專(zhuān)利名稱(chēng)：制備苯并異噻唑啉－3－酮的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及通過(guò)在一種氮、硫或磷親核試劑的存在下，在堿性條件下使用氧氣或釋氧化合物環(huán)化一種雙酰胺前體來(lái)制備1，2-苯并異噻唑啉-3-酮(后文簡(jiǎn)稱(chēng)為BIT)的方法。
EP187349公開(kāi)了一種通過(guò)在氧氣或釋氧化合物的存在下，在堿性條件下2，2’-二硫代苯甲酰胺的歧化和環(huán)化來(lái)制備BIT的方法。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)可通過(guò)在氮、硫或磷親核試劑的存在下，進(jìn)行歧化和環(huán)化可顯著提高反應(yīng)速率。在許多情況下BIT的收率也顯著提高。
因此本發(fā)明提供了一種制備式1的BIT(包括其鹽)的方法
式中R為氫、芳基、芳烷基、環(huán)烷基或C1-20-烷基；X為鹵素、硝基、氰基或C1-6-烷氧基；和n為0-4；其包括使式2的雙酰胺前體
式中q為0-3在一種氮、硫、或磷親核試劑的存在下，在堿性條件下與氧氣或釋氧化合物反應(yīng)。
當(dāng)R為芳基時(shí)，優(yōu)選為苯基。
當(dāng)R為芳烷基時(shí)，優(yōu)選為芐基或2-苯乙基。
當(dāng)R為環(huán)烷基時(shí)，優(yōu)選含有不多于10個(gè)碳原子、特別是不多于8個(gè)碳原子。環(huán)烷基的例子有環(huán)丙基和環(huán)己基。
當(dāng)R為C1-20-烷基時(shí)，可以是線性或分支并且優(yōu)選為C1-12-和特別是C1-10-烷基。這些烷基的例子有甲基、乙基、異丙基、正丁基、叔丁基、2-甲基丁基、2-乙基丁基、2-乙基己基、異戊基、異己基、正己基和正辛基。
鹵素是溴、氟和特別是氯。
當(dāng)取代基X存在時(shí)，其優(yōu)選位于BIT分子的5-或6-位，特別位于6-位。
然而優(yōu)選n為零。
式1的BIT的鹽可以是無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸的鹽，諸如乙酸、丙酸、硫酸、磷酸或鹽酸的鹽。但是，當(dāng)R為氫時(shí)，BIT也可與陽(yáng)離子諸如銨或堿金屬陽(yáng)離子形成鹽。優(yōu)選的堿金屬陽(yáng)離子是那些可從堿金屬氫氧化物獲得的堿金屬陽(yáng)離子。優(yōu)選的堿金屬是鋰、鉀和特別是鈉。
式2的雙酰胺優(yōu)選為2，2’-二硫代苯甲酰胺(q為0)，但是可包括更高的硫類(lèi)似物(q為1或1以上)，包括其混合物。但是優(yōu)選q為零。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)按照本發(fā)明的方法對(duì)于制備1，2-苯并異噻唑啉-3-酮本身(R為H)特別有用。
就所涉及的雙酰胺和BIT而論，所述氮、硫或磷親核試劑可以是任何在氮、硫或磷原子上含一孤對(duì)電子以及基本上為惰性的有機(jī)化合物(包括氨)。這些氮、硫和磷親核試劑包括在“有機(jī)化學(xué)的機(jī)理和理論”(第三版)，由T.H.Lowry和K.S.Schueller所著，Harperand Row，New York，1987，318-322頁(yè)中所述的硬、中間和軟的路易斯酸和堿，特別是所述堿以及尤其是在表3.21中詳細(xì)列出的那些堿。
優(yōu)選的氮親核試劑是氨、伯胺、仲胺和特別是叔胺、酰胺、吡啶和喹啉。優(yōu)選的胺是那些含C1-12烷基的胺、更優(yōu)選含C1-8烷基的胺、特別優(yōu)選含C1-4烷基的胺。這種胺的例子有正丁胺、2-乙基丁胺、2-乙基己胺、三甲胺和三乙胺。特別優(yōu)選的酰胺有C1-4脂肪酸的C1-4烷基酰胺諸如二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺。吡啶親核試劑包括吡啶本身和取代吡啶，特別是那些被氨基或C1-4-取代氨基基團(tuán)取代的吡啶諸如4-二甲基氨基吡啶。
優(yōu)選的硫親核試劑是含有硫酮基團(tuán)和特別是含有硫脲的有機(jī)化合物。所述硫脲可以被苯基、氯代苯基、C1-4-烷基或C1-4烷氧基取代。優(yōu)選所述硫脲未被取代。
優(yōu)選的磷親核試劑是那些含有三個(gè)有機(jī)基團(tuán)的磷化合物諸如三芳基膦和三烷基膦。芳基優(yōu)選為苯基，烷基優(yōu)選為C1-6-烷基。磷親核試劑的例子有三苯膦和三乙膦。
優(yōu)選所述親核試劑的分子量(MW)小于400、更優(yōu)選小于300，特別優(yōu)選小于200。用分子量小于150、特別是小于130的親核試劑已經(jīng)獲得了特別有用的效果。
優(yōu)選的親核試劑是氨、三乙胺、硫脲和4-二甲基氨基吡啶。
所述雙酰胺和氧氣或釋氧化合物之間的反應(yīng)優(yōu)選在一種極性液體中進(jìn)行。優(yōu)選所述極性液體是水，或更優(yōu)選所述極性液體是一種水和有機(jī)液體的混合物。
所述有機(jī)液體可以是極性或基本非極性的。術(shù)語(yǔ)“極性”是指在Journal of Paint Technology，38卷，1966，269頁(yè)中Crowley等人的名為“A Three Dimensional Approach to Solubility”的文章中所述的能形成中到強(qiáng)的鍵的有機(jī)液體。正如上述文章中所定義的，這種有機(jī)介質(zhì)一般具有5或更多的氫鍵數(shù)。
適用的極性有機(jī)液體的例子有胺、醚(特別是低級(jí)烷基醚)、有機(jī)酸、酯、酮、二元醇、醇類(lèi)和酰胺。這種中等強(qiáng)度氫鍵液體的眾多具體例子在Ibert Mellan的名為“Compatibility and Solubility”的書(shū)中(由Noyes Development Corporation在1968年發(fā)表)的39-40頁(yè)的表2.14中列出，所有這些液體均在此中所用的術(shù)語(yǔ)極性有機(jī)液體的范圍內(nèi)。
優(yōu)選的極性有機(jī)液體是二烷基酮、鏈烷羧酸的烷基酯和鏈烷醇，特別是最高包含和包括總共6個(gè)碳原子的這種液體。作為優(yōu)選和特別優(yōu)選的液體的例子，可提及的有二烷基和環(huán)烷基酮，諸如丙酮、甲乙酮、二乙酮、二異丙酮、甲基異丁基酮、二異丁基酮、甲基異戊基酮、甲基正戊基酮和環(huán)己酮；烷基酯諸如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯、甲酸乙酯、丙酸甲酯和丁酸乙酯；二元醇和二元醇酯和醚，諸如乙二醇、2-乙氧基乙醇、3-甲氧基丙基丙醇、3-乙氧基丙基丙醇、乙酸2-丁氧基乙酯、乙酸3-甲氧基丙酯、乙酸3-乙氧基丙酯和乙酸2-乙氧基乙酯；鏈烷醇諸如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇和異丁醇和二烷基和環(huán)醚諸如二乙醚和四氫呋喃。
可單獨(dú)或與前述極性溶劑混合使用的基本非極性的有機(jī)液體有芳香烴，諸如甲苯和二甲苯；鹵代脂族和芳香烴，諸如三氯乙烯、全氯乙烯和氯苯。
優(yōu)選所述有機(jī)液體是一氯苯或二氯苯。
特別優(yōu)選所述極性液體是水和一氯苯的混合物。
親核試劑的使用量不同，但是一般每摩爾雙酰胺使用低于5摩爾、優(yōu)選低于3摩爾、特別優(yōu)選低于1摩爾的親核試劑。
當(dāng)氧氣被用于將雙酰胺轉(zhuǎn)變成BIT時(shí)，它可以是氧氣本身的形式或者是以稀釋的形式諸如空氣。由于經(jīng)濟(jì)上和使用中安全性的原因，優(yōu)選使用后者?？諝獗粌?yōu)選的原因還有其低反應(yīng)性，因?yàn)檫@降低了在反應(yīng)期間形成硫醇的氧化副產(chǎn)物從而降低BIT收率的危險(xiǎn)。
當(dāng)使用氧氣(或空氣)時(shí)，優(yōu)選使用超過(guò)雙酰胺的摩爾量，更優(yōu)選每摩爾雙酰胺使用1.0-10.0摩爾的氧氣。氧氣(或空氣)優(yōu)選導(dǎo)入到所述極性液體的表面下面或?qū)氲椒磻?yīng)時(shí)極性液體的快速攪拌產(chǎn)生的漩渦中。
所述釋氧化合物可以是有機(jī)的，也可以是無(wú)機(jī)的。例子包括過(guò)氧化氫本身、有機(jī)過(guò)酸諸如過(guò)乙酸、過(guò)苯甲酸和過(guò)鄰苯二甲酸。無(wú)機(jī)釋氧化合物的例子有堿金屬過(guò)硼酸鹽和高錳酸鹽。
當(dāng)使用釋氧化合物時(shí)，需要更加小心關(guān)注反應(yīng)條件和濃度以避免形成硫醇的氧化副產(chǎn)物和BIT轉(zhuǎn)變成鄰磺酰苯甲酰亞胺。優(yōu)選要求使用較短的反應(yīng)時(shí)間和較低的溫度并且優(yōu)選分部分加入釋氧化合物。也優(yōu)選每摩爾雙酰胺使用1.0-5.0、更優(yōu)選1.0-3.0、特別優(yōu)選1.0-2.0摩爾的釋氧化合物。
反應(yīng)的堿性條件優(yōu)選通過(guò)加入堿金屬氫氧化物諸如鋰、鉀或鈉的氫氧化物或通過(guò)加入氫氧化銨來(lái)產(chǎn)生。氫氧化物的量?jī)?yōu)選為每摩爾雙酰胺1-12摩爾、更優(yōu)選2-10摩爾、特別優(yōu)選3-8摩爾氫氧化物。反應(yīng)混合物的pH優(yōu)選為在8到14之間。
所述雙酰胺和氧氣或釋氧化合物間的反應(yīng)在氮、硫或磷親核試劑的存在下是非常易于進(jìn)行的，因此不需要高的反應(yīng)溫度。優(yōu)選反應(yīng)溫度低于120℃，特別優(yōu)選低于100℃。也優(yōu)選使用高于50℃的溫度，尤其優(yōu)選高于70℃的溫度。
所述BIT可通過(guò)所述反應(yīng)混合物的中和和經(jīng)任何本領(lǐng)域已知的適合方式諸如過(guò)濾將BIT分離來(lái)以其非鹽形式離析。
當(dāng)所述反應(yīng)在水和有機(jī)液體的混合物中進(jìn)行時(shí)，優(yōu)選除去有機(jī)液體，優(yōu)選作為與水的共沸混合物。
當(dāng)所述BIT為1，2-苯并異噻唑啉-3-酮本身時(shí)，其可制成堿金屬鹽。在這種情況下，優(yōu)選除去有機(jī)液體并加入足夠的優(yōu)選為堿金屬的氫氧化物形式的堿以形成所述BIT的水溶液。
本發(fā)明的方法可逆合成(back-integrated)以便包括從二硫代苯甲酸(后面簡(jiǎn)稱(chēng)為DTBA)制備式2的雙酰胺。在這種情況下，用于將DTBA轉(zhuǎn)變成苯甲酰胺的胺可作為氮親核試劑。但是，必須選擇有機(jī)液體從而使其不干擾DTBA轉(zhuǎn)變成雙酰胺。
按照本發(fā)明的另一方面，提供了制備式1的BIT的方法，包括使式3的硫代苯甲酸
在一種惰性有機(jī)液體中與一種氯化化合物反應(yīng)形成一種雙酰氯并且使這種雙酰氯與過(guò)量式H2N-R的胺反應(yīng)形成式2的雙酰胺，然后其通過(guò)前文所述的方法轉(zhuǎn)變成BIT。
所述氯化劑優(yōu)選為亞硫酰氯。
優(yōu)選的有機(jī)液體為甲苯并且特別優(yōu)選氯苯。
在式3的硫代苯甲酸和氯化劑之間的反應(yīng)優(yōu)選在50到80℃之間的溫度下進(jìn)行。
用于與雙酰氯反應(yīng)的胺H2N-R的量不少于每摩爾雙酰氯2摩爾胺并且可能高得多。在包括氨在內(nèi)的揮發(fā)性胺的情況下，可能使用大的過(guò)量以補(bǔ)償在雙酰胺轉(zhuǎn)變成BIT過(guò)程中引起的任何損失，特別是當(dāng)氧氣或空氣被用于將雙酰胺轉(zhuǎn)變成BIT時(shí)尤其如此。但是，所述胺H2N-R的量?jī)?yōu)選不大于每摩爾雙酰氯20摩爾胺。
在雙酰氯和胺H2N-R之間的反應(yīng)優(yōu)選在15到25℃的溫度下進(jìn)行。
通過(guò)按照本發(fā)明的方法制備的BIT化合物是生物學(xué)上活性的并且是有用的殺菌劑和殺真菌劑。
本發(fā)明將進(jìn)一步通過(guò)下列實(shí)施例來(lái)說(shuō)明，其中除非另加指明，所用參比(單位)為重量份。
實(shí)施例1-5用雙酰胺制備BIT在一個(gè)配有玻璃汽輪式攪拌器和水冷凝器的1升折流燒瓶中裝入2，2’-二硫代苯甲酰胺(79份，0.26摩爾)、氯苯(196份，1.74摩爾)、水(800份)和親核催化劑，形成一種奶油色懸浮液。加熱到55℃后，加入氫氧化鈉(33.2份，0.83摩爾)的水(66份)溶液使pH為約10。在55-60℃下經(jīng)位于漩渦上方約2厘米處的注射器，以500毫升/分的速度將空氣導(dǎo)入到攪拌的反應(yīng)混合物的漩渦中。通過(guò)高效液相色譜(HPLC)監(jiān)測(cè)反應(yīng)并且其結(jié)果記錄在下面的表1中。
表1
表1的腳注DMAP是購(gòu)自Aldrich的4-二甲基氨基吡啶DMF是購(gòu)自Fisons的二甲基甲酰胺表1的結(jié)果表明與對(duì)照(EP187349)相比，在親核催化劑的存在下展現(xiàn)出在雙酰胺轉(zhuǎn)化率上的顯著提高。
當(dāng)用同樣體積的水代替氯苯重復(fù)實(shí)施例1時(shí)，反應(yīng)物變得非常多泡沫并且反應(yīng)失敗。
實(shí)施例6-9使用氨作為親核試劑并且使用2，2’-二硫代苯甲酰胺(58.4份，0.19摩爾)、氯苯(141份，0.125摩爾)、氫氧化鈉(23.9份，0.6摩爾)和水(500份)代替實(shí)施例1中所示的各物質(zhì)的量來(lái)重復(fù)實(shí)施例1。其結(jié)果列于下面的表2中，結(jié)果表明與EP187349方法中氫氧化鈉水溶液?jiǎn)为?dú)存在下雙酰胺的歧化和環(huán)化相比，氨顯著增加了反應(yīng)時(shí)間。
表2
實(shí)施例10用DTBA為原料合成制備BIT在一個(gè)配有玻璃汽輪式攪拌器和與堿洗氣器相連的水冷凝器的1升夾套、折流燒瓶中裝入氯苯(220份，1.96摩爾)和干燥的二甲基甲酰胺(1.43份，0.019摩爾，購(gòu)自Fisons)。將該裝置用氮?dú)馇逑床⒀b入二硫代苯甲酸(83.2份，0.272摩爾-含9.6份三硫代苯甲酸的二硫代苯甲酸)。將燒瓶?jī)?nèi)容物加熱到70℃并通過(guò)均壓滴液漏斗在70℃用30分鐘滴加亞硫酰氯(93.8份，0.79摩爾，購(gòu)自Aldrich)。在80℃下讓反應(yīng)再持續(xù)進(jìn)行8小時(shí)。在反應(yīng)的最后3小時(shí)，用氮?dú)鈬娚錈績(jī)?nèi)容物以便除去酸性氣體和在堿洗氣器中被解毒的過(guò)量亞硫酰氯。
在一個(gè)配有玻璃汽輪式攪拌器、夾套、均壓滴液漏斗和空氣導(dǎo)入管的1.0升分頸、夾套燒瓶中裝入32％(重量計(jì))水溶液(購(gòu)自HaysChemicals)形式的氨(94.08份，5.5摩爾)、水(169份)和calsolineoil(6.4份，購(gòu)自ICI)。用30分鐘加入上面的二硫代二苯甲酰氯的氯苯溶液并且將反應(yīng)劑在20-25℃再攪拌2小時(shí)。
然后加入氫氧化鈉(55份，1.37摩爾)，將反應(yīng)劑加熱到55℃并將空氣在液面上方約2厘米處以500毫升/分的速率通到由快速攪拌產(chǎn)生的漩渦中。60分鐘后，反應(yīng)基本完成。
再加入氫氧化鈉(35.4份)以使BIT完全溶解，然后將一氯苯作為84-90℃的共沸物除去。通過(guò)加入水維持體積。
最后，將反應(yīng)物冷卻到70℃，酸化到pH6并再冷卻到25℃。然后通過(guò)過(guò)濾移出BIT、用水洗滌并干燥而得到一種灰白色固體(124.7份，96.4％基于DTBA的理論值，雙酰胺含量0.53％)。
當(dāng)過(guò)量氨在歧化/氧化前從雙酰胺中除去時(shí)，將雙酰胺轉(zhuǎn)變成BIT的反應(yīng)在12小時(shí)后只完成30％。
實(shí)施例11和12在一個(gè)配有玻璃汽輪式攪拌器和水冷凝器的1升夾套、折流燒瓶中裝入2，2’-二硫代-N-甲基苯甲酰胺(44.1份，0.133摩爾)、氯苯(98份，0.87摩爾)、水(500份)和三乙胺(40.4份，0.39摩爾)，形成一種稠的奶油色懸浮液。將反應(yīng)物加熱到55℃后并經(jīng)位于反應(yīng)混合物的漩渦上方約2厘米處的注射器以500毫升/分的速度將空氣導(dǎo)入。其結(jié)果列于下面的表3中，結(jié)果表明對(duì)于制備2-甲基-BIT來(lái)說(shuō)三乙胺是比氨更有效的催化劑。氨作為催化劑時(shí)得到了與對(duì)照(在EP187349中公開(kāi)的方法)相似的收率和反應(yīng)時(shí)間。
表3
實(shí)施例13和14除了使用等摩爾量的2，2’-二硫代-N-正丁基苯甲酰胺代替所述的甲基類(lèi)似物外，重復(fù)實(shí)施例11。無(wú)論是否使用空氣或氧氣，使用300％三乙胺作為催化劑在8小時(shí)內(nèi)均得到40％的雙酰胺轉(zhuǎn)化為2-正丁基-BIT的轉(zhuǎn)化率。
權(quán)利要求
1.一種制備式1的1，2-苯并異噻唑啉-3-酮包括其鹽的方法
式中R為氫、芳基、芳烷基、環(huán)烷基或C1-20-烷基；X為鹵素、硝基、氰基或C1-6-烷氧基；n為0-4；其包括使式2的雙酰胺前體
式中q為0-3在一種氮、硫、或磷親核試劑的存在下，在堿性條件下與氧氣或釋氧化合物反應(yīng)。
2.按照權(quán)利要求1的方法，其中n為零。
3.按照權(quán)利要求1或2的方法，其中q為零。
4.按照權(quán)利要求1到3中任一項(xiàng)的方法，其中所述氮親核試劑選自氨；伯胺、仲胺或叔胺；酰胺；吡啶或喹啉。
5.按照權(quán)利要求4的方法，其中所述胺是三乙胺。
6.按照權(quán)利要求4的方法，其中所述酰胺是二甲基甲酰胺。
7.按照權(quán)利要求4的方法，其中所述吡啶是4-二甲基氨基吡啶。
8.按照權(quán)利要求1到3中任一項(xiàng)的方法，其中所述硫親核試劑包含一個(gè)硫酮基團(tuán)。
9.按照權(quán)利要求8的方法，其中所述硫親核試劑是硫脲。
10.按照權(quán)利要求1到9中任一項(xiàng)的方法，其中R是H以及所述BIT是銨鹽或堿金屬陽(yáng)離子鹽的形式。
11.按照權(quán)利要求1到9中任一項(xiàng)的方法，其中R是甲基或正丁基。
12.一種制備式1的1，2-苯并異噻唑啉-3-酮包括其鹽的方法
包括使式3的硫代苯甲酸
在一種惰性有機(jī)液體中與一種氯化化合物反應(yīng)形成一種雙酰氯并且使這種雙酰氯與過(guò)量式H2N-R的胺反應(yīng)形成一種雙酰胺，然后將其通過(guò)按照權(quán)利要求1的方法轉(zhuǎn)變成1，2-苯并異噻唑啉-3-酮；其中R為氫、芳基、環(huán)烷基或C1-20-烷基；X為鹵素、硝基、氰基或C1-6-烷氧基；n為0-4；和q為0-3。
全文摘要
本發(fā)明涉及通過(guò)在一種氮、硫或磷親核試劑的存在下,在氧氣或釋氧化合物的存在下,在堿性條件下將一種雙酰胺前體環(huán)化來(lái)制備1,2－苯并異噻唑啉－3－酮的方法。優(yōu)選的親核試劑是氨、伯胺、仲胺和叔胺、酰胺、吡啶和喹啉。
文檔編號(hào)C07D275/04GK1246114SQ9718181
公開(kāi)日2000年3月1日 申請(qǐng)日期1997年11月13日 優(yōu)先權(quán)日1996年12月20日
發(fā)明者B·G·科克斯, T·格雷 申請(qǐng)人:曾尼卡有限公司