷基-、芳基、C3-8環(huán)烷基C1-6烷基-、C1-6烷基-OH、芳基C1-5烷基CH(CH2OH)-、四氫-1，1-二氧-噻吩-3-基、C3-8環(huán)烷基、H2NC(＝NH)NHC1-6烷基-、由一個(gè)和多個(gè)(如1、2或3個(gè))-(CH2)pR6基團(tuán)獨(dú)立取代的C3-8環(huán)烷基、C1-6烷基-CH(CH2OH)-、芳基C1-6烷基-或吡咯烷-3-基、2-氧代吡咯烷-4-基、2-氧代吡咯烷-5-基、哌啶-3-基或哌啶-4-基，其中環(huán)氮任選由C1-6烷基或芳基C1-6烷基(如芐基)取代。
我們還優(yōu)選R2表示四氫吡喃-4-基、四氫硫代吡喃-4-基和1，1-二氧-六氫-1.λ.6-硫代吡喃-4-基。
我們特別優(yōu)選R2表示芳基(尤其是當(dāng)芳基表示取代的苯基、特別是由氟在對(duì)位取代的苯基)、(嗎啉-1-基)(CH2)2-、(吡咯烷-1-基)(CH2)2-、降冰片基、(環(huán)己基)(CH2)2-、NH(CH2)2-、PhCH2CH(CH2OH)-、環(huán)戊基、-(CH2)2OH-、吡咯烷-3-基-、2-羥基-環(huán)苯基、Me2CHCH(CH2OH)-、四氫-1，1-二氧-噻吩-3-基、N-芐基-吡咯烷-3-基、4-氨基-環(huán)己基、(吡啶-2-基)NH(CH2)2-、H2NC(＝NH)NH(CH2)2-、芳基(CH2)2-(尤其是當(dāng)芳基表示取代的苯基、特別是由氨基、SO2NH2-、羥基或甲氧基在對(duì)位取代的苯基，或在鄰位和對(duì)位由羥基或甲氧基取代的苯基，或者其中芳基表示N-甲基咪唑或吡啶基(特別是吡啶-2-基或由氨基在間位取代的吡啶-2-基))或(3-CH2OH)苯基(CH2)。
我們還特別優(yōu)選R2表示(2-CH2OH苯基(CH2)-或(哌啶-1-基)(CH2)2-。
我們更特別優(yōu)選R2表示4-氨基-環(huán)己基、(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-CH2CH2-、PhCH2CH(CH2OH)-、環(huán)戊基、吡咯烷-3-基-或(3-氨基-吡啶-2-基)CH2CH2-。
我們優(yōu)選R3表示甲基或乙基，特別是乙基。
我們優(yōu)選R4和R5獨(dú)立表示氫、C1-6烷基-或芳基或NR4R5一起表示吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、氮雜環(huán)丁烷基、氮雜基、哌嗪基或N-甲基哌嗪基；我們優(yōu)選X表示NR7、O、S或SO2，特別是NR7或SO2，尤其是NR7。
我們優(yōu)選a和b均表示2或a表示1而b表示2。
我們優(yōu)選R7表示氫。
我們優(yōu)選p表示0。
我們優(yōu)選R6表示OH或NH2，特別是NH2。
我們優(yōu)選c表示0及或者d表示2和e表示0，或者d表示1和e表示1。
最特別優(yōu)選的一些化合物是這樣一些式(I)化合物，其中R3表示乙基和(a) R1表示CH2CHPh2和R2表示
或
或(b) R1表示CH2CHPh2和R2表示
也必須提及的一些化合物是這樣一些式(I)化合物，其中R3表示乙基，R1表示氫和R2表示
或
尤其最特別優(yōu)選的一些化合物是這樣一些式(I)化合物，其中R3表示乙基，R1表示氫和R2表示
式(I)的表象表明在四氫呋喃環(huán)周?chē)恢蒙系慕^對(duì)立體化學(xué)結(jié)構(gòu)。當(dāng)側(cè)鏈含有手性中心，本發(fā)明擴(kuò)展到對(duì)映體的混合物(包括外消旋混合物)和非對(duì)映異構(gòu)體以及單個(gè)對(duì)映體。一般來(lái)說(shuō)，優(yōu)選使用純化的單一對(duì)映體形式的使(I)化合物。
我們也提供制備式(I)化合物的方法，其包括(a) 使相應(yīng)的式II化合物或其保護(hù)的衍生物
與式R2NH2或其保護(hù)的衍生物反應(yīng)；(b) 通過(guò)還原式(III)化合物或其保護(hù)的衍生物
制備其中R1表示氫的式(I)化合物；或(c) 使保護(hù)的式(I)化合物去保護(hù)；且需要或必要時(shí)，將式(I)化合物或其鹽轉(zhuǎn)化為其另一種鹽。
在過(guò)程(a)中，Hal表示鹵素如氯或氟。過(guò)程(a)的反應(yīng)一般在溶劑如DMSO存在下，使試劑加熱至50-150℃溫度時(shí)進(jìn)行。也優(yōu)選在反應(yīng)中存在有機(jī)堿如三取代的有機(jī)胺(如二異丙基乙基胺)。在這些條件下，我們特別優(yōu)選Hal表示氟(特別是當(dāng)R1表示氫時(shí))，因?yàn)樵摲磻?yīng)具有快速高效進(jìn)行的趨勢(shì)。
在過(guò)程(b)中，可以通過(guò)在標(biāo)準(zhǔn)條件下，經(jīng)例如Pd/C催化氫化進(jìn)行還原反應(yīng)。
在過(guò)程(c)中，保護(hù)基團(tuán)的實(shí)例和去除它們的方法可以在T WGreene“有機(jī)合成中的保護(hù)基”(J Wiley和Sons，1991)中發(fā)現(xiàn)。合適的羥基保護(hù)基團(tuán)包括可以通過(guò)水解除去的烷基(如甲基)、縮醛(如丙酮化合物)和?；?如乙酰基或苯甲?；?，及可以通過(guò)催化氫化除去的芳基烷基(如芐基)。合適的胺保護(hù)基團(tuán)包括磺?；?如對(duì)甲苯磺酰基)、酰基(如芐氧基羰基或叔丁氧基羰基)和芳基烷基(如芐基)，這些基團(tuán)可以通過(guò)水解或氫解(適當(dāng)時(shí))除去。
式(I)化合物的合適的鹽包括生理學(xué)上可接受的鹽，如衍生自無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸的酸加成鹽，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、1-羥基-2-鄰苯二甲酸鹽、甲磺酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、苯甲酸鹽、檸檬酸鹽、琥珀酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、富馬酸鹽和馬來(lái)酸鹽，如果合適，無(wú)機(jī)堿鹽如堿金屬鹽，例如鈉鹽。式(I)化合物的其它鹽包括其生理上不可能接受的，但可以用于制備式(I)化合物及生理上可接受的鹽。這些鹽的實(shí)例參考三氟乙酸鹽和甲酸鹽。
式(I)化合物的合適的溶劑合物的實(shí)例包括水合物。
用適當(dāng)?shù)乃崽幚硎?I)化合物的游離堿可以獲得式(I)化合物的酸加成鹽。
式II化合物或其保護(hù)的衍生物可以通過(guò)使式IV化合物或其保護(hù)的衍生物
與式R1NH2化合物反應(yīng)而制備。Hal和Hal2獨(dú)立表示鹵素如氯或氟。該反應(yīng)優(yōu)選在堿如有機(jī)胺堿(如二異丙基乙胺)存在下，在溶劑如醇(如異丙醇)中，在升高的溫度(如回流)下進(jìn)行。
式III化合物或其保護(hù)的衍生物可以通過(guò)使式IIIA化合物或其保護(hù)的衍生物
其中Hal表示鹵素如氯或氟，與式R2NH2化合物在常規(guī)條件下反應(yīng)而制備。
式IIIA化合物或其保護(hù)的衍生物可以通過(guò)使式IV化合物或其保護(hù)的衍生物在常規(guī)條件下與疊氮化物如疊氮化鈉反應(yīng)而制備。
式IV化合物或其保護(hù)的衍生物可以通過(guò)使式V化合物或其保護(hù)的衍生物
其中L表示離去基團(tuán)，與2，6-二鹵代嘌呤如2，6-二氯代嘌呤反應(yīng)而制備。
我們優(yōu)選使用其中核糖2-和3-羥基被，例如乙?；Ｗo(hù)的式V化合物。離去基團(tuán)L可以表示OH，但優(yōu)選表示C1-6烷氧基(如甲氧基或乙氧基)、酯部分(如乙酰氧基或苯甲酰氧基)或鹵素。優(yōu)選基團(tuán)L是乙酰氧基。該反應(yīng)可以在Lewis酸(如TMSOTf)和DBU存在下，溫?zé)嶂帘热缯f(shuō)70-80℃，通過(guò)將反應(yīng)物在惰性溶劑(如MeCN)中混合而進(jìn)行。
通過(guò)用三氟乙酸在水中處理式(VI)化合物，接著例如通過(guò)與乙酸酐在吡啶中反應(yīng)再保護(hù)可以由VI化合物
其中alk表示C1-6烷基如甲基，制備式V化合物。
L表示鹵素的式V化合物可以由相應(yīng)的1’-醇或1’-酯如乙酸酯制備。反應(yīng)通常發(fā)生于用無(wú)水氯化氫或溴化氫處理中。1’-碘化物可以用三甲基硅烷基碘代物處理直接制備，而1’-氟化物可以用DAST處理制備。惰性溶劑如乙醚、DCM、THF或CCl4通常都是合適的。
式VI化合物可以按照下述流程1制備流程1
對(duì)于步驟1-6的一般條件本領(lǐng)域技術(shù)人員是熟知的。應(yīng)該理解流程1提出的試劑和條件是例舉的條件，而為達(dá)到相同的化學(xué)轉(zhuǎn)化的其它可選試劑和條件可以是本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的。例如，其它的醇如C1-6烷基醇可以用于步驟1中以產(chǎn)生式VII和VI化合物中不同的C1-6烷氧基離去基團(tuán)。其中除OMe外還有其它所需離去基團(tuán)的式VII化合物可以通過(guò)與以上所述的制備式V化合物的相似方法制備。其它的基團(tuán)可以用于保護(hù)在步驟1中的核糖上的2’和3’羥基。我們也發(fā)現(xiàn)步驟5可以用疊氮基三甲基硅烷和二丁基錫氧化物在甲苯中進(jìn)行。
按照步驟6，不純的產(chǎn)物可以用常規(guī)技術(shù)，特別是在氮?dú)鈮毫ο掠每焖賹游鰲l件純化。我們發(fā)現(xiàn)滿(mǎn)意的條件包括將在最少體積二氯甲烷中的不純產(chǎn)物裝填于Keiselgel 60(Merck 9385)柱上，并用在環(huán)己烷中的乙酸乙酯(10-40％)的梯度溶劑系統(tǒng)洗脫。
式II化合物及其保護(hù)的衍生物也可以通過(guò)使式V化合物或其保護(hù)的衍生物與式VIII化合物反應(yīng)
其中Hal表示鹵素如氯或氟，任選接著去保護(hù)或去保護(hù)和再保護(hù)反應(yīng)而制備。
我們優(yōu)選使用保護(hù)形式的式V化合物。特別是我們優(yōu)選至少在核糖中2-位的羥基作為酯基如由乙酰基或苯甲?；Ｗo(hù)，因?yàn)檫@具有在偶合反應(yīng)中產(chǎn)生更大的立體選擇性的趨勢(shì)。我們優(yōu)選2-或3-位的羥基由乙?；Ｗo(hù)。合適的離去基團(tuán)L為前述的那些。優(yōu)選離去基團(tuán)L為乙酰氧基。
本方法特別優(yōu)選Hal表示氟(最特別是R1表示氫)，因?yàn)榉磻?yīng)通常是快速和有效的，且該反應(yīng)具有產(chǎn)生高結(jié)晶性產(chǎn)物的趨勢(shì)。
如果需要，在常規(guī)條件下，例如用醇(如異丙醇)在溫和的堿性條件(如碳酸鉀存在)下處理可以使本發(fā)明產(chǎn)物去保護(hù)。
在Lewis酸(如TMSOTf)和任選在硅烷基化試劑(如BSA)存在下，在惰性溶劑如乙腈中，接著用水處理可以進(jìn)行式V化合物(以保護(hù)形式)和式VIII化合物的反應(yīng)。當(dāng)L表示鹵素時(shí)，在硅烷基化試劑存在時(shí)，Lewis酸一般可以省去。
某些式VIII化合物是已知的。其它的式VIII化合物可以通過(guò)在常規(guī)條件下使式IX化合物
其中Hal和Hal2獨(dú)立表示鹵素如氯或氟，與R1NH2反應(yīng)而制備。
式R1NH2、式R2NH2和IX化合物或者是已知的，或者可以通過(guò)本領(lǐng)域已知的常規(guī)方法制備。
式(I)化合物抑制白細(xì)胞功能的效力可以，例如通過(guò)其抑制過(guò)氧化物(O2-)產(chǎn)生的能力予以證實(shí)，而過(guò)氧化物是用化學(xué)誘引劑如N-甲?；琢虬滨；?亮氨?；?苯丙氨酸(fMLP)刺激而由中性白細(xì)胞產(chǎn)生的。因此，式(I)化合物在白細(xì)胞與炎癥部位有聯(lián)系的疾病中提供避免白細(xì)胞介導(dǎo)的組織損傷的有效的治療益處。
本發(fā)明化合物對(duì)之具有有效的抗炎作用的疾病的實(shí)例包括呼吸道疾病如成人呼吸窘迫綜合征(ARDS)、氣管炎(包括慢性氣管炎)、肺囊性纖維化、哮喘(包括過(guò)敏-引起的哮喘反應(yīng))、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺氣腫、鼻炎和膿毒性休克。其它的相關(guān)疾病包括胃腸道疾病如腸炎疾病，包括炎性腸病(如Crohn’s病或潰瘍性結(jié)腸炎)、幽門(mén)螺桿菌引起的胃炎和因暴露于放射或接觸過(guò)敏的而繼發(fā)的腸道炎性疾病，及非甾體抗炎藥物引起的胃病。而且，本發(fā)明化合物也可以用于治療皮膚病如牛皮癬、過(guò)敏性皮炎和過(guò)敏性反應(yīng)，以及具有炎性成分的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病如Alzheimer’s病和多發(fā)性硬化癥。
本發(fā)明化合物有效的其它疾病包括心血管疾病如外周血管疾病、缺血后再灌注損傷和自發(fā)性嗜酸細(xì)胞增多綜合征。
抑制淋巴細(xì)胞功能的本發(fā)明化合物可以用作免疫抑制劑，因而用于治療自身免疫性疾病如類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和糖尿病。
本發(fā)明化合物也可以用于抑制腫瘤轉(zhuǎn)移。
主要涉及的疾病包括哮喘和COPD本領(lǐng)域技術(shù)熟練人員可以理解，本文涉及的治療擴(kuò)大到預(yù)防及確診疾病。
如上所述，(I)化合物用于人及獸醫(yī)領(lǐng)域，特別是用作抗炎劑。
因此，本發(fā)明的另一方面提供式(I)化合物或其生理學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物以用于人及獸醫(yī)領(lǐng)域，特別是用于治療對(duì)白血病-引起的組織損傷易感的炎癥疾病患者。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供式(I)化合物或其生理學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物在生產(chǎn)用于治療對(duì)白血病-引起的組織損傷易感的炎癥疾病患者的藥物中的用途。
在本發(fā)明的另一方面，提供治療對(duì)白血病-引起的組織損傷易感的炎癥疾病病人或動(dòng)物的方法，該方法包括給予損傷病人或動(dòng)物有效量的式(I)化合物或其生理學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物。
根據(jù)本發(fā)明的化合物可以以任何方便的給藥方式進(jìn)行制劑，因而本發(fā)明在其范圍內(nèi)也包括用于抗炎治療的藥用組合物，其包括式(I)化合物或其生理學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，如果需要，及一種或多種生理學(xué)上可接受的稀釋劑或載體。
也提供制備包含混合組分的這種藥用制劑的方法。
根據(jù)本發(fā)明的化合物可以，例如制劑成口服、頰下、胃腸外、局部或直腸給藥，優(yōu)選胃腸外或局部(如氣溶膠)給藥的制劑。
用于口服給藥的片劑和膠囊可以含有常規(guī)的賦形劑，例如黏合劑如糖漿、阿拉伯膠、明膠、山梨醇、黃蓍膠、淀粉漿、纖維素或聚乙烯吡咯烷酮；填充劑如乳糖、微晶纖維素、糖、玉米淀粉、磷酸鈣或山梨醇；潤(rùn)滑劑如硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石、聚乙二醇或二氧化硅；崩解劑如馬鈴薯淀粉、交聯(lián)甲基纖維素鈉或淀粉羥乙醇鈉；或濕潤(rùn)劑如十二烷基硫酸鈉。根據(jù)本領(lǐng)域熟知的方法可以對(duì)片劑進(jìn)行包衣。口服液體制劑可以以，例如水性或油性懸浮液、溶液、乳化液、糖漿或酏劑，或者可以為使用前是用水或其它合適的溶媒配制的干產(chǎn)品形式。這樣的液體制劑可以含有常規(guī)添加劑，例如懸浮劑如山梨醇糖漿、甲基纖維素、葡萄糖/蔗糖糖漿、明膠、羥甲基纖維素、羧甲基纖維素、硬脂酸鋁凝膠或氫化食用油；乳化劑如卵磷脂、單-油酸脫水山梨醇酯或阿拉伯膠；非水溶媒(包括食用油)如杏仁油、精餾花生油、油脂、丙二醇或乙醇；或防腐劑如對(duì)羥基苯甲酸甲酯或?qū)αu基苯甲酸丙酯或山梨酸。需要時(shí)，該制劑也可以含有緩沖鹽、芳香劑、著色劑和/或甜味劑(如甘露醇)。
對(duì)于舌下給藥，所述組合物可以采取片劑或以常規(guī)方法制成的糖錠劑形式。
所述化合物也可以制成如含有常規(guī)栓劑基質(zhì)如可可脂或其它甘油酯的栓劑。
根據(jù)本發(fā)明的化合物也可以制成通過(guò)大劑量注射或連續(xù)輸注的非腸道給藥的制劑并可以以單位劑量形式，例如為安瓿、小瓶、小體積輸液瓶或預(yù)-灌裝注射器，或伴有添加的防腐劑的多劑量容器形式存在。該組合物可以采用如溶液、懸浮液或在含水或非水溶媒中的乳化液形式，且可以含有調(diào)配劑，例如抗氧化劑、緩沖劑、抗微生物劑和/或張力調(diào)節(jié)劑?；蛘呋钚猿煞挚梢詾榉勰┬问?，使用前用合適的溶媒如無(wú)菌的、無(wú)熱原的水配制。干固體形成可以通過(guò)將無(wú)菌粉末在無(wú)菌條件下填充(無(wú)菌操作)到單個(gè)的無(wú)菌容器中或?qū)o(wú)菌溶液在無(wú)菌條件下灌充到每個(gè)無(wú)菌容器中并凍干。
用于本文的局部給藥，包括經(jīng)噴入或吸入給藥。用于局部給藥的各種類(lèi)型的制劑的實(shí)例包括軟膏劑、霜?jiǎng)⑾磩?、粉末劑、陰道栓?pessaries)、噴霧劑、氣溶膠、膠囊或用于吸入或噴入的藥筒、用于噴霧的溶液或滴劑(如滴眼劑或滴鼻劑)。
軟膏劑和霜?jiǎng)┛梢裕缬盟曰蛴托曰|(zhì)，并加入合適的增稠劑和/或膠凝劑和/或溶劑制備。這些基質(zhì)可以，例如包括水和/或油如液體石蠟或植物油如花生油或蓖麻油或溶劑如聚乙二醇。可以使用的增稠劑包括軟石蠟、硬脂酸鋁、鯨蠟醇(cetostearyl alcohol)、聚乙二醇、微晶石蠟和蜂蠟。
洗劑可以用水性或油性基質(zhì)配制，且一般還含有一種或多種乳化劑、穩(wěn)定劑、分散劑、懸浮劑或增稠劑。
外用的粉末劑可以借助于任何合適的粉末基質(zhì)，例如滑石粉、乳糖或淀粉形成。滴劑可以用含有一種或多種分散劑、助溶劑或懸浮劑的水性或非水性基質(zhì)配制。
噴霧組合物可以配制為，例如水溶液或懸浮液或?yàn)橐约訅喊b使用的氣霧劑，并使用合適的拋射劑，如二氯二氟甲烷、三氯氟代甲烷、二氯四氟乙烷、1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷、1，1，1，2-四氟乙烷、二氧化碳或其它合適的氣體。
鼻內(nèi)噴霧劑可以用水性或非水性溶媒并加入諸如增稠劑、調(diào)節(jié)pH的緩沖鹽或酸或堿、等滲調(diào)節(jié)劑或抗氧化劑的輔助劑配制。
用于吸入器或噴入器的，例如明膠的膠囊和藥筒，或例如薄層鋁箔的氣泡眼制劑可以配制為含有本發(fā)明化合物和合適的粉末基質(zhì)如乳糖或淀粉的混合粉末劑。
經(jīng)噴霧吸入的溶液可以用含水溶媒并加入諸如酸或堿、緩沖鹽、等滲調(diào)節(jié)劑或抗菌劑的輔助劑配制。它們可以通過(guò)過(guò)濾或在高壓釜中加熱滅菌，或作為非滅菌產(chǎn)品存在。
根據(jù)本發(fā)明的藥用組合物也可以與其它治療劑，例如抗炎劑(如皮質(zhì)甾類(lèi)(如丙酸氟地松、倍氯美松雙丙酸酯、糠酸毛地松、醋酸曲安縮松或布地縮松)或NSAIDs(如色甘酸鈉))或β腎上腺素能劑(如沙美特羅、沙丁胺醇、福莫特羅、芬忒醇或間羥舒喘寧及其鹽)或抗感染劑(如抗生素、抗病毒劑)。
因而在另一方面，本發(fā)明提供包含式(I)化合物或其生理學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物與另一種治療活性劑，例如抗炎劑(如皮質(zhì)甾類(lèi)或NSAID)的組合。
以上提及的組合可以方便地以藥用制劑的形式出現(xiàn)，因而含有如上定義的組合與生理學(xué)上可接受的稀釋劑或載體混合的藥用制劑代表本發(fā)明的又一方面。
這類(lèi)組合的各單一成分可以以分開(kāi)或結(jié)合的藥用制劑按順序或同時(shí)給予。已知治療劑的適宜劑量很容易為本領(lǐng)域技術(shù)人員所理解。
本發(fā)明化合物可以以，例如0.01-500mg/kg體重，優(yōu)選0.01-100mg/kg體重的用量，一日1～4次方便地給予。當(dāng)然，精確劑量應(yīng)取決于患者的年齡和疾病以及所選的特別給藥途徑。
本發(fā)明化合物具有更有效，選擇性更大，副作用更少，作用時(shí)間長(zhǎng)，通過(guò)優(yōu)選途徑生物利用度更高，吸入給藥時(shí)系統(tǒng)活性更低的優(yōu)點(diǎn)或比類(lèi)似的已知藥物具有更多的其它所需的特性。
特別是本發(fā)明化合物與現(xiàn)有的已知化合物比較，具有更大的顯示對(duì)腺苷2a受體亞型的選擇性?xún)?yōu)于對(duì)其它腺苷受體亞型(尤其是A1和A3受體亞型)的選擇性的優(yōu)點(diǎn)。
作為本發(fā)明化合物的另一方面，我們提供某些作為新的和有用的中間體的化合物。
根據(jù)下列篩選方法，對(duì)本發(fā)明化合物測(cè)定其體外和體內(nèi)生物學(xué)活性(1)針對(duì)腺苷2a、腺苷1和腺苷3受體亞型的興奮劑活性。
根據(jù)基于Castanon和Spevak(1994)的方法，用有關(guān)的人腺苷受體基因轉(zhuǎn)染的中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢(CHO)細(xì)胞測(cè)定化合物針對(duì)人腺苷受體的興奮劑選擇性。也用啟動(dòng)對(duì)分泌的胎盤(pán)堿性磷酸酶(SPAP)基因環(huán)的AMP應(yīng)答成分轉(zhuǎn)染CHO細(xì)胞(Wood，1995)。試驗(yàn)化合物的作用通過(guò)其對(duì)cAMP(A2a)基礎(chǔ)水平或?qū)θ鏢PAP水平改變反映的毛喉素-增強(qiáng)的cAMP(A1和A3)的影響來(lái)測(cè)定?；衔锏腅C50值測(cè)定為對(duì)非-選擇性興奮劑N-乙基甲酰胺腎上腺素(NECA)值的比率確定。
(2)在致敏豚鼠中抗原誘導(dǎo)的肺嗜酸性細(xì)胞的聚集對(duì)卵清蛋白致敏的豚鼠給予甲氧芐二胺(1mg，/kg ip)以防止過(guò)敏性支氣管痙攣。通過(guò)吸入途徑(30分鐘呼吸該化合物的氣溶膠)給予本發(fā)明化合物，然后立即用卵清蛋白激發(fā)(30分鐘呼吸由50ug/ml卵清蛋白溶液產(chǎn)生的氣溶膠)。激發(fā)24小時(shí)后，處死豚鼠并洗出肺。獲得對(duì)支氣管肺泡洗出液的白細(xì)胞的總的和分類(lèi)計(jì)數(shù)并確定試驗(yàn)化合物產(chǎn)生嗜酸性細(xì)胞聚集減少50％(EC50)時(shí)的劑量。
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通過(guò)下列實(shí)施例說(shuō)明本發(fā)明實(shí)施例一般試驗(yàn)細(xì)節(jié)產(chǎn)物經(jīng)柱層析純化時(shí)，“快速硅膠”指層析用硅膠，0.040-0.063mm目(如Merck Art 9385)，其中在施加高達(dá)5p.s.i.氮?dú)鈮毫ο录铀僦疵摗Ｊ褂帽訉游?TLC)時(shí)，指用5×10cm硅膠60 F254板(如Merck Art 5719)進(jìn)行硅膠TLC。
產(chǎn)物經(jīng)制備性HPLC純化時(shí)，在C-18反相柱(1”Dynamax)上進(jìn)行，用在水(含有0.1％三氟乙酸)中的乙腈(含有0.1％三氟乙酸)梯度洗脫，且除非另有所指，分離到為其三氟乙酸鹽的化合物。
標(biāo)準(zhǔn)自動(dòng)制備性HPLC柱，條件和洗脫劑自動(dòng)制備性高效液相層析(autoprep.HPLC)用Supelco ABZ+5μm100mm×22mm i.d.柱以每分鐘4ml的流速進(jìn)行，用含有i)在水中的0.1％甲酸和ii)在乙腈中的0.05％甲酸的溶劑的混合物洗脫，洗脫液表示為在ii)溶劑混合物中的百分?jǐn)?shù)。除非另有所指，洗脫劑按20分鐘5-95％的梯度使用。
LC/MS系統(tǒng)使用液相層析質(zhì)譜(LC/MS)系統(tǒng)LC/MS系統(tǒng)A-A Supelco ABZ+，3.3cm×4.6mm i.d.柱，用溶劑A-0.1％v/v甲酸+0.077％w/v乙酸銨水溶液，及B-95∶5乙腈∶水+0.05％v/v甲酸洗脫。使用下列梯度方案100％A 0.7分鐘；A+B混合物，梯度展開(kāi)0-100％B 3.5分鐘；維持100％B3.5分鐘；返回0％B 0.3分鐘。使用陽(yáng)性和陰性電噴射離子化技術(shù)。
LC/MS系統(tǒng)B-A Supelco ABZ+，5cm×2.1mm i.d.柱，用溶劑A-0.1％v/v甲酸+0.077％m/v乙酸銨水溶液，及B-95∶5乙腈∶水+0.05％v/v甲酸洗脫。使用下列梯度方案0-100％B 3.5分鐘；維持100％B1.50分鐘；返回0％B 0.50分鐘。使用陽(yáng)性和陰性電噴射離子化技術(shù)。
中間體1(3aS，4S，6R，6aR)-甲氧基-2，2-二甲基-四氫-呋喃并(furo)[3，4-d][1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-4-羧酸將D-核糖(1wt)、丙酮(8vol)、2，2-二甲氧基丙烷(2vol)和高氯酸(HClO4，0.4vol)裝入反應(yīng)容器中。于室溫下攪拌該反應(yīng)物2-3小時(shí)。加入甲醇(1.4vol)并攪拌該反應(yīng)物2-3小時(shí)。冷卻該反應(yīng)物至5-10℃并用30％碳酸鈉(2-3vol)中和。過(guò)濾生成的沉淀，用乙酸乙酯(1vol)洗滌鹽濾餅。真空濃縮濾液至約4殘留物體積。加入生產(chǎn)用水(4vol)和乙酸乙酯(8vol)，充分混合后分離各層。用乙酸乙酯(2×4vol)萃取水層。真空濃縮合并的乙酸乙酯層至約4體積殘留物。用乙酸乙酯將濃縮物配制為8體積。將在乙酸乙酯(通常濃度0.124g/ml)中的前一步驟的產(chǎn)物(6R-甲氧基-2，2-二甲基-四氫(3aR，6aR)-呋喃并[3，4-d][1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-4R-基)-甲醇)(1wt)和6％碳酸氫鈉(3.5vol)裝入反應(yīng)容器中。加入溴化鉀(0.05wt)和2，2，6，6-四甲基-1-哌啶基氧基(TEMPO，游離基，0.0037wt)，冷卻該溶液至-5-0℃。將碳酸氫鈉(0.15wt)加入到NaOCl(10-13％，8.9vol)溶液中。將該漂白溶液以維持溫度≤10℃的速率加入。加入完畢后，移去冷浴，于室溫下攪拌約1-2小時(shí)。然后將10％亞硫酸鈉溶液(2vol)加入到反應(yīng)混合物中，分離各層。用4M鹽酸調(diào)節(jié)水相至pH2，接著用乙酸乙酯(2×5vol)萃取。真空濃縮合并的有機(jī)萃取物，用8體積環(huán)己烷重新配制并再濃縮至2-3vol。于17-22℃陳化結(jié)晶至少半小時(shí)，過(guò)濾并用環(huán)己烷(2vol)洗滌濾餅。于45-50℃真空干燥至少18小時(shí)。
熔點(diǎn)126-129℃。
中間體1(其它的方法)將D-核糖(50g)和丙酮(400ml)裝入備有加料漏斗、熱電偶探針和氮?dú)馊肟诘?L 3頸園底燒瓶中。冷卻該混合物至-5℃，然后加入2，2-二甲氧基丙烷(100ml)，接著加入高氯酸(20ml)。使反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?，然后攪拌一?huì)兒。加入甲醇(70ml)，攪拌反應(yīng)混合物過(guò)夜。冷卻反應(yīng)溶液至約5℃，滴加約95ml 30％碳酸鈉。使該混合物升溫，然后過(guò)濾。用乙酸乙酯(50ml)洗滌所得的濾餅。于約200mbar真空濃縮濾液直至殘留250ml體積，用乙酸乙酯(200ml)稀釋并再濃縮至170ml殘留體積。加入乙酸乙酯(200ml)和水(200ml)，混合各相并分離。用乙酸乙酯(200ml)洗滌水相兩次，分離各層。將合并的有機(jī)萃取物濃縮至200ml的殘留體積，用乙酸乙酯(200ml)再稀釋提供6R-甲氧基-2，2-二甲基-四氫-(3aR，6aR)-呋喃并[3，4-d][1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-4R-基)-甲醇的乙酸乙酯溶液。
將6R-甲氧基-2，2-二甲基-四氫-(3aR，6aR)-呋喃并[3，4-d][1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-4R-基)-甲醇、6％碳酸氫鈉(158ml)、溴化鉀(2.3g)和TEMPO(0.167g)的乙酸乙酯溶液加入2L 3頸園底燒瓶中。使反應(yīng)混合物冷卻至-7℃。同時(shí)將碳酸氫鈉(6.8g)溶于10-13％次氯酸鈉(400.5ml)。用約40分鐘滴加該漂白溶液，并保持溫度低于15℃。攪拌反應(yīng)混合物約2小時(shí)，加入10％亞硫酸鈉水溶液(47ml)。攪拌反應(yīng)混合物15分鐘，分離各相，用4M鹽酸調(diào)節(jié)水相至pH2，接著用乙酸乙酯(225ml)萃取兩次。真空濃縮乙酸乙酯萃取物提供白色的殘留物，用環(huán)己烷(90ml)研磨之。過(guò)濾固體并于45℃真空干燥，提供為白色固體的標(biāo)題產(chǎn)物(33.6g)(D-核糖收率46％)m.p.126-129℃。
中間體2(3aS，4S，6R，6aR)-6-甲氧基-2，2-二甲基-四氫-呋喃并[3，4-d][1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-4-羧酸酰胺將中間體1(1wt)和乙酸乙酯(8vol)裝入反應(yīng)容器中。加入亞硫酰氯(0.47vol，1.4eq)，使反應(yīng)混合物溫?zé)嶂?0-55℃2-3小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物至50℃。以使溫度維持≤60℃的速率向反應(yīng)混合物緩慢鼓入無(wú)水氨氣(0.8-1.2wt，10-15eq)。冷卻該反應(yīng)物至15-20℃，加入生產(chǎn)用水(6vol)，充分混合后分離各層。用乙酸乙酯(2×4vol)洗滌水層。于25-45℃真空濃縮合并的有機(jī)萃取物至3體積殘留物。用8體積環(huán)己烷重新配制，并再濃縮至3vol。將產(chǎn)物于18-22℃攪拌半小時(shí)，過(guò)濾并用環(huán)己烷(2vol)洗滌濾餅。將產(chǎn)物于45-50℃真空干燥至少18小時(shí)。
熔點(diǎn)134-136℃。
TLC(95/5氯仿/甲醇/每50ml約5滴TFA/磷鉬酸噴灑)rf＝0.49。
中間體2(其它的方法)將中間體1(20g)和乙酸乙酯(160ml)裝入500ml 3頸園底燒瓶中， 接著加入亞硫酰氯(9.4ml)。使反應(yīng)溶液溫?zé)嶂?0℃2小時(shí)。以使溫度維持40-60℃的速率向通入氣態(tài)氨(16g)。加入水(120ml)。分離各層。用乙酸乙酯(80ml)萃取水層兩次。真空濃縮合并的有機(jī)洗液至干。用環(huán)己烷(40ml)洗滌濾餅，于45℃真空干燥固體提供標(biāo)題化合物(16.7g，收率83.9％)，為淺褐色固體m.p.＝134-136℃；TLC(95/5氯仿/甲醇/每50ml約5滴TFA/磷鉬酸噴灑)rf＝0.49。
中間體3(3aS，4S，6R，6aR)-6-甲氧基-2，2-二甲基-四氫-呋喃并[3，4-d][1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-4-腈向反應(yīng)容器通入氮?dú)獠⒀b入中間體2(1wt，leq)、乙酸乙酯(12vol)、DMF(1.97vol，5.5eq)和三乙胺(3.3vol，5.2eq)。使反應(yīng)混合物冷卻至約5℃。以保持浴溫≤40-45℃速率加入磷酰氯(2.14vol，5eq)。攪拌反應(yīng)物1小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物至約5℃。用20％碳酸氫鉀(10vol)淬滅有機(jī)層，分離各層，用乙酸乙酯(5vol)洗滌水層，分離各層。用20％碳酸氫鉀(2×5vol)回洗合并的有機(jī)萃取物。濃縮有機(jī)層提供油狀的標(biāo)題化合物
TLC(1∶1乙酸乙酯/環(huán)己烷；磷鉬酸顯色)rf＝0.73。
中間體3(其它的方法)向22L 3頸園底燒瓶中加入中間體2(643g)、乙酸乙酯(7.72L)、N，N-二甲基甲酰胺(1.26L)和三乙胺(2.15L)。使反應(yīng)混合物冷卻至約0℃，然后以維持溫度低于25℃的速率加入磷酰氯(1.38L)。攪拌反應(yīng)物1.5小時(shí)。以維持溫度不超過(guò)20℃的速率滴加碳酸氫鉀水溶液(20％，6.5L)。分離各層，用乙酸乙酯(3.5)再萃取水層。用20％碳酸氫鉀(3.5L)洗滌合并的有機(jī)層，濃縮至殘留體積約1L。將活性炭(15克)加入稀油中并通過(guò)硅藻土(80g)過(guò)濾該混合物。用乙酸乙酯(100ml)洗滌濾餅。真空濃縮濾液提供為赤橙色油狀的標(biāo)題化合物(519g，收率88％)TLC(1∶1乙酸乙酯/環(huán)己烷；磷鉬酸試劑顯色)rf＝0.73。
中間體45-(6R-甲氧基-2，2-二甲基-四氫-(3aR，6aR)-呋喃并[3，4-d][1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-4R-基)-1H-四唑?qū)⒅虚g體3(1wt)、甲苯(10vol)、TMS疊氮化物(2.5eq，1.67vol)和二丁基錫氧化物(0.1eq，0.12vol)裝入反應(yīng)容器中。使反應(yīng)混合物溫?zé)嶂?0℃并攪拌10小時(shí)。將反應(yīng)混合物蒸餾至殘留物2-3vol，除去甲苯和過(guò)量的TMS疊氮化物。加入甲苯(3.5vol)并重新配制溶液至2-3vol。加入水(1.1eq，0.05vol)和甲苯(2vol)并攪拌該溶液1-2小時(shí)。濃縮該溶液至2-3體積，加入甲苯(3vol)，加熱該溶液至約75℃，接著緩慢冷卻至室溫并用合適的化合物接種。冷卻該混合物至0-5℃并攪拌2小時(shí)。過(guò)濾該產(chǎn)物，用甲苯(約1.5vol)洗滌，真空干燥提供為白色至灰白色的結(jié)晶固體的標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)122-127℃。
中間體4(其它的方法)將中間體3(26g)、N，N-二甲基甲酰胺(650ml)和氯化銨(14.5g)加入反應(yīng)容器中。使反應(yīng)混合物冷卻至5℃，用5分鐘分次加入疊氮化鈉(17.2g)。于40℃加熱反應(yīng)混合物1小時(shí)，然后2.5小時(shí)緩慢升至90℃。將該反應(yīng)物于90℃攪拌過(guò)夜，然后冷卻至5℃。加入水(600ml)，接著加入6％亞硝酸鈉溶液(216ml)，然后于0℃攪拌該混合物1小時(shí)。用2M硫酸將pH值調(diào)節(jié)為pH1-3。用乙酸乙酯(1L)萃取反應(yīng)混合物3次，用飽和氯化鈉水溶液洗滌合并的有機(jī)層。經(jīng)硫酸鎂干燥有機(jī)層，過(guò)濾并濃縮得到為黃色油狀物的標(biāo)題產(chǎn)物(31.85g，收率100％)。
中間體4(其它的方法)將中間體3(200g)、甲苯(2L)、疊氮基三甲基硅烷(332ml)和二丁基錫氧化物(24.9g)加入3L 3頸園底燒瓶中。使反應(yīng)混合物加熱至60℃15小時(shí)。真空濃縮該溶液至約300ml殘留體積。加入甲苯(1L)并將該溶液重新配制成約470ml殘留體積。加入甲苯(400ml)和水(19.8ml)，于室溫下攪拌混合物約2小時(shí)。濃縮該混合物提供約250ml的殘留物。加熱使殘留物溶于甲苯(800ml)中，然后使之冷卻至室溫并攪拌大于3天。過(guò)濾固體并用甲苯(250ml)洗滌兩次。真空干燥產(chǎn)物提供為白色固體的標(biāo)題產(chǎn)物(135g，收率55％)mp 130℃。
中間體52-乙基-5-(6R-甲氧基-2，2-二甲基-四氫-(3aR，6aR)-呋喃并[3，4-d][1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-4R-基)-2H-四唑于室溫下將乙基碘化物(1.3eq)加入中間體4(1.0eq)和碳酸鉀(1.3eq)在丙酮(7vol)的懸浮液中。將生成的混合物溫?zé)嶂?0-45℃并攪拌3-4小時(shí)。使反應(yīng)混合物冷至室溫并用環(huán)己烷(7vol)稀釋?zhuān)缓筮^(guò)濾除去無(wú)機(jī)物。濃縮濾液至約4vol，然后用環(huán)己烷(7vol)稀釋?zhuān)?-5℃結(jié)晶18-48小時(shí)。過(guò)濾除去結(jié)晶物，并濃縮濾液成油狀物。該油狀物可能需要進(jìn)一步從環(huán)己烷中重結(jié)晶，得到N2∶N1比率為約94/6的乙基化四唑。
TLC二氧化硅，(20％在環(huán)己烷中的乙酸乙酯)Rf＝0.21中間體5(其它的方法)將中間體4(31.8g)、碳酸鉀(12.7g)和丙酮(238ml)加入1L3頸園底燒瓶中。通過(guò)注射器加入乙基碘化物(14.1ml)，使反應(yīng)混合物溫?zé)嶂?2℃2.5-3小時(shí)。使反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后加入環(huán)己烷(238ml)。過(guò)濾生成的沉淀，用環(huán)己烷(65ml)洗滌濾餅3次。濃縮濾液至約195ml殘留體積，然后用環(huán)己烷(238ml)再稀釋。于0-5℃冷卻環(huán)己烷溶液3天，過(guò)濾生成的結(jié)晶固體(N1烷基化產(chǎn)物)并用環(huán)己烷(65ml)洗滌3次。真空濃縮合并的濾液提供為油狀的中間體級(jí)的標(biāo)題產(chǎn)物。于60℃將該油狀物溶于環(huán)己烷(200ml)中，使該溶液冷卻至室溫并過(guò)濾。過(guò)濾生成的結(jié)晶固體并用環(huán)己烷(65ml)洗滌3次。濃縮合并的濾液提供為黃色油狀物的標(biāo)題產(chǎn)物TLC，(1∶1乙酸乙酯/己烷；磷鉬酸試劑顯色)Rf＝0.68。
中間體6rel-乙酸4R，5-二乙酰氧基-2R-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3R-基酯于21℃將中間體5(3.90g，14.4mmol)的水(1ml)和三氟乙酸(9.5ml)的溶液攪拌6小時(shí)，然后真空濃縮。將殘留物與甲苯共沸數(shù)次以除去任何殘留的水分。將生成的無(wú)色液體溶于吡啶(35ml)中，加入乙酸酐(24ml，288mmol)。于21℃攪拌反應(yīng)混合物20小時(shí)。然后真空濃縮。該物質(zhì)經(jīng)閃式硅膠柱層析純化，用在環(huán)己烷中的50％乙酸乙酯洗脫，提供為α-和β-正位異構(gòu)體的不可分的混合物的標(biāo)題化合物，為澄清膠狀物(2.86g)。
TLC二氧化硅，(50％在環(huán)己烷中的乙酸乙酯)Rf＝0.36中間體6(其它的方法)將中間體5(5.0g)加入園底燒瓶中。將乙酰氯(0.73g)的甲醇(50ml)的溶液加入燒瓶中于300mbar壓力下加熱反應(yīng)溶液至回流。用8-9小時(shí)蒸餾反應(yīng)物，在此期間分次加入甲醇(135ml)以補(bǔ)充反應(yīng)體積。使反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后加入吡啶(15ml)。真空濃縮該混合物，并用吡啶再稀釋。將乙酸乙酯(25ml)和乙酸酐(6.6g)加入到該吡啶溶液中，于室溫下攪拌生成的混合物過(guò)夜。使反應(yīng)混合物冷卻至5-10℃。用20分鐘滴加約2M的硫酸(約45ml)，同時(shí)維持溫度低于10℃。分離各層，用約0.7M硫酸(約25ml)洗滌有機(jī)層。用飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌有機(jī)層，然后真空濃縮提供淡黃色油狀物，使之溶于50ml乙酸乙酯中。加入乙酸酐(3.04g)和濃硫酸(0.65g)，然后將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂?0℃約3.5小時(shí)。用飽和碳酸氫鈉溶液(25ml)淬滅反應(yīng)混合物。真空濃縮有機(jī)層提供為黃色油狀物的標(biāo)題產(chǎn)物(5.1g，收率82％)TLC，(1∶1乙酸乙酯/己烷；磷鉬酸試劑顯色)Rf＝0.44。
中間體7乙酸，4R-乙酰氧基-2R-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-5R-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3R-基酯在氮?dú)庀拢蛟诟稍镆译?34ml)中的中間體6(2.69g，7.86mmol)和2，6-二氯嘌呤(1.92g，10.2mmol)的混合物中加入1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一-7-烯(1.76ml，11.8mmol)，接著滴加三甲基硅烷基三氟甲磺酸酯(2.58ml，13.4mmol)。于20℃攪拌混合物20小時(shí)，然后回流下加熱2小時(shí)。用水(200ml)淬滅冷卻的反應(yīng)物，用乙酸乙酯(3×200ml)萃取，干燥(硫酸鎂)。除去溶劑得到淺棕色膠狀物，使其經(jīng)硅膠柱快速層析純化，用30-50％乙酸乙酯-環(huán)己烷洗脫，得到為白色泡沫物的標(biāo)題化合物(3.26g)。
質(zhì)譜m/z 47l(MH+對(duì)C16H1635Cl2N8O5)。
中間體8乙酸，4R-乙酰氧基-2R-(2-氯代-6-(2，2-二苯基乙基氨基)-嘌呤-9-基)-5R-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3R-基酯將2，2-二苯基乙胺(0.544g，2.76mmol)加入攪拌的中間體7(1.00g，2.12mmol)和二異丙基乙胺(0.551ml，3.18mmol)在異丙醇(33ml)的混合物中并于50℃加熱20小時(shí)。真空蒸發(fā)反應(yīng)混合物至泡沫物，經(jīng)硅膠柱快速層析純化，用30％乙酸乙酯-環(huán)己烷洗脫，得到為白色泡沫物的標(biāo)題化合物(1.39g)。
質(zhì)譜m/z 632(MH+對(duì)C30H3035Cl2N9O5)。
中間體9
(2R，3R，4S，5R)-2-[2-氯代-6-(2，2-二苯基乙基氨基)-嘌呤-9-基)-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇將中間體8(0.660g)溶于無(wú)水甲醇中(4ml)并用甲醇鈉(25％(重量)在甲醇中；0.043ml)處理并于21℃將混合物攪拌16小時(shí)。用甲醇洗滌離子交換樹(shù)脂(Amberlite H+形式，IR-120；0.600g)并加入混合物中。于21℃攪拌該混合物15分鐘。濾除樹(shù)脂并用甲醇洗滌。真空蒸發(fā)濾液得到為白色固體的標(biāo)題化合物(0.496g)。LC-MS m/z 548(MH+對(duì)C26H30N10O3)中間體10(2R，3R，4S，5R)-2-[-6-(2，2-二苯基乙基氨基)-2-(吡咯烷-3R-基氨基)嘌呤-9-基)-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇將中間體9(0.981g)、吡咯烷-3R-基胺(1.54g)在二甲亞砜(5ml)中的混合物于100℃加熱18小時(shí)。將冷卻的混合物在乙酸乙酯(250ml)和水(250ml)之間分配。用乙酸乙酯(2×250ml)萃取水層。用水(250ml)洗滌合并的萃取物，干燥(硫酸鎂)并真空蒸發(fā)留下橙色油狀物。該物質(zhì)經(jīng)硅膠柱快速層析純化，用二氯甲烷-乙醇-880氨(100∶8∶1)洗脫，提供為無(wú)色油狀物的標(biāo)題化合物。(0.736g)。
LC-MS m/z 598(MH+對(duì)C30H35N11O3)中間體11乙酸4R-乙酰氧基-2R-(2-氯代-6-苯基乙基氨基-嘌呤-9-基)-5R-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3R-基酯在氮?dú)?、回流下，將中間體7(2.20g，4.67mmol)、二異丙基乙胺(1.2ml，7.01mmol)和2-苯基乙胺(0.586ml，6.07mmol)在丙-2-醇(70ml)中的混合物加熱20小時(shí)。真空蒸發(fā)溶劑，殘留物經(jīng)硅膠柱快速層析純化，用乙酸乙酯-環(huán)己烷((1∶1)，(3∶1)，(4∶1))洗脫，得到為白色泡沫物的標(biāo)題化合物(2.26g)。
TLC 二氧化硅(乙酸乙酯∶環(huán)己烷(1∶1))Rf＝0.32MS m/z 556(MH+)對(duì)C24H2035ClN9O5)。
中間體12(2R，3R，4S，5R)-2-[-6-氨基-2-氯代-嘌呤-9-基)-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇將中間體7(4.25g，9.02mmol)的無(wú)水四氫呋喃(100ml)溶液冷卻至4℃，并在攪拌下鼓入氨氣45分鐘。使該非勻相混合物溫?zé)嶂?0℃并攪拌24小時(shí)。然后，將該混合物再冷至4℃并再次通入氨氣45分鐘，并于20℃再攪拌反應(yīng)混合物24小時(shí)。然后真空除去溶劑，用無(wú)水甲醇(250ml)處理殘留物，接著用甲醇鈉(0.9ml 0.5M在甲醇中的溶液)處理。攪拌1小時(shí)后，于20℃、氮?dú)庀录尤肓硗獾募状尖c(0.9ml25％wt/wt在甲醇中的溶液)，再繼續(xù)攪拌3小時(shí)。真空除去溶劑，殘留物經(jīng)硅膠柱快速層析兩次純化，用甲醇∶二氯甲烷((1∶19)，(7∶93))洗脫，得到為灰白色固體的標(biāo)題化合物(3.2g)。MS m/z 368(MH+對(duì)C12H1435ClN9O3)。
中間體135-(6R-甲氧基-2，2-二甲基-四氫-(3aR，6aR)-呋喃并[3，4-d][1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-4R-基)-2-甲基-2H-四唑在氮?dú)庀?、攪拌中，用碳酸?5.30g，38.4mmol)處理中間體4(10.08g，32.0mmol)的無(wú)水N，N-二甲基甲酰胺(64ml)的溶液。加入甲基碘(3.00ml，47.9mmol)，于21℃攪拌生成的溶液5小時(shí)。真空濃縮反應(yīng)混合物，用水(250ml)稀釋?zhuān)靡宜嵋阴?2×200ml，2×100ml)萃取，干燥(硫酸鎂)并真空濃縮得到N2∶N1異構(gòu)體的混合物，為棕色油狀物。使該混合物經(jīng)硅膠柱快速層析純化，用在環(huán)己烷中的20％-25％乙酸乙酯洗脫，提供為無(wú)色油狀物的標(biāo)題化合物(3.86g)。TLC二氧化硅，(25％在環(huán)己烷中的乙酸乙酯)Rf＝0.17。
中間體14乙酸4R，5S-二乙酰氧基-2R-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3R-基酯于21℃將中間體13(3.86g，15.1mmol)的水(0.7ml)和三氟乙酸(13ml)的溶液攪拌5小時(shí)，然后真空濃縮。將殘留物與甲苯共沸(x3)，將殘留物溶于二氯甲烷(46ml)中，并冷卻至0℃。在氯氣下，向該溶液加入4-二甲基氨基吡啶(0.55g，4.5mmol)、三乙胺(94.6ml，679.0mmol)，接著加入乙酸酐(28.5ml，302.0mml)。使反應(yīng)混合物溫?zé)嶂?1℃并攪拌4天，然后真空濃縮，并與甲苯共沸(x3)。將生成的混合經(jīng)硅膠柱快速層析純化，用在環(huán)己烷中的乙酸乙酯(30-60％)洗脫，提供為澄清膠狀物的標(biāo)題化合物(1.38g)。TLC二氧化硅，(70％在環(huán)己烷中的乙酸乙酯)Rf＝0.71。
中間體15乙酸4R-乙酰氧基-5-甲氧基-2R-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3R-基酯中間體16乙酸4R，5R-二乙酰氧基-2R-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3R-基酯在對(duì)中間體14所述的最終層析步驟的過(guò)程中，獲得不純物，中間體15(TLC二氧化硅，(70％在環(huán)己烷中的乙酸乙酯)Rf＝0.66)及中間體16(TLC二氧化硅，(70％在環(huán)己烷中的乙酸乙酯)Rf＝0.56)，為澄清膠狀物的不可分離混合物。
中間體17乙酸4R-乙酰氧基-2R-(2，6-二氯代-嘌呤-9-基)-5R-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3R-基酯在氮?dú)庀?，向中間體14和中間體15和中間體16(2.97g，9.04mmol)和2，6-二氯代嘌呤(2.22g，11.8mmol)在無(wú)水乙腈(20ml)的合并混合物中加入1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一-7-烯(2.11g，13.6mmol)，接著滴加三甲基硅烷基三氟甲磺酸酯(2.97ml，15.4mmol)。于20℃攪拌混合物5天，然后回流下加熱4小時(shí)。用飽和碳酸氫鈉水溶液(20ml)淬滅冷卻的反應(yīng)物，用乙酸乙酯(4×100ml)萃取，干燥(硫酸鎂)。真空除去溶劑得到淺棕色膠狀物，使其經(jīng)硅膠柱快速層析純化，用40-50％乙酸乙酯-環(huán)己烷洗脫，得到為黃色泡沫物的標(biāo)題化合物(2.94g)。
TLC二氧化硅，(50％在環(huán)己烷中的乙酸乙酯)Rf＝0.21中間體182-異丙基-5-(6-甲氧基-2，2-二甲基-四氫-呋喃并[3，4-d][1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)-2H-四唑在氮?dú)庀?、攪拌中，用碳酸?5.48g，39.7mmol)處理中間體4(8g，33.0mmol)的無(wú)水N，N-二甲基甲酰胺(12ml)的溶液。加入2-碘代丙烷(4.96ml，49.6mmol)，于21℃攪拌生成的溶液48小時(shí)。過(guò)濾反應(yīng)混合物，然后真空濃縮。使棕色殘留物經(jīng)硅膠柱快速層析純化，用在環(huán)己烷中的16％乙酸乙酯洗脫，得到為無(wú)色油狀物的標(biāo)題化合物(6.4g)。TLC二氧化硅，(25％在環(huán)己烷中的乙酸乙酯)Rf＝0.38。
中間體19乙酸4R，5S-二乙酰氧基-2R-(2-異丙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3R-基酯于21℃將中間體18(6.00g，21.0mmol)的水(1.4ml)和三氟乙酸(20.5ml)的溶液攪拌6小時(shí)，然后真空濃縮。將殘留物與甲苯共沸(x3)，將殘留物溶于吡啶(50ml)中，并于0℃加入乙酸酐(35ml)，并于20℃攪拌12小時(shí)。真空濃縮反應(yīng)混合物至留下棕色油狀物。該物質(zhì)經(jīng)硅膠柱快速層析純化，用在環(huán)己烷中的25％乙酸乙酯洗脫，提供為澄清膠狀物的標(biāo)題化合物(1.25g)。TLC二氧化硅，(25％在環(huán)己烷中的乙酸乙酯)Rf＝0.19。
中間體20乙酸4R-乙酰氧基-2R-(2，6-二氯代-嘌呤-9-基)-5R-(2-異丙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3R-基酯在氮?dú)庀?，向中間體19(1.20g，3.4mmol)和2，6-二氯代嘌呤(0.83g，4.4mmol)在無(wú)水乙腈(15ml)中的混合物中加入1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一-7-烯(0.76ml，5.1mmol)，接著滴加三甲基硅烷基三氟甲磺酸酯(1.10ml，5.78mmol)。于20℃攪拌混合物16小時(shí)，然后回流下加熱3小時(shí)。蒸發(fā)冷卻的反應(yīng)物至干，留下淺棕色膠狀物，使其經(jīng)硅膠柱快速層析純化，用50％乙酸乙酯-環(huán)己烷洗脫，得到為黃色泡沫物的標(biāo)題化合物(1.58g)。
TLC二氧化硅，(50％在環(huán)己烷中的乙酸乙酯)Rf＝0.40。
中間體212-[N，N-雙(三甲基硅烷基)胺]-6-甲基吡啶于-20-30℃、氮?dú)庀?，?小時(shí)向2-氨基-6-甲基吡啶(17.30g，160mmol)的四氫呋喃(130ml)溶液中攪拌滴加正丁基鋰(1.6M在己烷中，250ml，400mmol)。于-8至-10℃攪拌該混合物30分鐘，接著于-25至-15℃用40分鐘加入氟代三甲基硅烷(50.7ml，400mmol)。使所得混合物溫?zé)嶂?0℃并攪拌16小時(shí)，然后通過(guò)Keiselgel 60(Merck 9385，50g)過(guò)濾，用四氫呋喃洗滌。真空濃縮合并的濾液，減壓蒸餾殘留的油。于10mbar，沸點(diǎn)106-114℃范圍內(nèi)獲得淡黃色油狀標(biāo)題化合物。
TLC二氧化硅，(25％在乙酸乙酯中的環(huán)己烷)Rf＝0.70中間體222-(乙酸乙酯)-6-氨基吡啶于-30-40℃、氮?dú)庀?，用半小時(shí)將正丁基鋰(1.6M在己烷中，50ml，79.2mmol)滴加到中間體21(10.0g，39.6mmol)的無(wú)水四氫呋喃(30ml)溶液中，然后于20℃攪拌反應(yīng)混合物30分鐘。攪拌下，將生成的混合物分次加入固體二氧化碳(顆粒，100g)中。繼續(xù)攪拌直至達(dá)到20℃溫度，此后真空除去溶劑。向殘留物中加入乙醇(100ml)，接著于-5至-10℃緩慢加入在乙醇(66ml)中的無(wú)水氯化氫(30％)。于0-5℃向反應(yīng)混合物中通入另外的氯化氫氣體，于15℃攪拌生成的溶液16小時(shí)。減壓除去溶劑，用乙酸乙酯(3×200ml)洗滌溶于水(200ml)中的殘留物。用加入碳酸氫鈉使水相的pH調(diào)節(jié)為pH7并用乙酸乙酯(6×100ml)萃取。用鹽水(200ml)洗滌合并的萃取物，經(jīng)硫酸鎂干燥，真空除去溶劑。使不純的殘留物經(jīng)硅膠柱快速層析純化，用20％在乙酸乙酯中的環(huán)己烷洗脫，得到為淡黃色固體的標(biāo)題化合物(2.10g)。
TLC二氧化硅，(25％在乙酸乙酯中的環(huán)己烷)Rf＝0.36中間體232-(乙酰胺)-6-氨基吡啶將中間體22(0.800g，4.43mmol)溶于用氨飽和的甲醇(5ml)中并于20℃攪拌5天。于40℃加熱反應(yīng)混合物2天，真空除去溶劑，留下棕色固體。將殘留物溶于甲醇(5ml)中，加入液態(tài)氨(20ml)。使反應(yīng)混合物裝入壓力容器中，用4小時(shí)逐漸溫?zé)嶂?0℃。在常壓下蒸發(fā)溶液，然后真空濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱快速層析純化，用在二氯甲烷中的5％甲醇洗脫，得到為淡奶油色固體的標(biāo)題化合物(0.371g)。
質(zhì)譜m/z 151.9(MH+對(duì)C7H10N3O)。
中間體242-(2-氨基乙基)-6-氨基吡啶于20℃、氮?dú)庀拢瑢⒅虚g體23(0.350g，2.32mmol)分次加入氫化鋁鋰的四氫呋喃(5.8ml，5.79mmol)溶液中并于20℃攪拌24小時(shí)。加入氫氧化鈉水溶液(1M)直至停止發(fā)泡，過(guò)濾沉淀，用四氫呋喃洗滌。經(jīng)硫酸鎂干燥濾液，真空濃縮提供為黃色油狀物的標(biāo)題化合物(0.272g)。
TLC二氧化硅，(25％在二氯甲烷中的甲醇)Rf＝0.08中間體25乙酸4R-乙酰氧基-2R-(6-氨基-2-氟代-嘌呤-9-基)-5R-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氫呋喃-3R-基酯將2-氟代腺嘌呤(12g)和無(wú)水乙腈(240ml)加入裝備有加料漏斗的園底燒瓶中。用3分鐘滴加雙三甲基硅烷基乙酰胺(57.9ml)加熱生成的懸浮液1小時(shí)45分鐘。使該溶液冷卻至室溫，通過(guò)注射器加入在乙腈(70ml)中的中間體6(約27g)，接著加入17ml TMS三氟甲磺酸酯(17ml)。于回流下加熱反應(yīng)混合物6小時(shí)，然后冷卻至室溫。真空濃縮反應(yīng)混合物，并使生成的油溶于二氯甲烷(200ml)中并傾入冰水(約150ml)中。分離各層，用二氯甲烷(150ml)萃取水層兩次。用水(200ml)和鹽水(250ml)洗滌合并的有機(jī)萃取物，經(jīng)硫酸鈉(33g)干燥并真空濃縮提供為黃色固體的中間體級(jí)的標(biāo)題產(chǎn)物。將乙醇(100ml)加入該固體并將所得懸浮液加熱至50℃。在冰/水浴中冷卻該混合物1小時(shí)，然后過(guò)濾。于50℃真空干燥生成的產(chǎn)物3天，提供為灰白色粉末的的標(biāo)題產(chǎn)物(23.4g，收率67％)m.p.208-210℃；TLC(90∶10二氯甲烷/甲醇)rf＝0.53。
中間體26(2R，3R，4S，5R)-2-(6-氨基-2-氟代-嘌呤-9-基)-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氫呋喃-3，4-二醇將在異丙醇(23ml)中的中間體25(3.0g)、水(4.9ml)和碳酸鉀(1.91g)加入園底燒瓶中。于室溫下攪拌白色的懸浮液3天半，然后用乙酸乙酯(50ml)稀釋。將反應(yīng)混合物傾入水(40ml)中并用乙酸乙酯(30ml)萃取水相4次。用鹽水(40ml)洗滌合并的有機(jī)萃取物，真空濃縮提供為白色固體的標(biāo)題化合物(2.42g，收率100％)。TLC(90∶10二氯甲烷/甲醇，然后1∶1己烷/乙酸乙酯)rf＝0.50。
中間體272-(吡啶基-2-基氨基)-乙胺于20℃、氮?dú)庀拢瑪嚢柘聦?-溴代吡啶(10.00g，63.3mmol)滴加到1，2-二氨基乙烷(76.00g，126.6mmol)中。于20℃攪拌反應(yīng)混合物4小時(shí)，然后回流24小時(shí)。真空濃縮反應(yīng)混合物，經(jīng)硅膠柱快速層析純化，用二氯甲烷、乙醇和氨(30∶8∶1)洗脫提供為紅色油狀物的標(biāo)題化合物(1.23g)。
TLC二氧化硅，(二氯甲烷、乙醇、氨；30∶8∶1)Rf＝0.14質(zhì)譜m/z 138(MH+對(duì)C7H11N3)。
中間體28
4R-乙酰氧基-2R-[2-氯代-6-(3，3-二甲基-丁基氨基)-嘌呤-9-基]-5R-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3R-基酯于20℃，將在異丙醇(12ml)中的中間體7(0.188g，0.40mmol)、3，3-二甲基丁胺(0.040g，0.40mmol)和二異丙基乙胺(0.052g，0.40mmol)攪拌16小時(shí)。真空除去溶劑，留下為無(wú)色固體的標(biāo)題化合物(0.214g)。
LC/MS系統(tǒng)A Rt＝4.89分鐘LC/MS系統(tǒng)A m/z 536(MH+)中間體292-羥基甲基芐基胺于氮?dú)庀?，攪拌下?0分鐘將氫化鋰鋁(12.4ml，1.0M在乙醚中)小心加入在無(wú)水乙醚(40ml)中的2-氰基甲基苯甲酸酯(1.00g，6.2mmol)中，同時(shí)用冰浴確保溫度不超過(guò)15-25℃。加入完畢后，使反應(yīng)混合物溫?zé)嶂?1℃，然后在回流下加熱16小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物至約-10℃。小心滴加水(0.5ml)、20％氫氧化鈉水溶液(0.37ml)和水(1.74ml)進(jìn)行處理。過(guò)濾生成的綠色非勻相混合物，用乙醚(150ml)洗滌殘留物，干燥(硫酸鎂)合并的洗液和濾液，真空除去溶劑，提供為綠色油狀物的標(biāo)題化合物(0.807g)。質(zhì)譜m/z 138(MH+對(duì)C8H12NO)。
實(shí)施例1rel-(2R，3R，4S，5R)-2-[2-(反式-4-氨基-環(huán)己基氨基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇將中間體8(0.942g，1.72mmol)和反式1，4-二氨基環(huán)己烷(根據(jù)國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)WO94/17090所述方法制備)(1.19g，10.3mmol)的無(wú)水二甲亞砜的混合物于120℃加熱60小時(shí)。將冷卻的反應(yīng)混合物在乙酸乙酯(100ml)和鹽水(100ml)之間分配。分離有機(jī)相，用水和鹽水(1∶1，100ml)的混合液洗滌。用乙酸乙酯(100ml)萃取合并的水溶液。經(jīng)硫酸鎂干燥合并的有機(jī)溶液，過(guò)濾并真空蒸發(fā)，提供灰白色膠狀物(1.22g)，該物質(zhì)經(jīng)硅膠柱快速層析純化，用二氯甲烷-甲醇-880氨(40∶10∶1)洗脫，提供為米色固體的游離堿產(chǎn)物(0.785g)。
TLC二氧化硅，(二氯甲烷∶甲醇∶880氨；40∶10∶1)＝Rf 0.36。
實(shí)施例1arel-(2R，3R，4S，5R)-2-[2-(反式-4-氨基-環(huán)己基氨基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇二鹽酸鹽將實(shí)施例1(游離堿)(0.780g，1.25mmol)溶解于甲醇(3ml)和乙酸乙酯(20ml)的混合物中，用在乙醚(1M，2.5ml 2.5mmol)中的氯化氫處理并立即形成白色沉淀。將乙醚(40ml)加入該非勻相混合物中并在空氣中于20℃攪拌18小時(shí)。過(guò)濾白色固體，用乙醚(3×10ml)洗滌，真空干燥，得到為白色固體的標(biāo)題化合物(0.84g)。m.p.141.2℃(分解)LC-MS m/z 626(MH+對(duì)C32H39N11O3)。
分析實(shí)測(cè)值C53.35％；H 6.35％；N 21.03％C32H39N11O3·2HCl·1.4H2O的計(jì)算值C53.10％；H6.10％；N21.28％。
實(shí)施例1brel-(2R，3R，4S，5R)-2-[2-(反式-4-氨基-環(huán)己基氨基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇硫酸鹽將實(shí)施例1(游離堿)(0.305g，0.49mmol)溶解于甲基化工業(yè)酒精(3ml)并用30分鐘滴加含有硫酸(0.49ml)的甲基化工業(yè)酒精(2ml)處理，并立即形成白色沉淀。將甲基化工業(yè)酒精(1ml)加入該非勻相混合物中并于20℃攪拌24小時(shí)。過(guò)濾白色固體，用甲基化工業(yè)酒精(2ml)洗滌，從甲醇(60ml)、乙醇(10ml)和異丙醇(3ml)的混合物中重結(jié)晶，得到為白色結(jié)晶固體的標(biāo)題化合物(0.263g)。
LC/MS系統(tǒng)A Rt＝3.79分鐘；LC/MS系統(tǒng)A m/z 626(MH+)實(shí)施例2(2R，3R，4S，5R)-2-[6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-(吡啶烷-3-基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇三(三氟乙酸酯)將中間體9(0.050g，0.091mmol)、在正丁醇(0.5ml)中的3-氨基吡咯烷(0.040g，0.45mmol)于130℃加熱28小時(shí)。用甲醇(10ml)稀釋反應(yīng)混合物。經(jīng)制備性HPLC(20-70％乙腈)純化，真空除去溶劑，得到棕色固體的標(biāo)題化合物(0.034g)。TLC二氧化硅，(16％在二氯甲烷中的甲醇)Rf＝0.12；MS電噴射精確質(zhì)量測(cè)量值MN+在598.301184，對(duì)C30H36N11O3)的計(jì)算值＝598.300259實(shí)施例3(2R，3S，4R，5R)-2-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-5-{6-(3-碘代-芐氨基)-2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-乙氨基]-嘌呤-9-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇將中間體7(0.012g，0.025mmol)溶于異丙醇(0.25ml)中，加入含有二異丙基乙胺(0.006g，0.025mmol)的異丙醇(0.25ml)，接著加入在異丙醇(0.25ml)中的3-碘代芐胺(0.002g，0.025mmol)。將該混合物置于20℃12小時(shí)，加入在異丙醇(0.50ml)中的1-甲基組胺(0.038g，0.30mmol)，在氮?dú)饬飨麓等ト軇?。將殘留的膠狀物懸浮于二甲基亞砜(6滴)，于120℃加熱該混合物4天。同時(shí)，使中間體7(0.012g，0.025mml)溶于異丙醇(0.25ml)中，加入含有二異丙基乙胺(0.006g，0.025mmol)的異丙醇(0.25ml)，接著加入在異丙醇(0.25ml)中的3-碘代芐胺(0.002g，0.025mmol)。將該混合物置于20℃12小時(shí)，加入在異丙醇(0.25ml)中的甲醇鈉(0.001g，0.025mmol)及二甲基亞砜(3滴)。6小時(shí)后，于20℃加入在異丙醇(0.50ml)中的1-甲基組胺(0.038g，0.30mmol)，在氮?dú)饬飨麓等ト軇?。將殘留的膠狀物懸浮于二甲基亞砜(6滴)，于120℃加熱該混合物4天。將這兩次試驗(yàn)的反應(yīng)混合物合并并采用固相萃取(SPE)層析(NH2氨基丙基Bondelute)濾筒純化，使殘留物溶于二氯甲烷(5ml)中并施用于1SPE濾筒(5ml濾筒)，用二氯甲烷(5ml)、氯仿(5ml)、乙醚(5ml)、乙酸乙酯(2×5ml)、乙腈(2×5ml)和丙酮(2×5ml)順序洗滌該濾筒。真空濃縮合并的丙酮部分并與溶于二氯甲烷(1ml)中的殘留物進(jìn)一步純化，施用于1SPE濾筒(1ml濾筒)，用二氯甲烷(1ml)、氯仿(1ml)、乙醚(1ml)、乙酸乙酯(2×1ml)、乙腈(2×1ml)和丙酮(2×1ml)順序洗滌該濾筒。真空濃縮合并的丙酮部分提供為白色固體的標(biāo)題化合物(0.008g)。
LC/MS系統(tǒng)A Rt＝3.62分鐘；LC/MS系統(tǒng)A m/z 673(MH+)實(shí)施例4(2R，3S，4R，5R)-2-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-5-{2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-乙氨基]-6-苯基乙氨基-嘌呤-9-基}-四氫-呋喃-3，4-二醇二鹽酸鹽用1-甲基組胺二鹽酸鹽(6.50g，32.5mmol)處理氫氧化鈉(2.52g，63.0mmol)的甲醇(90ml)溶液，并于20℃攪拌15分鐘。真空使該溶液減少至1/4體積，用中間體11(2.26g，4.07mmol)處理，于20℃攪拌非勻相混合物30分鐘。通過(guò)氮?dú)饬鞒ト軇?，留下殘留物，使之溶于二甲基亞?2.0ml)，然后于115℃加熱24小時(shí)，使之冷卻。將該混合物在二氯甲烷(300ml)和水(30ml)之間分配。用水(30ml)、稀氯化鈉水溶液(50ml)洗滌有機(jī)相，然后干燥(硫酸鎂)并真空蒸發(fā)得到橙色泡沫物。該物質(zhì)經(jīng)制備性h.p.l.c.純化(用0.1％乙酸酸化的17-38％乙腈/水梯度分布，Rt 12分鐘)得到米色固體。將其溶于水(75ml)、1，4-二氧六環(huán)(2.5ml)、用0.1％乙酸(50ml)酸化的乙腈和甲醇(20ml)的混合液中，并凍干得到米色固體。將該固體溶于二氯甲烷(200ml)，用飽和碳酸氫鈉水溶液(3×30ml)和水(30ml)順序洗滌該溶液，然后干燥(硫酸鎂)，并真空濃縮得到黃色泡沫物。將其溶于甲醇(15ml)、乙酸乙酯(20ml)和乙醚(20ml)中，然后用氯化氫(6.1ml在乙醚中的1M溶液)處理。然后用5分鐘分次加入乙醚(120ml)，于20℃攪拌非勻相混合物1小時(shí)。刮松燒瓶壁上生成的固體，再攪拌淤漿10分鐘。除去上清液，用乙醚(250ml)處理該固體，攪拌該混合物15分鐘，然后除去上清液。用乙醚(250ml)再次處理該固體，攪拌15分鐘，然后除去上清液。通過(guò)氮?dú)饬鞔蹈稍摴腆w，得到灰白色粉末的標(biāo)題化合物(1.92g)。
分析實(shí)測(cè)值C46.5；H5.9；N23.9；C26H32N12O3·2.0HCl·2.5H2O·0.2 C4H10O的計(jì)算值C46.4；H6.0；N24.2％質(zhì)譜m/z 561(MH+對(duì)C26H32N12O3)。
實(shí)施例5(2R，3R，4S，5R)-2-{6-芐氨基)-2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-乙氨基]-嘌呤-9-基}-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇按照與實(shí)施例3相似的方法，用芐胺(0.003g，0.025mmol)制備實(shí)施例5。真空蒸發(fā)溶劑后提供為白色固體的標(biāo)題化合物(0.005g)。
LC/MS系統(tǒng)A Rt＝3.42分鐘；LC/MS系統(tǒng)A m/z 547(MH+)實(shí)施例6(2R，3R，4S，5R)-2-{6-(1-乙基-丙胺)-2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-乙氨基]-嘌呤-9-基}-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇乙酸酯將中間體7(0.012g，0.025mmol)溶于異丙醇(0.25ml)中，加入含有二異丙基乙胺(0.006g，0.025mmol)的異丙醇(0.25ml)，接著加入在異丙醇(0.25ml)中的3-戊胺(0.002g，0.025mmol)。將該混合物置于20℃12小時(shí)，加入在異丙醇(0.50ml)中的1-甲基組胺(0.038g，0.30mmol)，在氮?dú)饬飨麓等ト軇埩舻哪z狀物懸浮于二甲基亞砜(3滴)，于120℃加熱該混合物16小時(shí)。用自動(dòng)制備性HPLC純化粗制反應(yīng)產(chǎn)物，經(jīng)凍干后得到固體標(biāo)題化合物(0.003g)。
LC/MS系統(tǒng)A Rt＝3.36分鐘；LC/MS系統(tǒng)A m/z 527(MH+)實(shí)施例7(2R，3R，4S，5R)-2-{6-環(huán)戊基氨基)-2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-乙氨基]-嘌呤-9-基}-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇乙酸酯按照與實(shí)施例6相似的方法，用環(huán)戊胺(0.002g，0.025mmol)制備實(shí)施例7。經(jīng)凍干后提供固體的標(biāo)題化合物(0.005g)。
LC/MS系統(tǒng)A Rt＝3.29分鐘；LC/MS系統(tǒng)A m/z 525(MH+)實(shí)施例8(2R，3S，4R，5R)-2-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-5-{6-(1S-羥甲基-2-苯基-乙氨基)-2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-乙氨基]-嘌呤-9-基}-四氫-呋喃-3，4-二醇乙酸酯按照與實(shí)施例6相似的方法，用(S)-(-)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇(0.004g，0.025mmol)制備實(shí)施例8。經(jīng)凍干后提供固體的標(biāo)題化合物(0.005g)。
LC/MS系統(tǒng)A Rt＝3.37分鐘；LC/MS系統(tǒng)A m/z 591(MH+)實(shí)施例9(2R，3R，4S，5R)-2-{6-(3，3-二甲基-丁氨基)-2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-乙氨基]-嘌呤-9-基}-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇乙酸酯按照與實(shí)施例6相似的方法，用3，3-二甲基-丁胺(0.004g，0.025mmol)制備實(shí)施例9。經(jīng)凍干后提供固體的標(biāo)題化合物(0.004g)。
LC/MS系統(tǒng)A Rt＝3.53分鐘；LC/MS系統(tǒng)A m/z 541(MH+)實(shí)施例10(2R，3R，4S，5R)-2-[6-氨基-2-(2R-羥基-環(huán)戊-1R-基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇鹽酸鹽將在無(wú)水二甲亞砜(4ml)中的中間體12(2.00g，5.4mmol)和(R，R)-氨基環(huán)戊-2-醇[見(jiàn)WO94/17090；Ref.L.E.Overman和S.Sugai.J.Org.Chem.，1985，50，4157](3.74g，27.0mmol)于110℃攪拌64小時(shí)，然后真空濃縮。粗產(chǎn)物用固相萃取(SPE)層析(NH2氨基丙基Bondelute)濾筒純化。使殘留物溶于二氯甲烷(100ml)中并施用于5SPE濾筒(每濾筒20ml)，用二氯甲烷(5×50ml)和乙腈(5×50ml)順序洗滌該濾筒，粗產(chǎn)物用甲醇(5×50ml)洗脫。真空濃縮合并的甲醇部分并進(jìn)一步經(jīng)硅膠柱快速層析純化，用在二氯甲烷中的10％甲醇洗脫，提供不純物(1.00g)。將不純物經(jīng)制備性h.p.l.c.純化(14％乙腈在水中[乙酸調(diào)節(jié)]30分鐘，λ＝254)，經(jīng)凍干后得到白色泡沫物(502mg)。將其溶于水(50ml)并加入2N鹽酸水溶液(0.44ml)。將生成的溶液凍干得到為白色泡沫物的標(biāo)題化合物(497mg)。
分析實(shí)測(cè)值C42.52％；H5.56％；N28.74％；C21H26N10O4·HCl·08H2O的計(jì)算值C42.25％；H5.55％；N28.98％。
分析h.p.l.c.(10-60％乙腈在水中，25分鐘[三氟乙酸調(diào)節(jié)])，Rt 9.59分鐘。
實(shí)施例11(2R，3R，4S，5R)-2-[6-氨基-2-(1S-羥甲基-2-苯基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇將在二甲亞砜(2ml)中的(S)-(-)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇(1.403g，9.3mmol)、中間體12(0.683g，1.86mmol)和碳酸氫鈉(0.393g，4.68mmol)的混合物于120℃攪拌48小時(shí)，然后冷卻，于75℃減壓除去溶劑。使殘留物溶于二氯甲烷(25ml)中并施用于2固相萃取(SPE)層析(NH2氨基丙基Bondelute)濾筒，用二氯甲烷(25ml)和乙腈(25ml)順序洗滌該濾筒，粗產(chǎn)物用甲醇(3×25ml)洗脫。真空濃縮合并的甲醇部分，該粗品物經(jīng)硅膠制備性HPLC純化(22％乙腈在水中[乙酸調(diào)節(jié)]30分鐘，λ＝254)，真空除去溶劑提供為白色泡沫物的游離堿(379mg)。
LC/MS系統(tǒng)A Rt＝3.54分鐘；LC/MS系統(tǒng)A m/z 483(MH+)實(shí)施例11(其它的方法)將中間體26(1.21g)、L-苯丙氨醇(phenylalaninol)(1.09g)、二甲亞砜(3.0ml)和二異丙基乙胺(9.0ml)加入100-ml三頸園底燒瓶。于回流下加熱該混合物約23小時(shí)，然后真空濃縮。用水(20ml)和乙酸乙酯(25ml)處理生成的油狀物。分離各層，用乙酸乙酯(15ml)萃取水層三次。用鹽水(20ml)洗滌合并的有機(jī)層四次，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，并真空濃縮提供油狀的中間體級(jí)的標(biāo)題產(chǎn)物。將該油狀物經(jīng)230-400目硅膠(42g)層析，用90∶10二氯甲烷/甲醇洗脫，得到為棕色固體的標(biāo)題產(chǎn)物(1.33g，收率80％)TLC(90∶10二氯甲烷/甲醇，然后1∶1環(huán)己烷/乙酸乙酯)rf＝0.45。
實(shí)施例11a(2R，3R，4S，5R)-2-[6-氨基-2-(1S-羥甲基-2-苯基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇鹽酸鹽將實(shí)施例11(游離堿)(0.379g，0.79mmol)溶于水(50ml)中、加入2N鹽酸水溶液(0.39ml)。使生成的溶液凍干提供為白色泡沫物的標(biāo)題化合物(0.368g)。
m.p.174.1℃(分解)分析實(shí)測(cè)值C46.35；H5.40；N25.58％；C21H26N10O4·1.00 HCl·1.2 H2O的計(jì)算值C46.66；H5.48；N25.91％。
質(zhì)譜m/z 483(MH+對(duì)C21H26N10O4)。
實(shí)施例11b(2R，3R，4S，5R)-2-[6-氨基-2-(1S-羥甲基-2-苯基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇1-羥基-2-萘甲酸酯將實(shí)施例11(游離堿)(0.300g，0.62mmol)溶解于甲基化工業(yè)酒精(3ml)，過(guò)濾除去任何不溶物并用甲基化工業(yè)酒精(0.5ml)洗滌。使1-羥基-2-萘甲酸(0.117g，0.62mmol)溶于甲基化工業(yè)酒精(1.5ml)，過(guò)濾并用甲基化工業(yè)酒精(0.5ml)洗滌/沖洗。合并兩份溶液，充分混合形成混濁的懸浮液。將該混合物于20℃靜置19小時(shí)，除去上清液并用甲基化工業(yè)酒精(3×1ml)洗滌，風(fēng)干提供為灰白色粉狀結(jié)晶固體的標(biāo)題化合物(0.296g)。
LC/MS系統(tǒng)A Rt＝3.57分鐘；LC/MS系統(tǒng)A m/z 483(MH+)實(shí)施例11c(2R，3R，4S，5R)-2-[6-氨基-2-(1S-羥甲基-2-苯基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇硫酸鹽將實(shí)施例11(游離堿)(0.325g，0.67mmol)溶解于甲基化工業(yè)酒精(6ml)，并用30分鐘滴加含有硫酸(0.67ml)的甲基化工業(yè)酒精(4ml)處理。在氮?dú)庀聰嚢枭傻幕旌衔?4小時(shí)，此后可觀察到混濁的懸浮液。使該混合物保持于4℃72小時(shí)，形成膠狀物。用刮勺刮下并放置30分鐘，形成白色結(jié)晶固體，加入甲基化工業(yè)酒精(5ml)，過(guò)濾除去白色固體。將濾液與殘留的膠狀物合并再攪拌30分鐘，真空減少體積形成白色固體，使其從冷卻的甲基化工業(yè)酒精中重結(jié)晶并與先前所獲部分合并得到為白色結(jié)晶固體的標(biāo)題化合物(0.242g)。
LC/MS系統(tǒng)A Rt＝3.43分鐘；LC/MS系統(tǒng)A m/z 483(MH+)實(shí)施例11d(2R，3R，4S，5R)-2-[6-氨基-2-(1S-羥甲基-2-苯基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇甲磺酸酯用滴加甲磺酸(0.042g，0.62mmol)的甲基化工業(yè)酒精(3ml)溶液處理實(shí)施例11(游離堿)(0.300g，0.62mmol)在甲基化工業(yè)酒精(3ml)中的溶液。將形成的混濁溶液冷卻至約4℃16小時(shí)，然后除去上清液，并用甲基化工業(yè)酒精洗滌該固體兩次，過(guò)濾并減壓干燥，提供為白色固體的標(biāo)題化合物(0.306g)。
LC/MS系統(tǒng)A Rt＝3.56分鐘；LC/MS系統(tǒng)A m/z 483(MH+)實(shí)施例11e(2R，3R，4S，5R)-2-[6-氨基-2-(1S-羥甲基-2-苯基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇馬來(lái)酸酯將實(shí)施例11(游離堿)(0.301g，0.62mmol)溶解于甲基化工業(yè)酒精(2.5ml)，過(guò)濾除去任何不溶物并用甲基化工業(yè)酒精(0.5ml)洗滌。將馬來(lái)酸(0.072g，0.62mmol)溶于甲基化工業(yè)酒精(1ml)，過(guò)濾并用甲基化工業(yè)酒精(0.2ml)洗滌/沖洗。合并兩種溶液，充分混合形成混濁的溶液。將該混合物于20℃靜置19小時(shí)，形成少量固體。將該混合物溫和地短暫加熱并20℃靜置4小時(shí)，過(guò)濾生成的結(jié)晶，用甲基化工業(yè)酒精(1×1ml，1×2ml)洗滌，風(fēng)干得到為白色粉末結(jié)晶固體的標(biāo)題化合物(0.290g)。
LC/MS系統(tǒng)A Rt＝3.54分鐘；LC/MS系統(tǒng)A m/z 483(MH+)實(shí)施例11e(其它的方法)將實(shí)施例11(游離堿)(1.29g)和10％甲醇-乙醇(10ml)加入園底燒瓶中。溫?zé)嵩摶旌衔锊⑼ㄟ^(guò)2號(hào)Whatman濾紙過(guò)濾。用10％甲醇-乙醇(2.1ml)洗滌濾紙，當(dāng)混濁的濾液變清時(shí)，將另外的2ml 10％甲醇-乙醇加入到濾液中。向該溶液加入馬來(lái)酸溶液(311mg，在2ml 10％甲醇-乙醇中)。用合適的晶體接種該溶液，使其置于室溫3.5小時(shí)。過(guò)濾該混合物并用無(wú)水乙醇(3ml)洗滌濾餅。于60℃干燥該固體提供為白色結(jié)晶固體的標(biāo)題產(chǎn)物(1.42g，收率89％)m.p.169.5℃；TLC(90∶10二氯甲烷/甲醇)rf＝0.45。
實(shí)施例12(2R，3R，4S，5R)-2-(6-氨基-2-環(huán)戊基氨基-嘌呤-9-基)-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇雙(三氟乙酸酯)將在無(wú)水二甲亞砜(0.1ml)中的中間體12(0.050g，0.14ml)和環(huán)戊胺(0.08ml，0.68mml)于120℃加熱7天。將另一份環(huán)戊胺(0.04ml，0.34mmol)與另外的二甲亞砜(2滴)和反應(yīng)混合物于120℃再加熱24小時(shí)。用甲醇(3ml)稀釋反應(yīng)混合物并用制備性HPLC(10-60％乙腈)純化。真空除去溶劑，使殘留物與甲醇共沸并真空干燥。用乙醚研磨后得到為淡黃色固體的標(biāo)題化合物(0.034g)LC/MS系統(tǒng)A Rt＝3.34分鐘；LC/MS系統(tǒng)A m/z 417(MH+)實(shí)施例13(2R，3R，4S，5R)-2-[6-氨基-2-(4-氟代-苯基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇三氟乙酸酯按照與實(shí)施例12相似的方法，用4-氟代苯胺(0.06ml，0.68mmol)并于120℃加熱48小時(shí)制備實(shí)施例13。用甲醇(3ml)稀釋反應(yīng)混合物并用制備性HPLC(10-60％乙腈)純化。真空除去溶劑，使殘留物與甲醇共沸并真空干燥，提供灰白色固體的標(biāo)題化合物(0.049g)LC/MS系統(tǒng)A Rt＝3.74分鐘；LC/MS系統(tǒng)A m/z 443(MH+)實(shí)施例14(2R，3R，4S，5R)-2-{6-氨基-2-[2-(4-氨基-苯基)-乙氨基]-嘌呤-9-基}-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇甲酸酯在氮?dú)庀?，將在無(wú)水二甲亞砜(0.2ml)中的中間體12(0.050g，0.14mmol)和2-(4-氨基苯乙基)胺(0.074g，0.68mmol)于120℃加熱48小時(shí)，用自動(dòng)制備性HPLC純化粗制反應(yīng)混合物。真空除去溶劑得到為黃色薄膜狀的標(biāo)題化合物(0.032g)。
LC/MS系統(tǒng)A Rt＝3.21分鐘；LC/MS系統(tǒng)A m/z 468(MH+)實(shí)施例15(2R，3R，4S，5R)-2-{6-氨基-2-[2-(3，4-二羥基-苯基)-乙氨基]-嘌呤-9-基}-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇甲酸酯在氮?dú)庀拢瑢⒃跓o(wú)水二甲亞砜(0.2ml)中的中間體12(0.030g，0.08mmol)和3-羥基酪胺(0.112g，0.82mmol)于115℃加熱24小時(shí)，用自動(dòng)制備性HPLC純化粗制反應(yīng)混合物。真空除去溶劑得到為棕色薄膜狀的標(biāo)題化合物(0.043g)。
LC/MS系統(tǒng)A Rt＝3.53分鐘；LC/MS系統(tǒng)A m/z 485(MH+)實(shí)施例16(2R，3R，4S，5R)-2-{6-氨基-2-[2-(4-羥基-苯基)-乙氨基]-嘌呤-9-基}-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇甲酸酯按照與實(shí)施例15相似的方法，用酪胺(0.112g，0.82mmol)制備實(shí)施例16。用自動(dòng)制備性HPLC純化粗制反應(yīng)混合物。真空除去溶劑得到為棕色薄膜狀的標(biāo)題化合物(0.033g)。
LC/MS系統(tǒng)A Rt＝3.53分鐘；LC/MS系統(tǒng)A m/z 469(MH+)
實(shí)施例174-(2-{6-氨基-9-[5R-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-3R，4S-二羥基-四氫-呋喃-2R-基]-9H-嘌呤-2-基氨基}-乙基)-苯磺酰胺甲酸酯按照與實(shí)施例15相似的方法，用4-(2-氨基乙基)苯磺酰胺(0.163g，0.82mmol)制備實(shí)施例17。用自動(dòng)制備性HPLC純化粗制反應(yīng)混合物。真空除去溶劑得到為黃色薄膜狀的標(biāo)題化合物(0.038g)。
LC/MS系統(tǒng)A Rt＝3.42分鐘；LC/MS系統(tǒng)A m/z 532(MH+)z實(shí)施例18(2R，3R，4S，5R)-2-{6-氨基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙氨基]-嘌呤-9-基}-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇甲酸酯按照與實(shí)施例15相似的方法，用4-甲氧基苯乙胺(0.12ml，0.82mmol)制備實(shí)施例18。用自動(dòng)制備性HPLC純化粗制反應(yīng)混合物。真空除去溶劑得到為澄清無(wú)色薄膜狀的標(biāo)題化合物(0.024g)。
LC/MS系統(tǒng)A Rt＝3.80分鐘；LC/MS系統(tǒng)A m/z 483(MH+)實(shí)施例19(2R，3R，4S，5R)-2-[6-氨基-2-(雙環(huán)并[2.2.1]庚-2-基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇三氟乙酸酯在氮?dú)庀?，將在無(wú)水二甲亞砜(0.2ml)中的中間體12(0.030g，0.08mmol)和(±)-環(huán)氧-2-氨基降冰片烷(aminonorbornane)(0.10ml，0.82mmol)于115℃加熱24小時(shí)。將反應(yīng)混合物與得自在無(wú)水二甲亞砜(0.2ml)中的中間體12(0.050g，0.14mmol)和(±)-環(huán)氧-2-氨基降冰片烷(0.10ml，0.82mmol)的粗品反應(yīng)產(chǎn)物合并。在氮?dú)庀?，?20℃加熱16小時(shí)，在氮?dú)庀拢瑢⒃摶旌衔镉?15℃加熱96小時(shí)。用自動(dòng)制備性HPLC純化粗制反應(yīng)混合物。真空除去溶劑得到不純的產(chǎn)物，用制備性HPLC(10-60％乙腈)對(duì)其純化。真空除去溶劑，使殘留物與甲醇共沸并真空干燥，提供白色固體的標(biāo)題化合物(0.009g)LC/MS系統(tǒng)A Rt＝3.70分鐘；LC/MS系統(tǒng)A m/z 443(MH+)
實(shí)施例20(2R，3R，4S，5R)-2-{6-氨基-2-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙氨基]-嘌呤-9-基}-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇三氟乙酸酯在氮?dú)庀?，將在無(wú)水二甲亞砜(0.1ml)中的中間體12(0.050g，0.14mmol)和3，4-二甲氧基苯基乙胺(0.123g，0.68mmol)于120℃加熱24小時(shí)。用甲醇(3ml)稀釋反應(yīng)混合物并用制備性HPLC(10-60％乙腈)純化。真空除去溶劑，使殘留物與甲醇共沸并真空干燥，提供黃色膠狀物的標(biāo)題化合物(0.089g)LC/MS系統(tǒng)A Rt＝3.61分鐘；LC/MS系統(tǒng)A m/z 513(MH+)實(shí)施例21(2R，3R，4S，5R)-2-[6-(2，2-二苯基-乙氨基)2-(吡咯烷-3R-基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇二鹽酸鹽將中間體10(0.849g，1.42mmol)溶于甲醇(4ml)、乙酸乙酯(20ml)中，并滴加乙醚氯化氫(1M；2.84ml)進(jìn)行處理。加入乙醚(30ml)并攪拌該混合物0.75小時(shí)。將膠狀物溶于甲醇中，逐漸加入乙醚，同時(shí)攪拌直至該混合物變得渾濁，此后逐漸加入乙酸乙酯-乙醚(1∶1)產(chǎn)生另一膠狀物。將膠狀物溶于甲醇中，逐漸加入乙醚直至未有新的沉淀生成。將該混合物置于室溫下攪拌16小時(shí)。使該混合物靜置并棄去溶劑。用乙醚洗滌沉淀。向該淤漿吹入氮?dú)?.5小時(shí)。真空除去溶劑，得到乳白色固體的標(biāo)題化合物(0.77g)。
LC-MS m/z 598(MH+對(duì)C30H35N11O3)TLC二氧化硅，(二氯甲烷∶乙醇∶880氨；100∶8∶1)Rf＝0.1實(shí)施例22(2R，3R，4S，5R)-2-[2-[2-(6-氨基-吡啶-2-基)-乙氨基]-6-(2，2-二苯基乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇三(三氟乙酸酯)
在氮?dú)庀拢瑢⒃诙讈嗧?0.5ml)中的中間體9(0.040g，0.07mmol)和中間體24(0.050g，0.36mmol)于130℃加熱24小時(shí)。用甲醇(8ml)稀釋反應(yīng)混合物并用制備性HPLC(20-90％乙腈)純化。真空除去溶劑，使殘留物與甲醇共沸并真空干燥，提供淡黃色固體的標(biāo)題化合物(0.033g)LC/MS系統(tǒng)A Rt＝3.76分鐘；LC/MS系統(tǒng)A m/z 649(MH+)實(shí)施例23(2R，3R，4S，5R)-2-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-5-[6-(3-碘代-芐氨基)-2-(吡咯烷-3R-基氨基)-嘌呤-9-基]-四氫-呋喃-3，4-二醇二甲酸酯將中間體7(0.012g，0.025mmol)溶于異丙醇(0.25ml)中，加入含有二異丙基乙胺(0.006g，0.025mmol)的異丙醇(0.25ml)，接著加入在異丙醇(0.25ml)中的3-碘代芐胺(0.006g，0.025mmol)。將該混合物置于20℃16小時(shí)，加入在異丙醇(0.50ml)中的吡咯烷-3R-基胺(0.026g，0.30mmol)，在氮?dú)饬飨麓等ト軇?。將殘留的膠狀物懸浮于二甲基亞砜(0.1ml)，于120℃加熱該混合物60小時(shí)。用自動(dòng)制備性HPLC純化粗制反應(yīng)產(chǎn)物，經(jīng)凍干后得到白色固體的標(biāo)題化合物(0.005g)。
LC/MS系統(tǒng)A Rt＝4.13分鐘；LC/MS系統(tǒng)A m/z 634(MH+)實(shí)施例24(2R，3R，4S，5R)-2-[6-(1-乙基-丙氨基)-2-(2-哌啶-1-基乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇二甲酸酯將中間體17(0.012g，0.025mmol)溶于異丙醇(0.25ml)中。加入含有二異丙基乙胺(0.003g，0.025mmol)的異丙醇(0.25ml)，接著加入在異丙醇(0.25ml)中的3-戊胺(0.002g，0.025mmol)。將該混合物置于20℃48小時(shí)，加入在異丙醇(0.50ml)中的2-哌啶子基乙胺(0.032g，0.25mmol)，在氮?dú)饬飨麓等ト軇?。將殘留的膠狀物懸浮于二甲基亞砜(3-5滴)，于130℃加熱該混合物24小時(shí)。用自動(dòng)制備性HPLC純化粗制反應(yīng)產(chǎn)物，經(jīng)凍干后得到棕色固體的標(biāo)題化合物(0.004g)。
LC/MS系統(tǒng)A Rt＝3.59分鐘；LC/MS系統(tǒng)A m/z 515(MH+)實(shí)施例25(2R，3R，4S，5R)-2-[6-環(huán)戊基氨基-2-(2-哌啶-1-基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇二甲酸酯按照與實(shí)施例24相似的方法，用環(huán)戊胺(0.002g，0.025mmol)于21℃20小時(shí)，及用哌啶子基乙胺(0.032g，0.25mmol)于130℃40小時(shí)制備實(shí)施例25。凍干后提供棕色固體的標(biāo)題化合物(0.003g)。
LC/MS系統(tǒng)A Rt＝3.20分鐘；LC/MS系統(tǒng)A m/z 514(MH+)實(shí)施例26(2R，3R，4S，5R)-2-[6-(2，2-二苯基-乙氨基)-2-(2-哌啶-1-基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇二甲酸酯按照與實(shí)施例24相似的方法，用2，2-二苯基乙胺(0.005g，0.025mmol)于21℃20小時(shí)，及用2-哌啶子基乙胺(0.032g，0.25mmol)于100℃96小時(shí)制備實(shí)施例26。凍干后提供米色固體的標(biāo)題化合物(0.003g)。
LC/MS系統(tǒng)A Rt＝3.78分鐘；LC/MS系統(tǒng)A m/z 626(MH+)實(shí)施例27(2R，3R，4S，5R)-2-{6-(2，2-二苯基-乙氨基)2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-乙氨基]-嘌呤-9-基}-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇甲酸酯按照與實(shí)施例24相似的方法，用2，2-二苯基乙胺(0.005g，0.025mmol)于21℃20小時(shí)，及用1-甲基組胺(0.032g，0.25mmol)于100℃加熱16小時(shí)制備實(shí)施例27。凍干后提供白色固體的標(biāo)題化合物(0.006g)。
LC/MS系統(tǒng)A Rt＝3.71分鐘；LC/MS系統(tǒng)A m/z 623(MH+)實(shí)施例28(2R，3R，4S，5R)-2-{6-(3，3-二甲基-丁氨基)-2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-乙氨基]-嘌呤-9-基}-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇甲酸酯按照與實(shí)施例24相似的方法，用3，3-二甲基丁胺(0.003g，0.025mmol)和1-甲基組胺(0.031g，0.25mmol)于100℃加熱16小時(shí)制備實(shí)施例28。凍干后提供白色固體的標(biāo)題化合物(0.004g)。
LC/MS系統(tǒng)A Rt＝3.45分鐘；LC/MS系統(tǒng)A m/z 527(MH+)實(shí)施例29(2R，3R，4S，5R)-2-{6-(3-碘代-芐氨基)-2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-乙氨基]-嘌呤-9-基}-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇甲酸酯按照與實(shí)施例24相似的方法，用3-碘代芐胺(0.006g，0.025mmol)和1-甲基組胺(0.031g，0.25mmol)于100℃加熱16小時(shí)制備實(shí)施例29。凍干后提供淡黃色固體的標(biāo)題化合物(0.006g)。
LC/MS系統(tǒng)A Rt＝3.57分鐘；LC/MS系統(tǒng)A m/z 659(MH+)實(shí)施例30(2R，3R，4S，5R)-2-(6-芐基氨基-2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-乙氨基]-嘌呤-9-基}-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇甲酸酯按照與實(shí)施例24相似的方法，用芐胺(0.003g，0.025mmol)于21℃20小時(shí)，及用1-甲基組胺(0.032g，0.25mmol)于100℃加熱16小時(shí)制備實(shí)施例30。凍干后提供為橙色膠狀物的標(biāo)題化合物(0.004g)。
LC/MS系統(tǒng)A Rt＝3.32分鐘；LC/MS系統(tǒng)A m/z 533(MH+)實(shí)施例31(2R，3R，4S，5R)-2-{6-(2-環(huán)己基-乙氨基)-2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-乙氨基]-嘌呤-9-基}-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇甲酸酯按照與實(shí)施例24相似的方法，用2-環(huán)己基乙胺(0.003g，0.025mmol)和1-甲基組胺(0.031g，0.25mmol)于100℃加熱16小時(shí)制備實(shí)施例31。凍干后提供為黃色膠狀物的標(biāo)題化合物(0.003g)。
LC/MS系統(tǒng)A Rt＝3.62分鐘；LC/MS系統(tǒng)A m/z 553(MH+)實(shí)施例32(2R，3R，4S，5R)-2-(6-(1S-羥甲基-2-苯基-乙氨基)-2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-乙氨基]-嘌呤-9-基}-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇甲酸酯按照與實(shí)施例24相似的方法，用(S)-(-)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇(0.004g，0.025mmol)和1-甲基組胺(0.031g，0.25mmol)于100℃加熱16小時(shí)制備實(shí)施例32。凍干后提供為淺棕色固體的標(biāo)題化合物(0.003g)。
LC/MS系統(tǒng)A Rt＝3.32分鐘；LC/MS系統(tǒng)A m/z 577(MH+)實(shí)施例33(2R，3R，4S，5R)-2-{6-(1-乙基-丙氨基)-2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-乙氨基]-嘌呤-9-基}-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇甲酸酯按照與實(shí)施例24相似的方法，用3-戊胺(0.002g，0.025mmol)和1-甲基組胺(0.031g，0.25mmol)于100℃加熱16小時(shí)制備實(shí)施例33。凍干后提供為白色固體的標(biāo)題化合物(0.003g)。
LC/MS系統(tǒng)A Rt＝3.26分鐘；LC/MS系統(tǒng)A m/z 513(MH+)實(shí)施例34(2R，3R，4S，5R)-2-{2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-乙氨基]-6-苯基乙氨基-嘌呤-9-基}-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇甲酸酯按照與實(shí)施例24相似的方法，用2-苯基乙胺(0.003g，0.025mmol)和1-甲基組胺(0.031g，0.25mol)于100℃加熱16小時(shí)制備實(shí)施例34。凍干后提供為乳白色固體的標(biāo)題化合物(0.005g)。
LC/MS系統(tǒng)A Rt＝3.40分鐘；LC/MS系統(tǒng)A m/z 547(MH+)實(shí)施例35(2R，3R，4S，5R)-2-[2-(反式-4-氨基-環(huán)己基氨基)-6-(1S-羥甲基-2-苯基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇雙(甲酸酯)按照與實(shí)施例24相似的方法，用(S)-(-)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇(0.004g，0.025mmol)于21℃20小時(shí)，及用反式-環(huán)己烷-1，4-二胺(根據(jù)國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)WO94/17090所述方法制備)(0.029g，0.25mmol)于130℃加熱48小時(shí)制備實(shí)施例35。凍干后提供為棕色固體的標(biāo)題化合物(0.004g)。
LC/MS系統(tǒng)A Rt＝3.38分鐘；LC/MS系統(tǒng)A m/z 566(MH+)實(shí)施例36(2R，3R，4S，5R)-2-[6-環(huán)戊基氨基)-2-(1S-羥甲基-2-苯基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇甲酸酯按照與實(shí)施例24相似的方法，用環(huán)戊胺(0.002g，0.025mmol)于21℃20小時(shí)，及用(S)-(-)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇(0.038g，0.025mmol)于130℃加熱40小時(shí)制備實(shí)施例36。凍干后提供為乳白色固體的標(biāo)題化合物(0.004g)。
LC/MS系統(tǒng)A Rt＝4.03分鐘；LC/MS系統(tǒng)A m/z 537(MH+)實(shí)施例37(2R，3R，4S，5R)-2-[6-氨基-2-(1S-羥甲基-2-苯基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇甲酸酯將氨氣通入冷卻(冰浴)的四氫呋喃(10ml)1小時(shí)，加入中間體17(0.12g，0.25mmol)并將生成的溶液于20℃攪拌20小時(shí)。再向該溶液通入氨氣1.5小時(shí)，然后于20℃再攪拌18小時(shí)。再向該溶液通入氨氣1.5小時(shí)，然后于20℃再攪拌15小時(shí)。將反應(yīng)混合物真空蒸發(fā)至干，留下白色固體，使其溶于二氯甲烷(2ml)和二甲亞砜(5ml)中。將等份的該溶液(0.7ml，0.025mmol)分散，通過(guò)蒸發(fā)溶劑濃縮，向殘留物中加入純(S)-(-)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇(0.038g，0.25mmol)。將該混合物于130℃加熱42小時(shí)，用自動(dòng)制備性HPLC純化粗制反應(yīng)混合物，經(jīng)凍干后得到棕色固體的標(biāo)題化合物(0.005g)。
LC/MS系統(tǒng)A Rt＝3.43分鐘；LC/MS系統(tǒng)A m/z 469(MH+)實(shí)施例38(2R，3R，4S，5R)-2-{6-氨基-2-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙氨基]嘌呤-9-基]-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇甲酸酯按照與實(shí)施例37相似的方法，用2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙胺(0.038g，0.025mmol)并于130℃加熱20小時(shí)制備實(shí)施例38。凍干后提供為黃色油狀物的標(biāo)題化合物(0.003g)。
LC/MS系統(tǒng)A Rt＝3.44分鐘；LC/MS系統(tǒng)A m/z 499(MH+)實(shí)施例39(2R，3R，4S，5R)-2-[6-氨基-2-(雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基氨基)嘌呤-9-基]-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇甲酸酯按照與實(shí)施例37相似的方法，用(±)-環(huán)氧-2-氨基降冰片烷(0.028g，0.025mmol)并于130℃加熱42小時(shí)制備實(shí)施例39。凍干后提供為乳白色固體的標(biāo)題化合物(0.003g)。
LC/MS系統(tǒng)A Rt＝3.57分鐘；LC/MS系統(tǒng)A m/z 429(MH+)實(shí)施例40(2R，3R，4S，5R)-2-{6-(1S-羥甲基-2-苯基-乙氨基)-2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-異丙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇甲酸酯將中間體20(0.012g，0.025mmol)溶于異丙醇(0.25ml)中。加入含有二異丙基乙胺(0.003g，0.025mmol)的異丙醇(0.25ml)，接著加入在異丙醇(0.25ml)中的(S)-(-)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇(0.004g，0.025mmol)。將該混合物置于20℃12小時(shí)，加入在異丙醇(0.50ml)中的1-甲基組胺(0.031g，0.25mmol)，在氮?dú)饬飨麓等ト軇?。將殘留的膠狀物懸浮于二甲基亞砜(3-5滴)，于130℃加熱該混合物12小時(shí)。用自動(dòng)制備性HPLC純化粗制反應(yīng)產(chǎn)物，經(jīng)凍干后得到淡棕色固體的標(biāo)題化合物(0.003g)。
LC/MS系統(tǒng)A Rt＝3.63分鐘；LC/MS系統(tǒng)A m/z 605(MH+)實(shí)施例41(2R，3R，4S，5R)-2-{6-環(huán)戊基氨基-2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-乙氨基]-嘌呤-9-基}-5-(2-異丙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇甲酸酯按照與實(shí)施例40相似的方法，用環(huán)戊胺(0.002g，0.025mmol)和1-甲基組胺(0.031g，0.25mmol)制備實(shí)施例41。凍干后提供為淡棕色固體的標(biāo)題化合物(0.005g)。
LC/MS系統(tǒng)A Rt＝3.62分鐘；LC/MS系統(tǒng)A m/z 539(MH+)實(shí)施例42(2R，3R，4S，5R)-2-{6-氨基-2-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙氨基]-嘌呤-9-基}-5-(2-異丙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇甲酸酯將氨氣通入冷卻(冰浴)的四氫呋喃(5ml)1小時(shí)，加入中間體20(0.12g，0.25mmol)并將生成的溶液于20℃攪拌12小時(shí)。再向該溶液通入氨氣2小時(shí)，然后于20℃再攪拌12小時(shí)。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干，留下白色固體，使其溶于二甲亞砜(4ml)中。將等份的該溶液(0.4ml，0.025mmol)加入密封的管制瓶(ReactivialTM)(1ml)，接著加入2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙胺(0.045g，0.25mmol)。將該混合物于120℃加熱3天，用自動(dòng)制備性HPLC純化粗制反應(yīng)混合物，經(jīng)凍干后得到固體的標(biāo)題化合物(0.002g)。
LC/MS系統(tǒng)A Rt＝3.92分鐘；LC/MS系統(tǒng)A m/z 527(MH+)實(shí)施例43(2R，3R，4S，5R)-2-[6-(2，2-二苯基-乙氨基)-2-(2-吡咯烷-1-基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇三(三氟乙酸酯)在氮?dú)庀拢瑢⒃诙讈嗧?0.5ml)中的中間體9(0.050g，0.09mmol)和1-(2-氨基乙基)吡咯烷(0.052g，0.46mmol)于130℃加熱20.5小時(shí)。用甲醇(10ml)稀釋反應(yīng)混合物并用制備性HPLC(20-100％乙腈)純化。真空除去溶劑并真空干燥，提供黃棕色固體的標(biāo)題化合物(0.046g)質(zhì)譜m/z 626(MH+對(duì)C32H40N11O3)。
分析實(shí)測(cè)值C46.94％；H4.48％；N16.19％；C32H39N11O3·2.7C2HF3O2·1.0H2O的計(jì)算值C47.21％；H4.63％；N16.19％。
實(shí)施例44(2R，3R，4S，5R)-2-[6-(2，2-二苯基-乙氨基)-2-(2-嗎啉-4-基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇三(三氟乙酸酯)在氮?dú)庀拢瑢⒃诙讈嗧?0.5ml)中的中間體9(0.050g，0.09mmol)和4-(2-氨基乙基)嗎啉(0.059g，0.46mmol)于130℃加熱13小時(shí)。用甲醇(10ml)稀釋反應(yīng)混合物并用制備性HPLC(20-100％乙腈)純化。真空除去溶劑并真空干燥，提供淡黃色固體的標(biāo)題化合物(0.053g)TLC二氧化硅，(二氯甲烷、甲醇；5∶1)Rf＝0.52質(zhì)譜m/z 642(MH+對(duì)C32H40N11O4)。
實(shí)施例45(2R，3R，4S，5R)-2-[2-(1，1-二氧代-四氫-1.λ.6-噻吩-3-基氨基)-6-(2，2-二苯基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇雙(三氟乙酸酯)在氮?dú)庀拢瑢⒅虚g體9(0.040g，0.07mmol)和四氫-3-噻吩胺-1，1-二氧化物(0.099g，0.73mmol)于130℃加熱20小時(shí)。用制備性HPLC(20-100％乙腈)純化反應(yīng)混合物。真空除去溶劑并真空干燥，提供淺棕色固體的標(biāo)題化合物(0.052g)TLC二氧化硅，(二氯甲烷、甲醇；5∶1)Rf＝0.54質(zhì)譜m/z 647(MH+對(duì)C30H35N10O5S)。
實(shí)施例46(2R，3R，4S，5R)-2-[6-(2，2-二苯基-乙氨基)-2-(2-哌啶-1-基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇雙(三氟乙酸酯)在氮?dú)庀?，將中間體9(0.050g，0.09mmol)和2-乙基氨基哌啶(0.117g，0.91mmol)于130℃加熱18小時(shí)。用甲醇(10ml)稀釋反應(yīng)混合物并用制備性HPLC(20-100％乙腈)純化。真空除去溶劑并真空干燥，產(chǎn)生淡黃色泡沫狀的標(biāo)題化合物(0.049g)TLC二氧化硅，(二氯甲烷、甲醇；5∶1)Rf＝0.24質(zhì)譜m/z 640(MH+對(duì)C33H42N11O3)。
實(shí)施例47(2R，3R，4S，5R)-2-[6-(2，2-二苯基-乙氨基)-2-(2-羥基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇三氟乙酸酯在氮?dú)庀?，將中間體9(0.050g，0.09mmol)和2-氨基乙醇(0.056g，0.91mmol)于130℃加熱20小時(shí)。用甲醇(10ml)稀釋反應(yīng)混合物并用制備性HPLC(20-100％乙腈)純化。真空除去溶劑并真空干燥，產(chǎn)生黃色固體的標(biāo)題化合物(0.042g)TLC二氧化硅，(二氯甲烷、甲醇；5∶1)Rf＝0.50質(zhì)譜m/z 573(MH+對(duì)C28H33N10O4)。
實(shí)施例48(2R，3S，4R，5R)-2-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-5-[6-(3-碘代-芐氨基)-2-(2-嗎啉-4-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-四氫-呋喃-3，4-二醇將中間體7(0.012g，0.025mmol)溶于異丙醇(0.25ml)中，加入含有二異丙基乙胺(0.006g，0.025mmol)的異丙醇(0.25ml)和在異丙醇(0.25ml)中的3-碘代芐胺(0.002g，0.025mmol)。將該混合物置于20℃12小時(shí)，加入在異丙醇(0.50ml)中的4-(2-氨基乙基)嗎啉(0.039g，0.30mmol)，在氮?dú)饬飨麓等ト軇?。將殘留的膠狀物懸浮于二甲基亞砜(6滴)并于120℃加熱該混合物4天。同時(shí)將中間體7(0.012g，0.025mmol)溶于異丙醇(0.25ml)中，加入含有二異丙基乙胺(0.006g，0.025mmol)的異丙醇(0.25ml)和在異丙醇(0.25ml)中的3-碘代芐胺(0.002g，0.025mmol)。將該混合物置于20℃12小時(shí)，此后加入在異丙醇(0.25ml)中的甲醇鈉(0.001g，0.025mmol)和二甲基亞砜(3滴)。6小時(shí)后，于20℃加入在異丙醇(0.50ml)中的4-(2-氨基乙基)嗎啉(0.039g，0.30mmol)，在氮?dú)饬飨麓等ト軇?。將殘留的膠狀物懸浮于二甲基亞砜(6滴)，于120℃加熱該混合物4天。將這兩次試驗(yàn)的反應(yīng)混合物合并并采用固相萃取(SPE)層析(NH2氨基丙基Bondelute)濾筒純化，使殘留物溶于二氯甲烷(5ml)中并施用于1SPE濾筒(5ml濾筒)，用二氯甲烷(5ml)、氯仿(5ml)、乙醚(5ml)、乙酸乙酯(2×5ml)、乙腈(2×5ml)、丙酮(2×5ml)和甲醇(2×5ml)順序洗滌該濾筒。真空濃縮合并的甲醇部分并對(duì)溶于二氯甲烷(1ml)中的殘留物進(jìn)-步純化，施用于1SPE濾筒(1ml濾筒)，用二氯甲烷(1ml)、氯仿(1ml)、乙醚(1ml)、乙酸乙酯(2×1ml)、乙腈(2×1ml)、丙酮(2×1ml)和甲醇(2×1ml)順序洗滌該濾筒。真空濃縮合并的甲醇部分提供為米色固體的標(biāo)題化合物(0.004g)。
LC/MS系統(tǒng)A Rt＝3.62分鐘；LC/MS系統(tǒng)A m/z 678(MH+)實(shí)施例49(2R，3S，4R，5R)-2-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-5-[2-(2-嗎啉-4-基-乙氨基)-6-苯基乙氨基-嘌呤-9-基]-四氫-呋喃-3，4-二醇按照與實(shí)施例48相似的方法，用2-苯基乙胺(0.003g，0.025mmol)制備實(shí)施例49。獲得為米色固體的標(biāo)題化合物(0.004g)。
LC/MS系統(tǒng)A Rt＝3.50分鐘；LC/MS系統(tǒng)A m/z 566(MH+)
實(shí)施例50(2R，3S，4R，5R)-2-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-5-[2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-乙氨基]-6-(2-嗎啉-4-基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-四氫-呋喃-3，4-二醇二乙酸酯按照與實(shí)施例6相似的方法，用4-(2-氨基乙基)嗎啉(0.002g，0.025mmol)制備實(shí)施例50。經(jīng)凍干后獲得固體標(biāo)題化合物(0.008g)。
LC/MS系統(tǒng)A Rt＝2.86分鐘；LC/MS系統(tǒng)A m/z 570(MH+)實(shí)施例51(2R，3R，4S，5R)-2-{6-(3，3-二甲基-丁氨基)-2-[2-(吡啶-2-基氨基)-乙氨基]-嘌呤-9-基}-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇乙酸酯于20℃將中間體7、3，3-二甲基丁胺(0.188g，0.4mmol)和二異丙基乙胺(0.051ml，0.4mmol)在異丙醇(12ml)中攪拌16小時(shí)。將等份的該反應(yīng)液(0.75ml)加入在異丙醇(0.25ml)中的中間體27(0.034g，0.25mmol)中，在氮?dú)饬飨麓等ト軇?，然后加入二甲基亞?0.25ml)，于120℃加熱該混合物16小時(shí)，用自動(dòng)制備性HPLC純化粗制反應(yīng)產(chǎn)物，經(jīng)凍干后得到固體的標(biāo)題化合物(0.004g)。
LC/MS系統(tǒng)A Rt＝3.61分鐘；LC/MS系統(tǒng)A m/z 553(MH+)實(shí)施例52(2R，3R，4S，5R)-2-[6-(3，3-二甲基-丁氨基)-2-(1S-羥甲基-2-苯基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇乙酸酯按照與實(shí)施例51相似的方法，用(S)-(-)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇(0.038g，0.25mmol)制備實(shí)施例52。凍干后提供為固體的標(biāo)題化合物(0.002g)LC/MS系統(tǒng)A Rt＝4.28分鐘；LC/MS系統(tǒng)A m/z 567(MH+)實(shí)施例53(2R，3R，4S，5R)-2-[6-氨基-2-(反式-4-氨基-環(huán)己基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇將中間體12(0.050g，0.14mmol)、反式-1，4-二氨基環(huán)己烷(0.145g，1.4mmol))和二甲亞砜(0.2ml)于120℃加熱16小時(shí)。用自動(dòng)制備性HPLC純化粗制反應(yīng)產(chǎn)物，經(jīng)與甲醇(x3)共沸后提供淺棕色薄膜物的標(biāo)題化合物(0.013g)LC/MS系統(tǒng)A Rt＝2.89分鐘；LC/MS系統(tǒng)A m/z 446(MH+)實(shí)施例54(2R，3R，4S，5R)-2-{6-氨基-2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-乙氨基]-嘌呤-9-基}-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇甲酸酯將中間體12(0.030g，0.08mmol)和1-甲基組胺(0.101g，0.82mmol)在異丙醇(1.63ml)中混合，在氮?dú)饬飨鲁ト軇?。加入無(wú)水二甲基亞砜(0.2ml)，于115℃在氮?dú)庀录訜?4小時(shí)。用自動(dòng)制備性HPLC純化粗制反應(yīng)產(chǎn)物。真空除去溶劑得到棕色薄膜物的標(biāo)題化合物(0.013g)。
LC/MS系統(tǒng)A Rt＝3.06分鐘；LC/MS系統(tǒng)A m/z 457(MH+)實(shí)施例55(2R，3R，4S，5R)-2-{6-氨基-2-[2-(吡啶-2-基氨基)-乙氨基]-嘌呤-9-基}-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇三氟乙酸酯按照與實(shí)施例54相似的方法，用2-(吡啶-2-基氨基)-乙胺(0.112g，0.82mmol)制備實(shí)施例55。用自動(dòng)制備性HPLC(10-40％乙腈)純化粗制反應(yīng)混合物。真空除去溶劑并經(jīng)與甲醇共沸后得到棕色膠狀物的標(biāo)題化合物(0.006g)LC/MS系統(tǒng)A Rt＝3.13分鐘；LC/MS系統(tǒng)A m/z 469(MH+)實(shí)施例56(2R，3R，4S，5R)-2-{6-(3，3-二甲基-丁氨基)-2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-乙氨基]-嘌呤-9-基}-5-(2-異丙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇甲酸酯按照與實(shí)施例40相似的方法，用3，3-二甲基丁胺(0.003g，0.025mmol)和1-甲基組胺(0.031g，0.25mmol)制備實(shí)施例56。凍干后提供為淡棕色固體的標(biāo)題化合物(0.004g)。
LC/MS系統(tǒng)A Rt＝3.88分鐘；LC/MS系統(tǒng)A m/z 555(MH+)實(shí)施例57(2R，3S，4R，5R)-2-(2-異丙基-2H-四唑-5-基)-5-{2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-乙氨基]-6-苯基乙氨基-嘌呤-9-基}-四氫-呋喃-3，4-二醇甲酸酯按照與實(shí)施例40相似的方法，用2-苯基乙胺(0.003g，0.025mmol)和1-甲基組胺(0.031g，0.25mmol)制備實(shí)施例57，凍干后提供為淡棕色固體的標(biāo)題化合物(0.002g)。
LC/MS系統(tǒng)A Rt＝3.81分鐘；LC/MS系統(tǒng)A m/z 575(MH+)實(shí)施例58(2R，3R，4S，5R)-2-{6-芐氨基-2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-乙氨基]-嘌呤-9-基}-5-(2-異丙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇甲酸酯按照與實(shí)施例40相似的方法，用芐胺(0.003g，0.025mmol)和1-甲基組胺(0.031g，0.25mmol)制備實(shí)施例58。凍干后提供為淡棕色固體的標(biāo)題化合物(0.013g)。
LC/MS系統(tǒng)A Rt＝3.72分鐘；LC/MS系統(tǒng)A m/z 561(MH+)實(shí)施例59(2R，3R，4S，5R)-2-{6-(1-乙基-丙氨基)-2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-乙氨基]-嘌呤-9-基}-5-(2-異丙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇甲酸酯按照與實(shí)施例40相似的方法，用1-乙基丙胺(0.002g，0.025mmol)和1-甲基組胺(0.031g，0.25mmol)制備實(shí)施例59。凍干后提供為淡棕色固體的標(biāo)題化合物(0.001g)。
LC/MS系統(tǒng)A Rt＝3.71分鐘；LC/MS系統(tǒng)A m/z 541(MH+)實(shí)施例60(2R，3R，4S，5R)-2-[6-(3，3-二甲基-丁氨基)-2-(2R-羥基-(R)-環(huán)戊基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇雙(三氟乙酸酯)在氮?dú)庀?，將在二甲亞?0.5ml)中的中間體8(0.030g，0.06mmol)和(R，R)-氨基環(huán)戊-2-醇(0.100g，0.99mmol)于130℃加熱72小時(shí)。粗反應(yīng)混合物用制備性HPLC(10-100％乙腈)純化。真空除去溶劑并真空干燥，提供棕色膠狀物的標(biāo)題化合物(0.015g)LC/MS系統(tǒng)A Rt＝4.13分鐘；LC/MS系統(tǒng)A m/z 517(MH+)實(shí)施例61(2R，3R，4S，5R)-2-[6-芐氨基-2-(1S-羥甲基-2-苯基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇甲酸酯按照與實(shí)施例23相似的方法，用芐胺(0.003g，0.025mmol)于21℃20小時(shí)，及用(S)-(-)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇(0.038g，0.25mmol)于130℃加熱40小時(shí)制備實(shí)施例61。凍干后提供為黃色固體的標(biāo)題化合物(0.005g)。
LC/MS系統(tǒng)A Rt＝4.24分鐘；LC/MS系統(tǒng)A m/z 573(MH+)實(shí)施例62(2R，3S，4R，5R)-2-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-5-[6-(1S-羥甲基-2-苯基-乙氨基)-2-(吡咯烷-3R-基氨基)-嘌呤-9-基]-四氫-呋喃-3，4-二醇雙(甲酸酯)按照與實(shí)施例23相似的方法，用(S)-(-)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇(0.004g，0.025mmol)于21℃20小時(shí)，及用吡咯烷-3R-基胺(0.022g，0.25mmol)于130℃加熱40小時(shí)制備實(shí)施例62。凍干后提供為黃色固體的標(biāo)題化合物(0.002g)。
LC/MS系統(tǒng)A Rt＝2.28分鐘；LC/MS系統(tǒng)A m/z 552(MH+)實(shí)施例63
(2R，3R，4S，5R)-2-[6-(1S-羥甲基-2-苯基-乙氨基)-2-(2-吡啶-2-基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-異丙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇甲酸酯按照與實(shí)施例23相似的方法，用中間體20(0.012g，0.025mmol)和(S)-(-)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇(0.004g，0.025mmol)于21℃20小時(shí)，及用2-(2-氨基乙基)吡啶(0.031g，0.25mmol)于130℃加熱40小時(shí)制備實(shí)施例63。凍干后提供為棕色泡沫物的標(biāo)題化合物(0.002g)。
LC/MS系統(tǒng)A Rt＝3.79分鐘；LC/MS系統(tǒng)A m/z 528(MH+)實(shí)施例64(2R，3R，4S，5R)-2-[6-(1S-羥甲基-2-苯基-乙氨基)-2-(吡咯烷-3S-基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-異丙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇雙(甲酸酯)按照與實(shí)施例23相似的方法，用中間體20(0.012g，0.025mmol)和(S)-(-)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇(0.004g，0.025mmol)于21℃20小時(shí)，及純吡咯烷-3R-基胺(0.021g，0.25mmol)于130℃加熱14小時(shí)制備實(shí)施例64。凍干后提供為棕色泡沫物的標(biāo)題化合物(0.002g)。質(zhì)譜m/z 566(MH+對(duì)C26H35N11O4)。
實(shí)施例65(2R，3R，4S，5R)-2-[2-(1-芐基-吡咯烷-3-基氨基)-6-(1-乙基-丙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇雙(甲酸酯)按照與實(shí)施例23相似的方法，用1-乙基-丙胺(0.002g，0.025mmol)于21℃20小時(shí)，及用1-芐基-3-氨基吡咯烷(0.044g，0.25mmol)于120℃加熱60小時(shí)制備實(shí)施例65。凍干后提供為棕黃色固體的標(biāo)題化合物(0.002g)。LC/MS系統(tǒng)A Rt＝3.73分鐘；LC/MS系統(tǒng)A m/z 578(MH+)實(shí)施例66
(2R，3R，4S，5R)-2-[2-(1-芐基-吡咯烷-3-基氨基)-6-環(huán)戊氨基-嘌呤-9-基]-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇雙(甲酸酯)按照與實(shí)施例23相似的方法，用環(huán)戊胺(0.002g，0.025mmol)于21℃20小時(shí)，及用1-芐基-3-氨基吡咯烷(0.044g，0.25mmol)于120℃加熱60小時(shí)制備實(shí)施例65。凍干后提供為棕黃色固體的標(biāo)題化合物(0.002g)。LC/MS系統(tǒng)A Rt＝3.73分鐘；LC/MS系統(tǒng)A m/z 578(MH+)實(shí)施例67(2R，3R，4S，5R)-2-[2-(反式-4-氨基-環(huán)己基氨基)-6-(1-乙基-丙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-異丙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇雙(甲酸酯)按照與實(shí)施例23相似的方法，用中間體20(0.012g，0.025mmol)和1-乙基丙胺(0.002g，0.025mmol)于21℃20小時(shí)，及用反式1，4-二氨基環(huán)己烷(0.029g，0.25mmol)于130℃14小時(shí)制備實(shí)施例67。凍干后提供為棕色泡沫物的標(biāo)題化合物(0.002g)。LC/MS系統(tǒng)A Rt＝3.47分鐘；LC/MS系統(tǒng)A m/z 530(MH+)實(shí)施例68(2R，3R，4S，5R)-2-[6-(1-乙基-丙氨基)-2-(2-哌啶-1-基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-異丙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇雙(甲酸酯)按照與實(shí)施例23相似的方法，用中間體20(0.012g，0.025mmol)和1-乙基丙胺(0.002g，0.025mmol)于21℃20小時(shí)，及用2-哌啶子基乙胺(0.032g，0.25mmol)于130℃14小時(shí)制備實(shí)施例68。凍干后提供為棕色泡沫物的標(biāo)題化合物(0.001g)。質(zhì)譜m/z 544(MH+對(duì)C25H41N11O3)。
實(shí)施例69(2R，3S，4R，5R)-2-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-5-[2-(1S-羥甲基-2-苯基-乙氨基)-6-(2-哌啶-1-基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-四氫-呋喃-3，4-二醇甲酸酯按照與實(shí)施例23相似的方法，用2-哌啶子基乙胺(0.003g，0.025mmol)于21℃20小時(shí)，及用(S)-(-)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇(0.038g，0.25mmol)于120℃60小時(shí)制備實(shí)施例69。凍干后提供為黃色固體的標(biāo)題化合物(0.002g)。
LC/MS系統(tǒng)A Rt＝3.64分鐘；LC/MS系統(tǒng)A m/z 594(MH+)實(shí)施例70(2R，3R，4S，5R)-2-[6-(1-乙基-丙氨基)-2-(2-嗎啉-4-基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-異丙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇甲酸酯按照與實(shí)施例23相似的方法，用中間體20(0.012g，0.025mmol)和1-乙基丙胺(0.002g，0.025mmol)于21℃20小時(shí)，及用4-(2-氨基乙基)嗎啉(0.033g，0.25mmol)于130℃14小時(shí)制備實(shí)施例70。凍干后提供為棕色泡沫物的標(biāo)題化合物(0.002g)。LC/MS系統(tǒng)A Rt＝3.52分鐘；LC/MS系統(tǒng)A m/z 546(MH+)實(shí)施例71(2R，3R，4S，5R)-2-[6-環(huán)戊氨基-2-(1S-羥甲基-2-苯基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇甲酸酯按照與實(shí)施例23相似的方法，用環(huán)戊胺(0.002g，0.025mmol)于21℃20小時(shí)，及用(S)-(-)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇(0.038g，0.25mmol)于120℃60小時(shí)制備實(shí)施例71。凍干后提供為黃色固體的標(biāo)題化合物(0.002g)。
LC/MS系統(tǒng)A Rt＝4.08分鐘；LC/MS系統(tǒng)A m/z 551(MH+)實(shí)施例72(2R，3R，4S，5R)-2-[6-(2-環(huán)己基-乙氨基)-2-(吡咯烷-3R-基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇二甲酸酯按照與實(shí)施例23相似的方法，用2-環(huán)己基乙胺(0.003g，0.025mmol)于21℃20小時(shí)，及用吡咯烷-3R-基胺(0.021g，0.025mmol)于120℃60小時(shí)制備實(shí)施例72。凍干后提供為淡黃色固體的標(biāo)題化合物(0.002g)。LC/MS系統(tǒng)A Rt＝3.80分鐘；LC/MS系統(tǒng)A m/z 528(MH+)實(shí)施例73(2R，3R，4S，5R)-2-[6-(2-環(huán)己基-乙氨基)-2-(吡咯烷-3S-基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇雙(甲酸酯)按照與實(shí)施例23相似的方法，用2-環(huán)己基乙胺(0.003g，0.025mmol)于21℃20小時(shí)，及用吡咯烷-3S-基胺(0.021g，0.25mmol)于120℃60小時(shí)制備實(shí)施例73。凍干后提供為白色固體的標(biāo)題化合物(0.003g)。LC/MS系統(tǒng)A Rt＝3.79分鐘；LC/MS系統(tǒng)A m/z 528(MH+)實(shí)施例74(2R，3S，4R，5R)-2-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-5-[6-苯乙氨基-2-(吡咯烷-3R-基氨基)-嘌呤-9-基]-四氫-呋喃-3，4-二醇雙(甲酸酯)按照與實(shí)施例23相似的方法，用苯基乙胺(0.003g，0.025mmol)于21℃20小時(shí)，及用吡咯烷-3R-基胺(0.021g，0.25mmol)于120℃60小時(shí)制備實(shí)施例74。凍干后提供為白色固體的標(biāo)題化合物(0.002g)。LC/MS系統(tǒng)A Rt＝3.71分鐘；LC/MS系統(tǒng)A m/z 522(MH+)實(shí)施例75(2R，3R，4S，5R)-2-[2-(1-芐基-2-吡咯烷-3-基氨基)-6-苯基乙氨基-嘌呤-9-基]-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇雙(甲酸酯)按照與實(shí)施例23相似的方法，用苯基乙胺(0.003g，0.025mmol)于21℃20小時(shí)，及用1-芐基-3-氨基吡咯烷(0.044g，0.25mol)于120℃60小時(shí)制備實(shí)施例75。凍干后提供為黃色固體的標(biāo)題化合物(0.002g)。LC/MS系統(tǒng)A Rt＝4.09分鐘；LC/MS系統(tǒng)A m/z 612(MH+)實(shí)施例76(2R，3S，4R，5R)-2-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-5-[6-(3-碘代-芐氨基)-2-(吡咯烷-3S-基氨基)-嘌呤-9-基]-四氫-呋喃-3，4-二醇雙(甲酸酯)按照與實(shí)施例23相似的方法，用3-碘代芐胺(0.006g，0.025mmol))于21℃20小時(shí)，及用吡咯烷-3R-基胺(0.021g，0.25mmol)于120℃60小時(shí)制備實(shí)施例76。凍干后提供為白色固體的標(biāo)題化合物(0.002g)。LC/MS系統(tǒng)A Rt＝3.86分鐘；LC/MS系統(tǒng)Am/z 634(MH+)實(shí)施例77(2R，3R，4S，5R)-2-[2-(1-芐基-吡咯烷-3-基氨基)-6-(3-碘代-芐氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇雙(甲酸酯)按照與實(shí)施例23相似的方法，用3-碘代芐胺(0.006g，0.025mmol))于21℃20小時(shí)，及用1-芐基-3-氨基吡咯烷(0.044g，0.25mmol)于120℃60小時(shí)制備實(shí)施例77。凍干后提供為黃色固體的標(biāo)題化合物(0.001g)。LC/MS系統(tǒng)A Rt＝4.17分鐘；LC/MS系統(tǒng)Am/z 724(MH+)實(shí)施例78(2R，3S，4R，5R)-2-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-5-[6-(1S-羥甲基-2-苯基乙氨基)-2-(2-嗎啉-4-基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-四氫-呋喃-3，4-二醇甲酸酯按照與實(shí)施例23相似的方法，用(S)-(-)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇(0.004g，0.025mmol)于21℃20小時(shí)，及用4-(2-氨基乙基)嗎啉(0.033g，0.25mmol)于120℃60小時(shí)制備實(shí)施例78。凍干后提供為黃棕色膠狀物的標(biāo)題化合物(0.002g)。LC/MS系統(tǒng)A Rt＝3.43分鐘；LC/MS系統(tǒng)A m/z 552(MH+)實(shí)施例79(2R，3S，4R，5R)-2-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-5-[2-(1S-羥甲基-2-苯基乙氨基)-6-苯基氨基-嘌呤-9-基]-四氫-呋喃-3，4-二醇甲酸酯按照與實(shí)施例23相似的方法，用苯基乙胺(O.003g，O.025mmol)于21℃20小時(shí)，及用(S)-(-)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇(O.038g，0.25mmol)于120℃60小時(shí)制備實(shí)施例79。凍干后提供為淡黃色固體的標(biāo)題化合物(0.001g)。LC/MS系統(tǒng)A Rt＝4.34分鐘；LC/MS系統(tǒng)A m/z 587(MH+)實(shí)施例80(2R，3R，4S，5R)-2-[6-環(huán)戊基氨基-2-(2-哌啶-1-基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-異丙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇雙(甲酸酯)按照與實(shí)施例23相似的方法，用中間體20(O.012g，O.025mmol)和環(huán)戊胺(O.002g，0.025mmol)于21℃20小時(shí)，及用2-哌啶子基乙胺(0.032g，O.25mmol)于130℃14小時(shí)制備實(shí)施例80。凍干后提供為棕色泡沫物的標(biāo)題化合物(0.002g)。LC/MS系統(tǒng)A Rt＝3.71分鐘；LC/MS系統(tǒng)A m/z 540([M-1]H+)實(shí)施例81(2R，3R，4S，5R)-2-[6-環(huán)戊基氨基-2-(2-吡咯烷-1-基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-異丙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇二甲酸酯按照與實(shí)施例23相似的方法，用中間體20(0.012g，O.025mmol)和環(huán)戊胺(0.002g，0.025mmol)于21℃20小時(shí)，及用1-(2-乙胺)-吡咯烷(0.029g，0.25mmol)于130℃14小時(shí)制備實(shí)施例81。凍干后提供為棕色泡沫物的標(biāo)題化合物(0.002g)。質(zhì)譜m/z 528(MH+對(duì)C24H37N11O3)。
實(shí)施例82N-2-{6-(2，2-二苯基-乙氨基)-9-[5R-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-3R，4S-二羥基-四氫-呋喃-2R-基]-9H-嘌呤-2-基氨基}-乙基)-胍雙(三氟乙酸酯)在氮?dú)庀?，將?shí)施例83(0.050g，0.09mmol)、吡唑甲脒鹽酸鹽(0.043g，0.30mmol)和咪唑(0.022g，0.32mmol)在無(wú)水甲醇(3ml)中于50℃加熱24小時(shí)。將反應(yīng)混合物用制備性HPLC(15-65％乙腈)純化。真空除去溶劑并使殘留物與甲醇(x3)共沸，用乙醚研磨得到白色固體的標(biāo)題化合物(0.070g)。LC/MS系統(tǒng)A Rt＝3.80分鐘；LC/MS系統(tǒng)A m/z 614(MH+)實(shí)施例83(2R，3R，4S，5R)-2-[2-(2-氨基-乙氨基)-6-(2，2-二苯基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇將中間體8(0.200g，0.32mmol)和乙二胺(0.422ml，6.40mmol)在二甲亞砜(1.0ml)于120℃加熱24小時(shí)。將反應(yīng)混合物在乙酸乙酯(50ml)和水(50ml)之間分配。用乙酸乙酯(50ml)萃取水相，用水(70ml)洗滌合并的有機(jī)相，經(jīng)干燥(硫酸鎂)并真空除去溶劑，提供黃棕色固體的標(biāo)題化合物(0.060g)。LC/MS系統(tǒng)A Rt＝3.98分鐘；LC/MS系統(tǒng)A m/z 570(MH+)實(shí)施例84(2R，3R，4S，5R)-2-[6-(2，2-二苯基-乙氨基)-2-(吡咯烷-3S-基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇雙(三氟乙酸酯)在氮?dú)庀拢瑢⒅虚g體8(0.050g，0.08mmol)和吡咯烷-3S-基胺(0.068g，0.80mmol)在無(wú)水二甲亞砜(0.2ml)加熱并于120℃攪拌24小時(shí)。用甲醇(3ml)稀釋反應(yīng)混合物并用制備性HPLC(20-75％乙腈)純化。真空除去溶劑并使殘留物與甲醇(x3)共沸，得到米色玻璃狀固體的標(biāo)題化合物(0.060g)。LC/MS系統(tǒng)A Rt＝3.97分鐘；LC/MS系統(tǒng)A m/z 598(MH+)實(shí)施例85(2R，3S，4R，5R)-2-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-5-[2-(1S-羥甲基-2-苯基乙氨基)-6-(2-嗎啉-4-基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-四氫-呋喃-3，4-二醇甲酸酯按照與實(shí)施例23相似的方法，用4-(2-氨基乙基)嗎啉(0.003g，0.025mmol)于21℃20小時(shí)，及用(S)-(-)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇(0.038g，0.25mmol)于120℃60小時(shí)制備實(shí)施例85。凍干后提供為淡黃色固體的標(biāo)題化合物(0.001g)。LC/MS系統(tǒng)A Rt＝3.51分鐘；LC/MS系統(tǒng)A m/z 596(MH+)實(shí)施例86(2R，3R，4S，5R)-2-[6-氨基-2-(2-羥甲基-芐氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇三氟乙酸酯將中間體12(0.050g，0.14mmol)和中間體29(0.112g，0.82mmol)在二甲亞砜(0.2ml)中于120℃加熱24小時(shí)。粗制反應(yīng)混合物用經(jīng)硅膠柱快速層析純化，用在二氯甲烷中的50％甲醇洗脫，提供棕色薄膜物不純產(chǎn)物。將不純產(chǎn)物溶于甲醇(3ml)中，經(jīng)制備性HPLC(10-60％乙腈)純化。真空除去溶劑并使殘留物與甲醇(x3)共沸，得到為白色固體的標(biāo)題化合物(0.037g)。LC/MS系統(tǒng)A Rt＝3.42分鐘；LC/MS系統(tǒng)A m/z 469(MH+)實(shí)施例87(2R，3R，4S，5R)-2-[2-(反式-4-氨基-環(huán)己基氨基)-6-(1-乙基-丙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇二甲酸酯按照與實(shí)施例24相似的方法，用3-戊胺(0.002g，0.025mmol)于20℃48小時(shí)，及用反式1，4-二氨基環(huán)己烷(0.029g，0.25mmol)于130℃14小時(shí)制備實(shí)施例87。真空除去溶劑后提供為棕色泡沫物的標(biāo)題化合物。LC/MS系統(tǒng)A Rt＝3.43分鐘；LC/MS系統(tǒng)A m/z 502(MH+)實(shí)施例88(2R，3R，4S，5R)-2-[6-(1-乙基-丙氨基)-2-(2R-羥基-(R)-環(huán)戊基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇二甲酸酯按照與實(shí)施例24相似的方法，用3-戊胺(0.002g，0.025mmol)于20℃48小時(shí)，及用(R，R)-氨基環(huán)戊-2-醇(0.025g，0.25mmol)于130℃24小時(shí)制備實(shí)施例88。真空除去溶劑后提供為固體的標(biāo)題化合物。LC/MS系統(tǒng)A Rt＝3.83分鐘；LC/MS系統(tǒng)A m/z 489(MH+)實(shí)施例89(2R，3R，4S，5R)-2-[6-(1-乙基-丙氨基)-2-(2-吡啶-2-基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇二甲酸酯按照與實(shí)施例24相似的方法，用3-戊胺(0.002g，0.025mmol)于20℃48小時(shí)，及用2-(2-氨基乙基)吡啶(0.031g，0.25mmol)于130℃24小時(shí)制備實(shí)施例89。真空除去溶劑后提供為固體的標(biāo)題化合物。LC/MS系統(tǒng)A Rt＝3.66分鐘；LC/MS系統(tǒng)A m/z 510(MH+)實(shí)施例90(2R，3R，4S，5R)-2-[6-(1-乙基-丙氨基)-2-(2-吡咯烷-1-基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇二甲酸酯按照與實(shí)施例24相似的方法，用3-戊胺(0.002g，0.025mmol)于20℃48小時(shí)，及用胺10(0.029g，0.25mmol)于130℃24小時(shí)制備實(shí)施例90。真空除去溶劑后提供為固體的標(biāo)題化合物。LC/MS系統(tǒng)A Rt＝3.42分鐘；LC/MS系統(tǒng)A m/z 502(MH+)實(shí)施例91(2R，3R，4S，5R)-2-[6-(1-乙基-丙氨基)-2-(2-嗎啉-4-基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇二甲酸酯按照與實(shí)施例24相似的方法，用3-戊胺(0.002g，0.025mmol)于20℃48小時(shí)，及用4-(2-氨基乙基)嗎啉(0.033g，0.25mmol)于130℃24小時(shí)制備實(shí)施例91。真空除去溶劑后提供為固體的標(biāo)題化合物。LC/MS系統(tǒng)A Rt＝3.48分鐘；LC/MS系統(tǒng)A m/z 518(MH+)實(shí)施例92(2R，3R，4S，5R)-2-[2-(反式-4-氨基-環(huán)己基氨基)-6-環(huán)戊基氨基-嘌呤-9-基]-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇二甲酸酯按照與實(shí)施例24相似的方法，用環(huán)戊胺(0.002g，0.025mmol)于20℃48小時(shí)，及用反式1，4-二氨基環(huán)己烷(0.029g，0.25mmol)于130℃24小時(shí)制備實(shí)施例92。真空除去溶劑后提供固體標(biāo)題化合物。LC/MS系統(tǒng)A Rt＝3.40分鐘；LC/MS系統(tǒng)A m/z 501(MH+)實(shí)施例93(2R，3R，4S，5R)-2-[2-(反式-4-氨基-環(huán)己基氨基)-6-(2，2-二苯基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇二甲酸酯按照與實(shí)施例24相似的方法，使用裝有2，2-二苯基乙胺(0.005g，0.025mmol)的密封的管制瓶(ReactivialTM)于20℃48小時(shí)，及用純反式1，4-二氨基環(huán)己烷(0.029g，0.25mmol)于100℃90小時(shí)制備實(shí)施例93。經(jīng)凍干后提供為棕色固體的標(biāo)題化合物(0.012mg)。LC/MS系統(tǒng)A Rt＝3.69分鐘；LC/MS系統(tǒng)A m/z 612(MH+)實(shí)施例94(2R，3R，4S，5R)-2-[6-(2，2-二苯基-乙氨基)-2-(吡咯烷-3R-基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇二甲酸酯按照與實(shí)施例24相似的方法，使用裝有2，2-二苯基乙胺(0.005g，0.025mmol)的ReactivialTM)20℃48小時(shí)，及用純吡咯烷-3R-基胺(0.022g，0.25mmol)于100℃90小時(shí)制備實(shí)施例94。經(jīng)凍干后提供為棕色固體的標(biāo)題化合物(0.002mg)。LC/MS系統(tǒng)A Rt＝3.73分鐘；LC/MS系統(tǒng)A m/z 584(MH+)實(shí)施例95(2R，3R，4S，5R)-2-[6-(2，2-二苯基-乙氨基)-2-(1S-羥甲基-2-苯基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇甲酸酯按照與實(shí)施例24相似的方法，使用裝有2，2-二苯基乙胺(0.005g，0.025mmol)的密封的管制瓶(ReactivialTM)于20℃48小時(shí)，及用(S)-(-)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇(0.038g，0.25mmol)于100℃90小時(shí)制備實(shí)施例95。經(jīng)凍干后提供為黃色固體的標(biāo)題化合物(0.001mg)。LC/MS系統(tǒng)A Rt＝4.46分鐘；LC/MS系統(tǒng)A m/z 649(MH+)實(shí)施例96(2R，3R，4S，5R)-2-[6-(2，2-二苯基-乙氨基)-2-(2R-羥基-(R)-環(huán)戊氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇甲酸酯按照與實(shí)施例24相似的方法，使用裝有2，2-二苯基乙胺(0.005g，0.025mmol)的密封的管制瓶(ReactivialTM)于20℃48小時(shí)，及用(R，R)-氨基環(huán)戊-2-醇(0.025g，0.25mmol)于100℃90小時(shí)制備實(shí)施例96。經(jīng)凍干后提供為米色固體的標(biāo)題化合物(0.001mg)。LC/MS系統(tǒng)A Rt＝4.32分鐘；LC/MS系統(tǒng)A m/z 599(MH+)實(shí)施例97(2R，3R，4S，5R)-2-[6-(2，2-二苯基-乙氨基)-2-(2-吡啶-2-基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇二甲酸酯按照與實(shí)施例24相似的方法，使用裝有2，2-二苯基乙胺(0.005g，0.025mmol)的密封的管制瓶(ReactivialTM)于20℃48小時(shí)，及用純2-(2-氨基乙基)吡啶(0.030g，0.25mmol)于100℃90小時(shí)制備實(shí)施例97。經(jīng)凍干后提供為乳白色固體的標(biāo)題化合物(0.007mg)。LC/MS系統(tǒng)A Rt＝3.96分鐘；LC/MS系統(tǒng)A m/z 620(MH+)實(shí)施例98(2R，3R，4S，5R)-2-[6-(2，2-二苯基-乙氨基)-2-(2-嗎啉-4-基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇二甲酸酯按照與實(shí)施例24相似的方法，使用裝有2，2-二苯基乙胺(0.005g，0.025mmol)的密封的管制瓶(ReactivialTM)于20℃48小時(shí)，及用4-(2-氨基乙基)嗎啉(0.033g，0.25mmol)于100℃90小時(shí)制備實(shí)施例98。經(jīng)凍干后提供為米色固體的標(biāo)題化合物(0.005mg)。LC/MS系統(tǒng)ARt＝3.70分鐘；LC/MS系統(tǒng)A m/z 628(MH+)實(shí)施例99(2R，3R，4S，5R)-2-[6-(2，2-二苯基-乙氨基)-2-(1S-羥甲基-2-甲基-丙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇甲酸酯按照與實(shí)施例24相似的方法，使用裝有2，2-二苯基乙胺(0.005g，0.025mmol)的密封的管制瓶(ReactivialTM)于20℃48小時(shí)，及用(S)-(+)-2-氨基-3-甲基-1-丁醇(0.026g，0.25mmol)于100℃90小時(shí)制備實(shí)施例99。經(jīng)凍干后提供為白色固體的標(biāo)題化合物(0.001mg)。LC/MS系統(tǒng)A Rt＝4.54分鐘；LC/MS系統(tǒng)A m/z 601(MH+)實(shí)施例100(2R，3R，4S，5R)-2-[2-(反式-4-氨基-環(huán)己基氨基)-6-(3-碘代-芐氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇二甲酸酯將中間體7(0.012g，0.025mmol)溶于異丙醇(0.25ml)中，加入含有二異丙基乙胺(0.003g，0.025mmol)的異丙醇(0.25ml)，接著加入在異丙醇(0.25ml)中的3-碘代芐胺(0.006g，0.025mmol)。將該混合物置于20℃16小時(shí)，在氮?dú)饬飨麓等ト軇?。將殘留物懸浮于二甲基亞?0.15ml)中并轉(zhuǎn)移至于密封的管制瓶(ReactivialTM)中，加入純反式1，4-二氨基環(huán)己烷(0.029g，0.25mmol)并于90℃加熱該反應(yīng)混合物36小時(shí)。在氮?dú)饬飨?，?0℃加熱反應(yīng)混合物4小時(shí)除去揮發(fā)物，用自動(dòng)制備性HPLC純化粗制反應(yīng)產(chǎn)物，經(jīng)凍干后得到白色固體的標(biāo)題化合物(0.001g)。LC/MS系統(tǒng)A Rt＝3.62分鐘；LC/MS系統(tǒng)A m/z 662(MH+)實(shí)施例101(2R，3R，4S，5R)-2-[2-(反式-4-氨基-環(huán)己基氨基)-6-環(huán)戊氨基-嘌呤-9-基]-5-(2乙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇雙(甲酸酯)按照與實(shí)施例100相似的方法，用環(huán)戊胺(0.002g，0.025mmol)和反式1，4-二氨基環(huán)己烷(0.029g，0.25mmol)制備實(shí)施例101。經(jīng)凍干后提供為棕色固體的標(biāo)題化合物(0.002g)。LC/MS系統(tǒng)A Rt＝3.27分鐘；LC/MS系統(tǒng)A m/z 514(MH+)實(shí)施例102(2R，3S，4R，5R)-2-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-5-[6-苯基乙氨基-2-(2-哌啶-1-基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-四氫-呋喃-3，4-二醇二甲酸酯按照與實(shí)施例100相似的方法，用苯基乙胺(0.003g，0.025mmol)和2-哌啶子基乙胺(0.032g，0.25mmol)制備實(shí)施例102。經(jīng)凍干后提供為棕色固體的標(biāo)題化合物(0.003g)。LC/MS系統(tǒng)A Rt＝3.59分鐘；LC/MS系統(tǒng)A m/z 564(MH+)實(shí)施例103(2R，3S，4R，5R)-2-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-5-[6-(1S-羥甲基-2-苯基-乙氨基)-2-(2-哌啶-1-基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-四氫-呋喃-3，4-二醇雙(甲酸酯)
按照與實(shí)施例100相似的方法，用(S)-(-)-2-氨基-3-甲基-1-丙醇(0.004g，0.025mmol)和2-哌啶子基乙胺(0.032g，0.25mmol)制備實(shí)施例103。經(jīng)凍干后提供為黃色固體的標(biāo)題化合物(0.006g)。LC/MS系統(tǒng)A Rt＝3.45分鐘；LC/MS系統(tǒng)A m/z 594(MH+)實(shí)施例104(2R，3R，4S，5R)-2-[6-環(huán)戊基氨基-2-(2-哌啶-1-基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇雙(甲酸酯)按照與實(shí)施例100相似的方法，用環(huán)戊胺(0.002g，0.025mmol)和和2-哌啶子基乙胺(0.032g，0.25mmol)制備實(shí)施例104。凍干后提供為棕色固體的標(biāo)題化合物(0.004g)。LC/MS系統(tǒng)A Rt＝3.44分鐘；LC/MS系統(tǒng)A m/z 528(MH+)實(shí)施例105(2R，3R，4S，5R)-2-[2-(反式-4-氨基-環(huán)己基氨基)-6-(3-碘代-芐氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇雙(甲酸酯)在密封的管制瓶(ReactivialTM)中將中間體17(0.012g，0.025mmol)溶于異丙醇(0.25ml)中，加入含有二異丙基乙胺(0.003g，0.025mmol)的異丙醇(0.25ml)，接著加入在異丙醇(0.25ml)中的3-碘代芐胺(0.006g，0.025mmol)。將該混合物置于20℃20小時(shí)，在氮?dú)饬飨麓等ト軇?。將殘留的膠狀物溶于二甲基亞砜(3滴)中，加入純反式1，4-二氨基環(huán)己烷(0.029g，0.25mmol)并于130℃加熱72小時(shí)。用自動(dòng)制備性HPLC純化粗制反應(yīng)產(chǎn)物，經(jīng)凍干后得到為米色固體的標(biāo)題化合物(0.004g)。LC/MS系統(tǒng)A Rt＝3.69分鐘；LC/MS系統(tǒng)A m/z 648 (MH+)實(shí)施例106(2R，3R，4S，5R)-2-[6-(3-碘代-芐氨基)-2-(2-哌啶-1-基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇雙(甲酸酯)按照與實(shí)施例105相似的方法，用3-碘代芐胺.(0.006g，0.025mmol)和純2-哌啶子基乙胺(0.032g，0.25mmol)于100℃加熱48小時(shí)制備實(shí)施例106。經(jīng)凍干后提供乳白色固體的標(biāo)題化合物(0.003g)。
LC/MS系統(tǒng)A Rt＝3.81分鐘；LC/MS系統(tǒng)A m/z 662(MH+)實(shí)施例107(2R，3R，4S，5R)-2-[6-(1S-羥甲基-2-苯基-乙氨基)-2-(2-哌啶-1-基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇雙(甲酸酯)按照與實(shí)施例105相似的方法，用(S)-(-)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇(0.004g，0.025mmol)和純2-哌啶子基乙胺(0.032g，0.25mmol)于100℃48小時(shí)制備實(shí)施例107。經(jīng)凍干后提供黃色固體的標(biāo)題化合物(0.003g)。LC/MS系統(tǒng)A Rt＝3.50分鐘；LC/MS系統(tǒng)A m/z 580(MH+)實(shí)施例108(2R，3R，4S，5R)-2-[6-(3-碘代-芐氨基)-2-(2-吡咯烷-1-基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇雙(甲酸酯)按照與實(shí)施例105相似的方法，用3-碘代芐胺(0.006g，0.025mmol)和純1-(2-乙胺)-吡咯烷(0.029g，0.25mmol)于100℃48小時(shí)制備實(shí)施例108。經(jīng)凍干后提供乳白色固體的標(biāo)題化合物(0.002g)。
LC/MS系統(tǒng)A Rt＝3.76分鐘；LC/MS系統(tǒng)A m/z 648(MH+)實(shí)施例109(2R，3R，4S，5R)-2-[2-(1S-羥甲基-2-苯基-乙氨基)-6-(3-碘代-芐氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇甲酸酯按照與實(shí)施例105相似的方法，用3-碘代芐胺(0.006g，0.025mmol)和純(S)-(-)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇(0.038g，0.25mmol)于100℃24小時(shí)制備實(shí)施例109。經(jīng)凍干后提供白色固體的標(biāo)題化合物(0.001g)。LC/MS系統(tǒng)A Rt＝4.65分鐘；LC/MS系統(tǒng)A m/z 685(MH+)實(shí)施例110(2R，3R，4S，5R)-2-[2，6-雙-(1S-羥甲基-2-苯基-乙氨基)-嘌呤-9-基-]5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇甲酸酯按照與實(shí)施例105相似的方法，用2-哌啶子基乙胺(0.004g，0.025mmol)和純(S)-(-)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇(0.038g，0.25mmol)于100℃24小時(shí)制備實(shí)施例110。經(jīng)凍干后提供乳白色固體的標(biāo)題化合物(0.008g)。LC/MS系統(tǒng)A Rt＝4.07分鐘；LC/MS系統(tǒng)A m/z 603(MH+)實(shí)施例111(2R，3R，4S，5R)-2-[6-(1S-羥甲基-2-苯基-乙氨基)-2-(2-吡咯烷-1-基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇雙(甲酸酯)按照與實(shí)施例105相似的方法，用2-哌啶子基乙胺(0.004g，0.025mmol)和純1-(2-乙胺)-吡咯烷(0.029g，0.25mmol)于100℃48小時(shí)制備實(shí)施例111。經(jīng)凍干后提供為棕色固體的標(biāo)題化合物(0.003g)。LC/MS系統(tǒng)A Rt＝3.45分鐘；LC/MS系統(tǒng)A m/z 566(MH+)實(shí)施例112(2R，3R，4S，5R)-2-[6-環(huán)戊基氨基-2-(2-吡咯烷-1-基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇雙(甲酸酯)按照與實(shí)施例105相似的方法，用環(huán)戊胺(0.002g，0.025mmol)和純1-(2-乙胺)-吡咯烷(0.029g，0.25mmol)于100℃48小時(shí)制備實(shí)施例112。經(jīng)凍干后提供為黃色固體的標(biāo)題化合物(0.003g)。LC/MS系統(tǒng)A Rt＝3.43分鐘；LC/MS系統(tǒng)A m/z 501(MH+)
實(shí)施例113(2R，3R，4S，5R)-2-[6-(2，2-二苯基-乙氨基)-2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇三氟乙酸酯將在N，N-二異丙基乙胺(2ml)中的中間體8(0.124g，0.19mmol)、4-氨基四氫吡喃1(0.089g，0.88mmol)、二甲亞砜(0.4ml)于90℃16小時(shí)，然后于125℃加熱120小時(shí)。真空除去溶劑。粗品物質(zhì)經(jīng)制備性HPLC(10-100％乙腈，22分鐘)純化。真空除去溶劑，殘留物經(jīng)凍干后得到為棕色固體的標(biāo)題化合物(0.019g)。LC/MS系統(tǒng)ARt＝4.27分鐘；LC/MS系統(tǒng)A m/z 613(MH+)1根據(jù)Johnston，Thomas P.；McCaler，George S.；Opliger，Pamela S.；Laster，W.Russell；Montgomery，John A.，J.Med.Chem.，1971，14，600-14的方法可以制備。
實(shí)施例114(2R，3R，4S，5R)-2-[6-(2，2-二苯基-乙氨基)-2-(四氫-硫代吡喃-4-基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇三氟乙酸酯按照與實(shí)施例113相似的方法，使用4-氨基四氫吡喃1(0.102g，0.87mmol)于90℃16小時(shí)，然后于125℃120小時(shí)制備實(shí)施例114。經(jīng)凍干后提供為棕色固體的標(biāo)題化合物(0.020g)。LC/MS系統(tǒng)A Rt＝4.55分鐘；LC/MS系統(tǒng)A m/z 629(MH+)1根據(jù)Subramanian，Pullachipatti K，；Ramalingam，Kondareddiar；Satyamurthy，Nagichettiar；Berlin，K.Darrell.J.Org.Chem.，1981，46，4376-83的方法可以制備。
實(shí)施例115(2R，3R，4S，5R)-2-[6-(2，2-二苯基-乙氨基)-2-(1，1-二氧代-六氫-1.λ.6-硫代吡喃-4-基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇三氟乙酸酯按照與實(shí)施例113相似的方法，使用1，1-二氧代-六氫-1.λ.6-硫代吡喃4-基胺1(0.131g，0.88mmol)于90℃16小時(shí)，然后于125℃120小時(shí)制備實(shí)施例115。經(jīng)凍干后提供為棕色固體的標(biāo)題化合物(0.021g)。LC/MS系統(tǒng)A Rt＝4.17分鐘；LC/MS系統(tǒng)A m/z 661(MH+)1根據(jù)Barkenbus，C.和Wuellner，J.A..，J.Am.Chem.Soc.，1955，77，3866-69的方法可以制備。
生物學(xué)數(shù)據(jù)(A)對(duì)抗受體亞型的興奮劑活性在篩選(1)(對(duì)抗受體亞型的興奮劑活性)中對(duì)實(shí)施例1-115的化合物進(jìn)行了測(cè)定，結(jié)果如下<
生物學(xué)數(shù)據(jù)為所有測(cè)試的變體的均值表中給出的值為NECA的值的比率的EC50值。
通過(guò)合適的酸經(jīng)處理(如層析或其它)可由游離堿制備變體(當(dāng)不同于實(shí)施例中所述的那些變體時(shí))。
(B)致敏豚鼠中抗原誘導(dǎo)的肺嗜酸性細(xì)胞的聚集在篩選(2)(豚鼠的肺嗜酸性細(xì)胞聚集)中對(duì)實(shí)施例1a和11a的化合物進(jìn)行了測(cè)定，結(jié)果如下
表中給出的值為測(cè)定為氣流濃度μl/L的EC50值。
縮略語(yǔ)TMS 三甲基硅烷基TFA 三氟乙酸DMF N，N-二甲基甲酰胺NECA N-乙基甲酰胺腺苷DMAP 4-二甲基氨基吡啶TEMPO2，2，6，6-四甲基-1-哌啶基氧基，游離基TMSOTf 三甲基硅烷基三氟甲基磺酰酯DBU 1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一-7-烯BSA 雙三甲基硅烷基乙酸胺DCM 氯甲烷DAST 乙基氨基三氟化硫Ph 苯基CDl 羰基二咪唑NSAID非甾體抗炎藥
權(quán)利要求
1.式I化合物及其鹽和溶劑化物
其中R1和R2獨(dú)立表示選自以下的基團(tuán)(i)C3-8環(huán)烷基-；(ii) 氫；(iii) 芳基2CHCH2-；(iv) C3-8環(huán)烷基C1-6烷基-；(v)C1-8烷基-；(vi) 芳基C1-6烷基-；(vii) R4R5N-C1-6烷基-；(viii) C1-6烷基-CH(CH2OH)-；(ix) 芳基C1-5烷基-CH(CH2OH)-；(x)芳基C1-5烷基-C(CH2OH)2-；(xi) 由一個(gè)和多個(gè)-(CH2)pR6基團(tuán)獨(dú)立取代的C3-8環(huán)烷基；(xii) H2NC(＝NH)C1-6烷基-；(xiii) 下式的基團(tuán)
或其中一個(gè)亞甲基碳原子與X連接的這樣的基團(tuán)，或者如果此兩種情況存在時(shí)，該基團(tuán)被甲基取代；(xiv) C1-6烷基-OH；(xv) C1-8鹵代烷基；(xvi) 下式的基團(tuán)
和(xvii) 芳基；R3表示甲基、乙基或異丙基；R4和R5獨(dú)立表示氫、C1-6烷基、芳基、芳基C1-6烷基或NR4R5一起可以表示吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、氮雜環(huán)丁烷基、氮雜基、哌嗪基或N-C1-6烷基哌嗪基；R6表示OH、NH2或鹵素；R7表示氫、C1-6烷基或C1-6烷基芳基；X表示NR7、O、S、SO或SO2；p表示0或1；a和b獨(dú)立表示0-4的整數(shù)，前提是a+b是3-5；c、d和e獨(dú)立表示0-3的整數(shù)，前提是c+d+e是2-3。
2.權(quán)利要求1的式I化合物，其中R1和R2獨(dú)立表示(i)C3-8環(huán)烷基-；(ii) 氫；(iii) 芳基2CHCH2-；(iv) C3-8環(huán)烷基C1-6烷基-；(v)C1-8烷基-；(vi) 芳基C1-6烷基-；(vii) R4R5N-C1-6烷基-；(viii) C1-6烷基-CH(CH2OH)-；(ix) 芳基C1-5烷基-CH(CH2OH)-；(x)芳基C1-5烷基-C(CH2OH)2-；(xi) 由一個(gè)和多個(gè)-(CH2)pR6基團(tuán)獨(dú)立取代的C3-8環(huán)烷基；(xii) H2NC(＝NH)NHC1-6烷基-；(xiii) 下式的基團(tuán)
(xiv) 下式的基團(tuán)
和(xv)芳基；R4和R5獨(dú)立表示氫、C1-6烷基、芳基或NR4R5一起可以表示吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、氮雜環(huán)丁烷基、氮雜基、哌嗪基或N-甲基哌嗪基；R6表示OH或NH2；X表示NR7或SO2；及a和b獨(dú)立表示0-4的整數(shù)，前提是a+b是3-4。
3.權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的化合物，其中R1表示Ph2CHCH2-、芳基C1-6烷基-、C1-8烷基-、芳基C1-5烷基-CH(CH2OH)-、C3-8環(huán)烷基-、C3-8環(huán)烷基C1-6烷基-、R4R5N-C1-6烷基-、氫、四氫吡喃-4-基、四氫硫代吡喃-4-基或1，1-二氧-六氫-1.λ(lamda).6-硫代吡喃-4-基。
4.權(quán)利要求3的化合物，其中R1表示Ph2CHCH2-、PhCH2-、(CH3)3C(CH2)-、PhCH2CH2-、芳基CH2-、PhCH2CH(CH2OH)-、環(huán)戊基、Et2CH-、(環(huán)己基)(CH2)2-、(吡咯烷-1-基)(CH2)2-、(嗎啉-1-基)(CH2)2-或氫。
5.權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的化合物，其中R2表示R4R5N-C1-6烷基-、芳基、C3-8環(huán)烷基C1-6烷基-、C1-6烷基-OH、芳基C1-5烷基CH(CH2OH)-、四氫-1，1-二氧-噻吩-3-基、C3-8環(huán)烷基、H2NC(＝NH)NHC1-6烷基-、由一個(gè)和多個(gè)-(CH2)pR6基團(tuán)獨(dú)立取代的C3-8環(huán)烷基、C1-6烷基-CH(CH2OH)-、芳基C1-6烷基-或吡咯烷-3-基、2-氧代吡咯烷-4-基、2-氧代吡咯烷-5-基、哌啶-3-基或哌啶-4-基，其中環(huán)氮任選由C1-6烷基或芳基C1-6烷基取代，或四氫吡喃-4-基、四氫硫代吡喃-4-基或1，1-二氧-六氫-1.λ.6-硫代吡喃-4-基。
6.權(quán)利要求5的化合物，其中R2表示芳基、(嗎啉-1-基)(CH2)2-、(吡咯烷-1-基)(CH2)2-、降冰片基、(環(huán)己基)(CH2)2-、NH2(CH2)2-、PhCH2CH(CH2OH)-、環(huán)戊基、-(CH2)2OH-、吡咯烷-3-基-、2-羥基-環(huán)苯基、Me2CHCH(CH2OH)-、四氫-1，1-二氧-噻吩-3-基、N-芐基-吡咯烷-3-基、4-氨基-環(huán)己基、(吡啶-2-基)NH(CH2)2-、H2NC(＝NH)NH(CH2)2-、芳基(CH2)2-、(3-CH2OH苯基(CH2)、(2-CH2OH)苯基(CH2)或(哌啶-1-基)(CH2)2-。
7.權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的化合物，其中R3表示乙基。
8.式I化合物是(2R，3R，4S，5R)-2-[-6-(2，2-二苯基乙基氨基)-2-(吡咯烷-3R-基氨基)嘌呤-9-基)-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇；(2R，3S，4R，5R)-2-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-5-{2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-乙氨基]-6-苯基乙氨基-嘌呤-9-基}-四氫-呋喃-3，4-二醇；2R，3R，4S，5R)-2-[2-(反式-4-氨基-環(huán)己基氨基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇；或其任何一種的鹽或溶劑化物。
9.式I化合物是(2R，3R，4S，5R)-2-[6-氨基-2-(2R-羥基-環(huán)戊-1R-基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-5-四氫-呋喃-3，4-二醇或其鹽或溶劑化物。
10.式I化合物是(2R，3R，4S，5R)-2-[6-氨基-2-(1S-羥甲基-2-苯基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇或其鹽或溶劑化物。
11.式I化合物是(2R，3R，4S，5R)-2-[6-氨基-2-(1S-羥甲基-2-苯基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇鹽酸鹽。
12.式I化合物是(2R，3R，4S，5R)-2-[6-氨基-2-(1S-羥甲基-2-苯基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇馬來(lái)酸鹽。
13.式I化合物是(2R，3R，4S，5R)-2-[-6-(2，2-二苯基乙基氨基)-2-(吡咯烷-3-基氨基)嘌呤-9-基)-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-5-{6-(3-碘代-芐氨基)-2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-乙氨基]-嘌呤-9-基}-四氫-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-{6-芐氨基)-2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-乙氨基]-嘌呤-9-基}-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-5-四氫-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-{6-(1-乙基-丙氨基)-2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-乙氨基]-嘌呤-9-基}-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-{6-環(huán)戊基氨基)-2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-乙氨基]-嘌呤-9-基}-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇；(2R，3S，4R，5R)-2-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-5-{6-(1S-羥甲基-2-苯基-乙氨基)-2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-乙氨基]-嘌呤-9-基}-四氫-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-{6-(3，3-二甲基-丁氨基)-2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-乙氨基]-嘌呤-9-基}-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-5-四氫-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-(6-氨基-2-環(huán)戊基氨基-嘌呤-9-基)-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-[6-氨基-2-(4-氟代-苯基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-{6-氨基-2-[2-(4-氨基-苯基)-乙氨基]-嘌呤-9-基}-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-5-四氫-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-[6-氨基-2-[2-(3，4-二羥基-苯基)-乙氨基]-嘌呤-9-基]-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-5-四氫-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-{6-氨基-2-[2-(4-羥基-苯基)-乙氨基]-嘌呤-9-基}-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇；4-(2-{6-氨基-9-[5R-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-3R，4S-二羥基-四氫-呋喃-2R-基]-9H-嘌呤-2-基氨基}-乙基)-苯磺酰胺；(2R，3R，4S，5R)-2-{6-氨基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙氨基]-嘌呤-9-基}-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-[6-氨基-2-(雙環(huán)并[2.2.1]庚-2-基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-{6-氨基-2-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙氨基]-嘌呤-9-基}-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-[2-[2-(6-氨基-吡啶-2-基)-乙氨基]-6-(2，2-二苯基乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇；(2R，3S，4R，5R)-2-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-5-[6-(3-碘代-芐氨基)-2-(吡咯烷-3-基氨基)-嘌呤-9-基]-四氫-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-[6-(1-乙基-丙氨基)-2-(2-哌啶-1-基乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-[6-環(huán)戊基氨基-2-(2-哌啶-1-基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-[6-(2，2-二苯基-乙氨基)-2-(2-哌啶-1-基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-{6-(2，2-二苯基-乙氨基)2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-乙氨基]-嘌呤-9-基}-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-{6-(3，3-二甲基-丁氨基)-2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-乙氨基]-嘌呤-9-基}-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-{6-(3-碘代-芐氨基)-2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-乙氨基]-嘌呤-9-基}-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇；(2 R，3R，4S，5R)-2-{6-芐基氨基-2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-乙氨基]-嘌呤-9-基}-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-{6-(2-環(huán)己基-乙氨基)-2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-乙氨基]-嘌呤-9-基}-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-{6-(1S-羥甲基-2-苯基-乙氨基)-2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-乙氨基]-嘌呤-9-基}-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-{6-(1-乙基-丙氨基)-2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-乙氨基]-嘌呤-9-基}-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-{2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-乙氨基]-6-苯基乙氨基-嘌呤-9-基}-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-[2-(反式-4-氨基-環(huán)己基氨基)-6-(1S-羥甲基-2-苯基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，SR)-2-[6-環(huán)戊基氨基)-2-(1S-羥甲基-2-苯基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-[6-氨基-2-(1S-羥甲基-2-苯基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-{6-氨基-2-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙氨基]嘌呤-9-基]-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-[6-氨基-2-(雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基氨基)嘌呤-9-基]-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-{6-(1S-羥甲基-2-苯基-乙氨基)-2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-異丙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-{6-環(huán)戊基氨基-2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-乙氨基]-嘌呤-9-基}-5-(2-異丙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-{6-氨基-2-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙氨基]-嘌呤-9-基}-5-(2-異丙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-[6-(2，2-二苯基-乙氨基)-2-(2-吡咯烷-1-基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-[6-(2，2-二苯基-乙氨基)-2-(2-嗎啉-4-基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-[2-(1，1-二氧代-四氫-1.λ.6-噻吩-3-基氨基)-6-(2，2-二苯基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-[6-(2，2-二苯基-乙氨基)-2-(2-哌啶-1-基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-[6-(2，2-二苯基-乙氨基)-2-(2-羥基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇；(2R，3S，4R，5R)-2-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-5-[6-(3-碘代-芐氨基)-2-(2-嗎啉-4-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-四氫-呋喃-3，4-二醇；(2R，3S，4R，5R)-2-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-5-[2-(2-嗎啉-4-基-乙氨基)-6-苯基乙基氨基-嘌呤-9-基]-四氫-呋喃-3，4-二醇；(2R，3S，4R，5R)-2-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-5-[2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-乙氨基]-6-(2-嗎啉-4-基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-四氫-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-{6-(3，3-二甲基-丁氨基)-2-[2-(吡啶-2-基氨基)-乙氨基]-嘌呤-9-基}-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-[6-(3，3-二甲基-丁氨基)-2-(1S-羥甲基-2-苯基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-[6-氨基-2-(反式-4-氨基-環(huán)己基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-{6-氨基-2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-乙氨基]-嘌呤-9-基}-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-{6-氨基-2-[2-(吡啶-2-基氨基)-乙氨基]-嘌呤-9-基}-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-{6-(3，3-二甲基-丁氨基)-2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-乙氨基]-嘌呤-9-基}-5-(2-異丙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇；(2R，3S，4R，5R)-2-(2-異丙基-2H-四唑-5-基)-5-{2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-乙氨基]-6-苯基乙氨基-嘌呤-9-基}-四氫-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-{6-芐氨基-2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-乙氨基]-嘌呤-9-基}-5-(2-異丙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-{6-(1-乙基-丙氨基)-2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-乙氨基]-嘌呤-9-基}-5-(2-異丙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-[6-(3，3-二甲基-丁氨基)-2-(2R-羥基-(R)-環(huán)戊基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-[6-芐氨基-2-(1S-羥甲基-2-苯基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇；(2R，3S，4R，5R)-2-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-5-[6-(1S-羥甲基-2-苯基-乙氨基)-2-(吡咯烷-3-基氨基)-嘌呤-9-基]-四氫-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-[6-(1S-羥甲基-2-苯基-乙氨基)-2-(2-吡啶-2-基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-異丙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-[6-(1S-羥甲基-2-苯基-乙氨基)-2-(2-吡咯烷-3S-基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-異丙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-[2-(1-芐基-吡咯烷-3-基氨基)-6-(1-乙基-丙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-[2-(1-芐基-吡咯烷-3-基氨基)-6-環(huán)戊氨基-嘌呤-9-基]-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-[2-(反式-4-氨基-環(huán)己基氨基)-6-(1-乙基-丙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-異丙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-[6-(1-乙基-丙氨基)-2-(2-哌啶-1-基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-異丙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇；(2R，3S，4R，5R)-2-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-5-[2-(1S-羥甲基-2-苯基-乙氨基)-6-(2-哌啶-1-基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-四氫-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-[6-(1-乙基-丙氨基)-2-(2-嗎啉-4-基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-異丙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-[6-環(huán)戊氨基-2-(1S-羥甲基-2-苯基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-[6-(2-環(huán)己基-乙氨基)-2-(吡咯烷-3R-基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-[6-(2-環(huán)己基-乙氨基)-2-(吡咯烷-3S-基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇；(2R，3S，4R，5R)-2-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-5-[6-苯乙氨基-2-(吡咯烷-3R-基氨基)-嘌呤-9-基]-四氫-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-[2-(1-芐基-吡咯烷-3-基氨基)-6-苯基乙氨基-嘌呤-9-基]-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇；(2R，3S，4R，5R)-2-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-5-[6-(3-碘代-芐氨基)-2-(吡咯烷-3S-基氨基)-嘌呤-9-基]-四氫-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-[2-(1-芐基-吡咯烷-3-基氨基)-6-(3-碘代-芐氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇；(2R，3S，4R，5R)-2-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-5-[6-(1S-羥甲基-2-苯基乙氨基)-2-(2-嗎啉-4-基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-四氫-呋喃-3，4-二醇；(2R，3S，4R，5R)-2-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-5-[2-(1S-羥甲基-2-苯基乙氨基)-6-苯乙基氨基-嘌呤-9-基]-四氫-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-[6-環(huán)戊基氨基-2-(2-哌啶-1-基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-異丙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-[6-環(huán)戊基氨基-2-(2-吡咯烷-1-基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-異丙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇；N-2-{6-(2，2-二苯基-乙氨基)-9-[5R-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-3R，4S-二羥基-四氫-呋喃-2R-基]-9H-嘌呤-2-基氨基}-乙基)-胍；(2R，3R，4S，5R)-2-[2-(2-氨基-乙氨基)-6-(2，2-二苯基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-[6-(2，2-二苯基-乙氨基)-2-(吡咯烷-3S-基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇；(2R，3S，4R，5R)-2-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-5-[2-(1S-羥甲基-2-苯基乙氨基)-6-(2-嗎啉-4-基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-四氫-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-[6-氨基-2-(2-羥甲基-芐氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-[2-(反式-4-氨基-環(huán)己基氨基)-6-(1-乙基-丙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-[6-(1-乙基-丙氨基)-2-(2R-羥基-(R)-環(huán)戊基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-[6-(1-乙基-丙氨基)-2-(2-吡啶-2-基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-[6-(1-乙基-丙氨基)-2-(2-吡咯烷-1-基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-[6-(1-乙基-丙氨基)-2-(2-嗎啉-4-基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-[2-(反式-4-氨基-環(huán)己基氨基)-6-環(huán)戊基氨基-嘌呤-9-基]-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-[2-(反式-4-氨基-環(huán)己基氨基)-6-(2，2-二苯基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-[6-(2，2-二苯基-乙氨基)-2-(吡咯烷-3R-基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇；(2R，3 R，4S，5R)-2-[6-(2，2-二苯基-乙氨基)-2-(1S-羥甲基-2-苯基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-[6-(2，2-二苯基-乙氨基)-2-(2R-羥基-(R)-環(huán)戊氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-[6-(2，2-二苯基-乙氨基)-2-(2-吡啶-2-基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-[6-(2，2-二苯基-乙氨基)-2-(2-嗎啉-4-基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-[6-(2，2-二苯基-乙氨基)-2-(1S-羥甲基-2-甲基-丙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-[2-(反式-4-氨基-環(huán)己基氨基)-6-(3-碘代-芐氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-[2-(反式-4-氨基-環(huán)己基氨基)-6-環(huán)戊氨基-嘌呤-9-基]-5-(2乙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇；(2R，3S，4R，5R)-2-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-5-[6-苯基乙氨基-2-(2-哌啶-1-基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-四氫-呋喃-3，4-二醇；(2R，3S，4R，5R)-2-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-5-[6-(1S-羥甲基-2-苯基-乙氨基)-2-(2-哌啶-1-基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-四氫-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-[6-環(huán)戊基氨基-2-(2-哌啶-1-基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-[2-(反式-4-氨基-環(huán)己基氨基)-6-(3-碘代-芐氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-[6-(3-碘代-芐氨基)-2-(2-哌啶-1-基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-[6-(1S-羥甲基-2-苯基-乙氨基)-2-(2-哌啶-1-基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-[6-(3-碘代-芐氨基)-2-(2-吡咯烷-1-基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-[2-(1S-羥甲基-2-苯基-乙氨基)-6-(3-碘代-芐氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-[2，6-雙-(1 S-羥甲基-2-苯基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-[6-(1S-羥甲基-2-苯基-乙氨基)-2-(2-吡咯烷-1-基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-[6-環(huán)戊基氨基-2-(2-吡咯烷-1-基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-[6-(2，2-二苯基-乙氨基)-2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-[6-(2，2-二苯基-乙氨基)-2-(四氫-硫代吡喃-4-基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-[6-(2，2-二苯基-乙氨基)-2-(1，1-二氧代-六氫-1.λ.6-硫代吡喃-4-基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇；或其任何一種的鹽或溶劑化物。
14.含有權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)定義的式(I)化合物與一種或多種生理學(xué)上可接受的稀釋劑或載體混合的藥用組合物。
15.權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)定義的式(I)化合物用作藥物。
16.權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)定義的式(I)化合物在用于治療炎性疾病如哮喘或慢性阻塞性肺病(COPD)的藥物生產(chǎn)中的用途。
17.治療或預(yù)防炎性疾病如哮喘或慢性阻塞性肺病(COPD)的方法，其包括給予病人有效量的權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)定義的式(I)化合物。
18.式II化合物或其保護(hù)的衍生物
其中Hal表示鹵素及R1如權(quán)利要求1中所定義。
19.權(quán)利要求18的化合物，其中Hal表示氯。
20.權(quán)利要求18的化合物，其中Hal表示氟。
21.權(quán)利要求18-20中任一項(xiàng)的化合物，其中R1表示氫。
22.式III化合物或其保護(hù)的衍生物
其中R2和R3如權(quán)利要求1中所定義。
23.式IIIA化合物或其保護(hù)的衍生物
其中R3如權(quán)利要求1中所定義及Hal表示鹵素。
24.式IV化合物或其保護(hù)的衍生物
其中Hal和Hal2獨(dú)立表示鹵素和R3如權(quán)利要求1中所定義。
25.權(quán)利要求24的化合物，其中Hal和Hal2表示氯。
26.式V化合物或其保護(hù)的衍生物
其中R3如權(quán)利要求1中所定義，及L為離去基團(tuán)。
27.權(quán)利要求26的式Va化合物
其中R3如權(quán)利要求1中所定義。
28.權(quán)利要求26的式(VI)化合物
其中alk表示C1-6烷基，特別是甲基及R3如權(quán)利要求1中所定義。
29.權(quán)利要求18-28中任一項(xiàng)的化合物，其中R3表示乙基。
30.式(VII1)化合物或其保護(hù)的衍生物
其中L表示離去基團(tuán)。
31.權(quán)利要求30的式(VII1a)化合物
其中alk表示C1-6烷基，特別是甲基。
32.制備權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)的式I化合物的方法，其包括(a)使相應(yīng)的式II化合物或其保護(hù)的衍生物
其中Hal表示鹵素及R1和R3如權(quán)利要求1中所定義，與式R2NH2或其保護(hù)的衍生物反應(yīng)，其中R2如權(quán)利要求1中所定義；(b)通過(guò)還原式(III)化合物或其保護(hù)的衍生物
制備式(I)化合物其中R1表示氫；或(c)使保護(hù)的式(I)化合物去保護(hù)；且需要或必要時(shí)，將式(I)化合物或其鹽轉(zhuǎn)化為其另一種鹽。
33.權(quán)利要求32的方法，其中Hal表示氟。
34.權(quán)利要求32的方法，其中Hal表示氯。
35.制備式II化合物或其保護(hù)的衍生物的方法，其包括使式V化合物或其保護(hù)的衍生物
其中R3如權(quán)利要求1中所定義及L為離去基團(tuán)，與式VIII化合物反應(yīng)
其中R1如權(quán)利要求1中所定義及Hal表示鹵素，任選接著進(jìn)行去保護(hù)或去保護(hù)和再保護(hù)反應(yīng)。
36.權(quán)利要求35的方法，其中Hal表示氟。
37.權(quán)利要求35或36的方法，其中R1表示氫。
38.權(quán)利要求35-37中任一項(xiàng)的方法，其中L表示乙酰氧基而式V化合物的兩個(gè)羥基各自作為乙酰酯保護(hù)。
39.權(quán)利要求35-38中任一項(xiàng)的方法進(jìn)一步包括通過(guò)任何已知的方法使式II化合物轉(zhuǎn)化為式I化合物的步驟。
40.權(quán)利要求32-39中任一項(xiàng)的方法，其中R3表示乙基。
41.權(quán)利要求39中任一項(xiàng)的方法，其中所述式I化合物是(2R，3R，4S，5R)-2-[6-氨基-2-(1S-羥甲基-2-苯基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇或其鹽或溶劑化物。
全文摘要
根據(jù)本發(fā)明提供新的式(Ⅰ)化合物,其中R
文檔編號(hào)C07H7/06GK1246124SQ97181854
公開(kāi)日2000年3月1日 申請(qǐng)日期1997年12月22日 優(yōu)先權(quán)日1996年12月24日
發(fā)明者B·考克斯, S·E·基林, D·G·艾倫, A·J·雷德格拉維, M·D·巴克, H·霍布斯, T·D·羅珀四世, J·V·格登 申請(qǐng)人:葛蘭素集團(tuán)有限公司