專利名稱：生產(chǎn)3－烷氧基－2－取代苯甲酸或其酯的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及可用作殺蟲劑的N′-取代-N，N′-二酰肼，含有這些化合物的組合物及其使用方法。本發(fā)明也涉及可用于生產(chǎn)這些化合物的中間產(chǎn)物的方法。
由于對(duì)具有較高活性、較好選擇性、較低的對(duì)環(huán)境的不利影響、較低的生產(chǎn)和銷售成本以及對(duì)許多已知?dú)⑾x劑具有抗性的昆蟲有較強(qiáng)的有效性的化合物需要，人們一直未停止研究，以期找到既具有良好殺蟲活性又具有較低的毒性的化合物。
對(duì)于作為生產(chǎn)部分本發(fā)明N′-取代-N，N′-二酰肼的中間體的3-烷氧基-2-烷基苯甲酸的生產(chǎn)，現(xiàn)有技術(shù)中的方法是以由2-烷基-3-氨基苯甲酸的鹽酸鹽生產(chǎn)3-羥基-2-烷基苯甲酸作為起始步驟。這種放熱的苯銨鹽酸鹽反應(yīng)存在著反應(yīng)安全性和物質(zhì)穩(wěn)定性方面的問題，并且需要進(jìn)行受控冷卻。這些不利因素造成了在有利中間體生產(chǎn)過程中安全性和成本方面的負(fù)擔(dān)增加。
另外，在可用作生產(chǎn)一些本發(fā)明其它N′-取代-N，N′-二酰肼中間體的2-烷基-3，4-亞烷基二氧基苯甲酸的生產(chǎn)中，現(xiàn)有技術(shù)的方法涉及到利用活化/保護(hù)基代替羧基，并需要額外步驟以將其轉(zhuǎn)化為苯甲酸。
人們一直希望開發(fā)出殺蟲性質(zhì)和如上所述的生產(chǎn)方法均得到改善的殺蟲化合物，也一直希望開發(fā)出用于生產(chǎn)可用于該方法中的中間體的較為安全的方法。本發(fā)明提供了經(jīng)過改進(jìn)的N′-取代的N，N′-二酰肼，它具有意想不到的高活性，還提供了一種可用于它們的生產(chǎn)的中間體的較為安全的生產(chǎn)方法。將較高的活性、較經(jīng)濟(jì)的制備方法和較安全的生產(chǎn)方法結(jié)合在一起，使得本發(fā)明的應(yīng)用具有經(jīng)濟(jì)方面和環(huán)境方面的優(yōu)越性。
按照本發(fā)明，提供了具有式N-(2-Ra-3-Rb-4-Rh-苯甲?；?-N′-(2-Rc-3-Rd-4-Re-5-Rf-苯甲?；?-N′-Rg-肼的殺蟲化合物，它具有如下所示結(jié)構(gòu)式
其中Ra為鹵素或低級(jí)烷基；Rb為低級(jí)烷氧基，它可任意被鹵素(優(yōu)選氟)取代；Rc選自氫、鹵素、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷氧基低級(jí)烷基和硝基；Rd、Re和Rf分別選自氫、溴、氯、氟、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基和低級(jí)烷氧基低級(jí)烷基；R9為支鏈C4-6烷基；Rh為氫、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷基。或與Rb共同形成亞甲基二氧基(-OCH2O-)、1，2-亞乙基氧基(-CH2CH2O-)或1，3-亞丙基氧基(-CH2CH2CH2O-)，其中氧原子位于Rb位；且當(dāng)取代基Rc和Rd或Rd和Re或Re和Rf-起時(shí)，可為亞甲基二氧基或1，2-亞乙基二氧基。
本發(fā)明也提供了包含農(nóng)業(yè)上可接受的載體和殺蟲有效量的上述化合物的組合物。本發(fā)明化合物和組合物對(duì)鱗翅目昆蟲具有殺蟲活性，其中部分化合物和組合物的不同在于它們既對(duì)鱗翅目昆蟲又對(duì)同翅目昆蟲具有殺蟲活性。
本發(fā)明還提供了較為安全和較為直接地生產(chǎn)上述化合物及其中間體的改進(jìn)方法，該方法包括將3-氨基-2-(取代)苯甲酸、亞硝酸鈉和醇在酸性條件下有效混合，以產(chǎn)生主要含3-烷氧基-2-(取代)苯甲酸的反應(yīng)產(chǎn)物。
另外還敘述了更直接地產(chǎn)生某些2-烷基-3，4-稠合雜環(huán)苯甲酸和2-鹵代-3，4-稠合雜環(huán)苯甲酸的改進(jìn)方法，這些化合物是這里所述的某些殺蟲化合物的中間體。該方法包括將3，4-稠合雜環(huán)苯甲酸和烷基鋰試劑混合，然后再與親電子試劑反應(yīng)。
鹵素為氯、氟、溴或碘。
低級(jí)烷基為直鏈或支鏈C1-6烷基，如甲基、乙基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、異己基、甲基新戊基(3，3-二甲基-2-丁基)等。
低級(jí)烷氧基為直鏈或直鏈C1-4烷氧基，可被鹵素任意取代，如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基等。
低級(jí)烷氧基低級(jí)烷基以C1-4烷氧基C1-3烷基，如甲氧甲基、乙氧甲基、2-甲氧乙基、2-乙氧乙基等。
本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方案是式N′-(2-Ra-3-Rb-4-Rh-苯甲?；?-N′-(2-Rc-3-Rd-4-Re-5-Rf-苯甲?；?-N′-Rg-肼的殺蟲化合物，其中Ra為鹵素，優(yōu)選溴或氯，或低級(jí)烷基，優(yōu)選C1-3)烷基，更優(yōu)選甲基或乙基；Rb為低級(jí)烷氧基，優(yōu)選C1-4烷氧基，更優(yōu)選甲氧基、三氟甲氧基或乙氧基，最優(yōu)選甲氧基或乙氧；Rc選自氫、溴、氯、氟、低級(jí)烷基(優(yōu)選C1-3烷基，更優(yōu)選甲基)、低級(jí)烷氧基(優(yōu)選C1-4烷氧基，更優(yōu)選甲氧基)、C1-2烷氧基C1-2烷基(優(yōu)選甲氧基甲基)和硝基Rd、Re和Rs分別選自氫、溴、氯、氟、低級(jí)烷基(優(yōu)選C1-3烷基，更優(yōu)選甲基)、低級(jí)烷氧基(優(yōu)選C1-4烷氧基，更優(yōu)選甲氧基)和C1-2烷氧基C1-2烷基(優(yōu)選甲氧基甲基)；Rg為C4-6烷基，優(yōu)選叔丁基、新戊基或甲基新戊基，更優(yōu)選叔丁基；Rh為氫、低級(jí)烷氧基(優(yōu)選C1-2烷氧基)、低級(jí)烷基(優(yōu)選C1-2烷基)，或與Rb-起共同形成亞甲基二氧基、1，2-亞乙基二氧基、1，2-亞乙基氧基或1，3-亞丙基氧基，其中氧原子位于Rb位；且當(dāng)取代基Rc和Rd或Rd和Re或Re和Rf-起時(shí)可共同形成亞甲基二氧基或1，2-亞乙基二氧基。
該實(shí)施方案化合物可用結(jié)構(gòu)式表示如下
優(yōu)選其中Rb為甲氧基，Rh為氫，或Rb和Rh共同形成亞甲基二氧基或1，2-亞乙基二氧基，且Rg為叔丁基的殺蟲化合物。更優(yōu)選其中Ra為甲基、乙基、氯或溴，Rb為甲氧基且Rh為氫，或Rb和Rh共同形成亞甲基二氧基或1，2-亞乙基二氧基，Rg為叔丁基，且其中Rc、Rd、Re和Rf中不超過三個(gè)取代基是選自溴、氟和氯的同一原子或基因或Rd、Re和Rf中不多于兩個(gè)的取代基為甲氧基的殺蟲化合物。更優(yōu)選的化合物是其中Rc、Rd、Re和Rf中不多于三個(gè)的取代基獨(dú)自選自氯、氟、甲基和甲氧基，而其余的Rc、Rd、Re和Rf為氫的化合物。最優(yōu)選Rd和Rf獨(dú)自選自氯、甲基和甲氧基，且Rc和Re均為氫。
因其高活性和/或低生產(chǎn)成本而優(yōu)選的化合物包括N-(3-甲氧基-2-甲基苯甲?；?-N′-(3-氯-5-甲基苯甲?；?-N′-叔丁基阱，N-(3-甲氧基-2-甲基苯甲?；?-N′-(3，5-二甲基苯甲?；?-N′-叔丁基肼，N-(3-甲氧基-2-甲基苯甲?；?-N′-(3，5-二氯苯甲?；?-N′-叔丁基肼，N-(3-甲氧基-2-甲基苯甲?；?-N′-(2，4-二甲氯苯甲?；?-N′-叔丁基肼，N-(3-甲氧基-2-甲基苯甲?；?-N′-(3-甲基苯甲?；?-N′-叔丁基肼，N-(3-甲氧基-2-甲基苯甲?；?-N′-苯甲酰基-N′-叔丁基肼，
N-(3-甲氧基-2-甲基苯甲?；?-N′-(4-氯苯甲?；?-N′-叔丁基肼，N-(3-甲氧基-2-甲基苯甲?；?-N′-(3，4，5-三氯苯甲酰基)-N′-叔丁基肼，N-(3-甲氧基-2-甲基苯甲?；?-N′-(3，4-二氯苯甲酰基)-N′-叔丁基肼，N-(3-甲氧基-2-甲基苯甲?；?-N′-(3，甲氧基-5-甲基苯甲?；?-N′-叔丁基肼，N-(3-甲氧基-2-甲基苯甲?；?-N′-(4-氟苯甲?；?-N′-叔丁基肼，N-(3-甲氧基-2-甲基苯甲?；?-N′-(3，甲氧基-4-甲基苯甲酰基)-N′-叔丁基肼，N-(3-甲氧基-2-甲基苯甲?；?-N′-( 3，4-二甲基苯甲?；?-N′-叔丁基肼，N-(3-甲氧基-2-甲基苯甲酰基)-N′-(3-甲氧基苯甲?；?-N′-叔丁基肼，N-(3-甲氧基-2-甲基苯甲酰基)-N′-(4-氯-3-甲基苯甲?；?-N′-叔丁基肼，N-(3-甲氧基-2-甲基苯甲酰基)-N′-(4-氯-2-甲氧基苯甲?；?-N′-叔丁基肼，N-(3-甲氧基-2-甲基苯甲?；?-N′-(3-溴-5-甲基苯甲?；?-N′-叔丁基肼，
N-(3-甲氧基-2-甲基苯甲?；?-N′-(3-溴-5-氯苯甲?；?-N′-叔丁基肼，N-(3-甲氧基-2-甲基苯甲?；?-N′-(3，5-二氟苯甲酰基)-N′-叔丁基肼，N-(3-甲氧基-2-甲基苯甲?；?-N′-(4-甲基苯甲?；?-N′-叔丁基肼，N-(3-甲氧基-2-甲基苯甲?；?-N′-(3-氯-4-氟苯甲?；?-N′-叔丁基肼，N-(3-甲氧基-2-甲基苯甲?；?-N′-(3-氟苯甲酰基)-N′-叔丁基肼，N-(3-甲氧基-2-甲基苯甲?；?-N′-(3，4-二氟苯甲?；?-N′-叔丁基肼，N-(3-甲氧基-2-甲基苯甲?；?-N′-(2-甲氧基-4-甲基苯甲?；?-N′-叔丁基肼，N-(3-乙氧基-2-甲基苯甲?；?-N′-(3，5-二甲基苯甲?；?-N′-叔丁基肼，N-(3-甲氧基-2-甲基苯甲?；?-N′-(3-氯苯甲酰基)-N′-叔丁基肼，N-(3-甲氧基-2-甲基苯甲?；?-N′-(2-氯-5-甲基苯甲?；?-N′-叔丁基肼，N-(2-溴-甲氧基苯甲?；?-N′-(3，5-二甲基苯甲酰基)-N′-叔丁基肼，
N-(2-氯-3-甲氧基苯甲酰基)-N′-(3，5-二甲基苯甲?；?-N′-叔丁基肼，N-(2-甲基-3-三氟甲氧基苯甲?；?-N′-(3，5-二甲基苯甲?；?-N′-叔丁基肼，N-(3-甲氧基-2-甲基苯甲酰基)-N′-(3-溴-4-氟苯甲?；?-N′-叔丁基肼，N-(3-甲氧基-2-甲基苯甲?；?-N′-(4-氟-3-甲基苯甲?；?-N′-叔丁基肼，N-(3-甲氧基-2-甲基苯甲?；?-N′-(3-氯-4-甲基苯甲酰基)-N′-叔丁基肼，N-(3-甲氧基-2-甲基苯甲?；?-N′-(3-氯-4-甲氧基苯甲酰基)-N′-叔丁基肼，N-(3-甲氧基-2-甲基苯甲酰基)-N′-(3-乙基苯甲?；?-N′-叔丁基肼，N-(3-甲氧基-2-甲基苯甲?；?-N′-(2，5-二-4-氟苯甲酰基)-N′-叔丁基肼，N-(2-乙基-3-甲氧基苯甲?；?-N′-(3，5-二甲基苯甲酰基)-N′-叔丁基肼，N-(2-乙基-3-甲氧基苯甲酰基)-N′-(3-氯-5-甲基苯甲酰基)-N′-叔丁基肼，N-(2-乙基-3-甲氧基苯甲?；?-N′-(2-甲氧基苯甲?；?-N′-叔丁基肼，
N-(2-乙基-3-甲氧基苯甲酰基)-N′-(2，5-二氟苯甲酰基)-N′-叔丁基肼，N-(2-乙基-3-甲氧基苯甲酰基)-N′-(3-甲氧基苯甲?；?-N′-叔丁基肼，N-(2-乙基-3-甲氧基苯甲?；?-N′-(3-甲基苯甲?；?-N′-叔丁基肼，N-(2-乙基-3-甲氧基苯甲酰基)-N′-(3，5-二氯苯甲?；?-N′-叔丁基肼，N-(2-乙基-3-甲氧基苯甲酰基)-N′-(2，4-二氯苯甲酰基)-N′-叔丁基肼，N-(2-乙基-3-甲氧基苯甲酰基)-N′-(2-氯-5-甲基苯甲?；?-N′-叔丁基肼，N-(2-甲基-3，4-亞甲二氧基甲基苯甲酰基)-N′-(3，5-二甲基苯甲?；?-N′-叔丁基肼，N-(2-乙基-3，4-亞甲二氧基苯甲?；?-N′-(3，5-二甲基苯甲?；?-N′-叔丁基肼，N-(2-氯-3，4-亞甲二氧基苯甲?；?-N′-(3，5-二甲基苯甲?；?-N′-叔丁基肼，N-(2-溴-3，4-亞甲二氧基苯甲?；?-N′-(3，5-二甲基苯甲酰基)-N′-叔丁基肼，N-(3-乙氧基-2-乙基苯甲?；?-N′-(3，5-二甲基苯甲?；?-N′-叔丁基肼，
N-(3，4-(1，2-亞乙二氧基-2-甲基苯甲?；?-N′-(3，5-二甲基苯甲?；?-N′-叔丁基肼，N-(2-乙基-3，4-(1，2-亞乙二氧基苯甲?；?)-N′-(3，5-二甲基苯甲?；?-N′-叔丁基肼，優(yōu)選的其中Rg為C5-6烷基的殺蟲化合物中，是其中Rg為新戊基或取代的新戊基的化合物，優(yōu)選未取代的新戊基或甲基新戊基，優(yōu)選的新戊基化合物是N-(3-甲氧基-2-甲基苯甲酰基)-N′-(3，5-二甲基苯甲酰基)-N′-新戊基肼，N-(3-甲氧基-2-甲基苯甲?；?-N′(3，5-二甲基苯甲酰基)-N′-(甲基新戊基)肼，N-(3-甲氧基-2-乙基苯甲酰基)-N′-(3，5-二甲基苯甲?；?-N′-(新戊基肼和N′-(3-甲氧基-2-乙基苯甲酰基)-N′-(3，5-二甲基苯甲酰基)-N′(甲基新戊基)肼。
因其對(duì)鱗翅目昆蟲優(yōu)良的殺蟲活性而更優(yōu)選的化合物及其組合物包括N-(3-甲氧基-2-甲基苯甲?；?-N′-(3-氯-5-甲基苯甲酰基)-N′-叔丁基肼，N-(3-甲氧基-2-甲基苯甲酰基)-N′-(3，5-二甲基苯甲?；?-N′-叔丁基肼，N-(3-甲氧基-2-甲基苯甲?；?-N′-(3，5-二氯苯甲?；?-N′-叔丁基肼，N-(3-甲氧基-2-甲基苯甲?；?-N′-(3，4-二氯苯甲酰基)-N′-叔丁基肼，N-(3-甲氧基-2-甲基苯甲酰基)-N′-(3-甲基苯甲?；?-N′-叔丁基肼，N-(3-甲氧基-2-甲基苯甲?；?-N′-(3-甲氧基-5-甲基苯甲?；?-N′-叔丁基肼，N-(3-甲氧基-2-甲基苯甲?；?-N′-(4-氟苯甲?；?-N′-叔丁基肼，N-(3-甲氧基-2-甲基苯甲?；?-N′-(3-甲氧基-4-甲基苯甲酰基)-N′-叔丁基肼，N-(3-甲氧基-2-甲基苯甲?；?-N′-(3，4-二甲基苯甲?；?-N′-叔丁基肼，N-(3-甲氧基-2-甲基苯甲?；?-N′-(3-甲氧基苯甲?；?-N′-叔丁基肼，N-(3-甲氧基-2-甲基苯甲?；?-N′-(4-氯-3-甲基苯甲?；?-N′-叔丁基肼，N-(3-甲氧基-2-甲基苯甲?；?-N′-(4-氯-2-甲氧基苯甲酰基)-N′-叔丁基肼，N-(3-甲氧基-2-甲基苯甲酰基)-N′-(3-溴-5-甲基苯甲?；?-N′-叔丁基肼，N-(3-甲氧基-2-甲基苯甲酰基)-N′-(4-氯苯甲?；?-N′-叔丁基肼，N-(3-甲氧基-2-甲基苯甲?；?-N′-(3-溴-5-氯苯甲?；?-N′-叔丁基肼，N-(2-甲基-3-甲氧基苯甲酰基)-N′-(3，5-二氟苯甲酰基)-N′-叔丁基肼，N-(3-甲氧基-2-甲基苯甲酰基)-N′-(4-甲基苯甲?；?-N′-叔丁基肼，N-(3-甲氧基-2-甲基苯甲?；?-N′-(3-氯-4-氟苯甲?；?-N′-叔丁基肼，N-(3-甲氧基-2-甲基苯甲?；?-N′-(3-氟苯甲?；?-N′-叔丁基肼，N-(3-甲氧基-2-甲基苯甲?；?-N′-(3，4-二氟苯甲?；?-N′-叔丁基肼，N-(3-甲氧基-2-甲基苯甲酰基)-N′-(2-甲氧基-4-甲基苯甲?；?-N′-叔丁基肼，N-(3-甲氧基-2-甲基苯甲?；?-N′-(2，4-二氯苯甲?；?-N′-叔丁基肼，N-(3-乙氧基-2-甲基苯甲酰基)-N′-(3，5-二甲苯甲?；?-N′-叔丁基肼，N-(3-甲氧基-2-甲基苯甲?；?-N′-(3-氯苯甲酰基)-N′-叔丁基肼，N-(3-甲氧基-2-甲基苯甲?；?-N′-(3，5-二甲基苯甲?；?-N′-叔丁基肼，N-(2-溴-3-甲氧基苯甲酰基)-N′-(3，5-二甲基苯甲?；?-N′-叔丁基肼，
N-(2-氯-3-乙氧基苯甲?；?-N′-(3，5-二甲苯甲?；?-N′-叔丁基肼，N-(2-甲基-3-三氟甲氧基苯甲?；?-N′-(3，5-二甲基苯甲?；?-N′-叔丁基肼，N-(3-甲氧基-2-甲基苯甲酰基)-N′-(4-甲基苯甲?；?-N′-叔丁基肼，N-(3-甲氧基-2-甲基苯甲?；?-N′-(3-溴-4-氟苯甲酰基)-N′-叔丁基肼，N-(3-甲氧基-2-甲基苯甲酰基)-N′-(3-氟-4-甲基苯甲?；?-N′-叔丁基肼，N-(3-甲氧基-2-甲基苯甲酰基)-N′-(3-氯-4-甲基苯甲?；?-N′-叔丁基肼，N-(3-甲氧基-2-甲基苯甲?；?-N′-(3-氯-4-甲氧基苯甲?；?-N′-叔丁基肼，N-(3-甲氧基-2-甲基苯甲?；?-N′-(3，4，5-三氯苯甲酰基)-N′-叔丁基肼，N-(3-甲氧基-2-甲基苯甲酰基)-N′-(3-乙基苯甲酰基)-N′-叔丁基肼，N-(3-甲氧基-2-甲基苯甲?；?-N′-(3，5-二氯-4-氟苯甲?；?-N′-叔丁基肼，N-(2-乙基-3-甲氧基苯甲?；?-N′-(3，5-二甲基苯甲?；?-N′-叔丁基肼，N-(2-乙基-3-甲氧基苯甲酰基)-N′-(3-氯-5-甲基苯甲?；?-N′-叔丁基肼，N-(2-乙基-3-甲氧基苯甲?；?-N′-(3，5-二氟苯甲?；?-N′-叔丁基肼，N-(2-乙基-3-甲氧基苯甲?；?-N′-(3-甲氧基苯甲?；?-N′-叔丁基肼，N-(2-乙基-3-甲氧基苯甲?；?-N′-(3-甲基苯甲?；?-N′-叔丁基肼，N-(2-乙基-3-甲氧基苯甲?；?-N′-(3，5-二氯苯甲酰基)-N′-叔丁基肼，N-(2-乙基-3-甲氧基苯甲酰基)-N′-(2，4-二氯苯甲?；?-N′-叔丁基肼，N-(2-乙基-3-甲氧基苯甲酰基)-N′-(2-氯-5-甲基苯甲?；?-N′-叔丁基肼，N-(2-氯-3-甲氧基苯甲?；?-N′-(3，5-二甲基苯甲?；?-N′-叔丁基肼，N-(2-溴-3-甲氧基苯甲?；?-N′-(3，5-二甲基苯甲?；?-N′-叔丁基肼，N-(2-甲基-3，4-亞甲二氧基苯甲?；?-N′-(3，5-二甲基苯甲酰基)-N′-叔丁基肼，N-(2-乙基-3，4-亞甲二氧基苯甲?；?-N′-(3，5-二甲基苯甲?；?-N′-叔丁基肼，N-(2-氯-3，4-亞甲二氧基苯甲?；?-N′-(3，5-二甲基苯甲?；?-N′-叔丁基肼，N-(2-溴-3，4-亞甲二氧基苯甲?；?-N′-(3，5-二甲基苯甲?；?-N′-叔丁基肼，N-(3，4(1，2-亞乙二氧基)-2-甲基苯甲?；?-N′-(3，5-二甲基苯甲?；?-N′-叔丁基肼，N-(2-乙基-3，4-(1，2-亞乙二氧基苯甲酰基)-N′-(3，5-二甲基苯甲?；?-N′-叔丁基肼，因其對(duì)鱗翅目昆蟲超常的殺蟲活性而尤其優(yōu)選的化合物及其組合物包括N-(3-甲氧基-2-甲基苯甲酰基)-N′-(3-氯-5-苯甲酰基)-N′-叔丁基肼，N-(3-甲氧基-2-甲基苯甲?；?-N′-(3，5-二甲基苯甲酰基)-N′-叔丁基肼，N-(3-甲氧基-2-甲基苯甲?；?-N′-(3，5-二氯苯甲?；?-N′-叔丁基肼，N-(3-甲氧基-2-甲基苯甲?；?-N′-(3，4-二氯苯甲酰基)-N′-叔丁基肼，N-(3-甲氧基-2-甲基苯甲酰基)-N′-(3-甲基苯甲?；?-N′-叔丁基肼，N-(3-乙氧基-2-甲基苯甲?；?-N′-(3，5-二甲基苯甲?；?-N′-叔丁基肼，N-(3-甲氧基-2-甲基苯甲?；?-N′-(3-甲氧基-5-甲基苯甲?；?-N′-叔丁基肼，N-(3-甲氧基-2-甲基苯甲?；?-N′-(4-氟苯甲?；?-N′-叔丁基肼，N-(2-氯-3-甲氧基苯甲?；?-N′-(3，5-二甲基苯甲?；?-N′-叔丁基肼，N-(2-溴-3-甲氧基苯甲?；?-N′-(3，5-二甲基苯甲?；?-N′-叔丁基肼，N-(3，4-(1，2-亞乙二氧基-2-甲基苯甲?；?-N′-(3，5-二甲基苯甲?；?-N′-叔丁基肼，N-(2-乙基-3，4-(1，2-亞乙二氧基)苯甲?；?-N′-(3，5-二甲基苯甲酰基)-N′-叔丁基肼，因其對(duì)同翅目昆蟲的殺蟲活性而更優(yōu)選的化合物及其組合物包括N-(2-乙基-3-甲氧基苯甲酰基)-N′-(3，5-二甲基苯甲酰基)-N′-叔丁基肼，N-(2-乙基-3-甲氧基苯甲酰基)-N′-(3-氯-5甲基苯甲?；?-N′-叔丁基肼，N-(2-乙基-3-甲氧基苯甲?；?-N′-(3-甲氧基苯甲?；?-N′-叔丁基肼，N-(2-乙基-3-甲氧基苯甲?；?-N′-(2-甲基苯甲?；?-N′-叔丁基肼，N-(2-乙基-3-甲氧基苯甲?；?-N′-(2-氯苯甲酰基)-N′-叔丁基肼，N-(3-乙氧基-2-乙基苯甲?；?-N′-(3，5-二甲基苯甲酰基)-N′-叔丁基肼，N-(2-乙基-3-甲氧基苯甲?；?-N′-(3-甲基苯甲?；?-N′-叔丁基肼，N-(3，4-(1，2-亞乙二氧基-2-甲基苯甲酰基)-N′-(3，5-二甲基苯甲?；?-N′-叔丁基肼，和N-(2-乙基-3，4-(1，2-亞乙二氧基苯甲酰基)-N′-(3，5-二甲基苯甲酰基)-N′-叔丁基肼。
許多本發(fā)明的化合物及與其相關(guān)的中間體可利用類似于制備N′-取代的N，N′-二酰肼的已知方法制備。本領(lǐng)域普遍技術(shù)人員在了解這里所公開的內(nèi)容后能夠利用或改進(jìn)這些方法，以調(diào)節(jié)本發(fā)明中間體和化合物中的許多取代基Rc、Rd、Re和Rf。
本發(fā)明人已發(fā)現(xiàn)一種生產(chǎn)某些中間體的新方法，這些中間體是生產(chǎn)本發(fā)明取代基Ra和Rb所需的。該方法在產(chǎn)物及本發(fā)明反應(yīng)的安全性方面達(dá)到意想不到的效果，本發(fā)明也提供一種簡(jiǎn)化和經(jīng)濟(jì)的方法。該方法包括將3-氨基-2-(取代的)苯甲酸、亞硝酸鈉和醇(優(yōu)選甲醇或乙醇)或水與醇的混合物(優(yōu)選僅含醇)在酸性條件下有效混合，產(chǎn)生含3-烷氧基-2-(取代)苯甲酸，優(yōu)選3-甲氧基-2-(取代)苯甲酸或3-乙氧基-2-(取代)苯甲酸的反應(yīng)基質(zhì)。
因此，本發(fā)明的一個(gè)方法實(shí)施方案包括混合
(a)由包括以下成分的組合物(i)3-氨基-2-(取代)苯甲酸或其酯；(ii)醇或醇與水的混合物，優(yōu)選甲醇或乙醇；(b)有效量的無機(jī)酸；(c)亞硝酸鈉。總的反應(yīng)流程可表示如下
R2、R4、R5和R6分別為氫、直鏈或支鏈C1-10烷基、直鏈或支鏈鹵代C1-10烷基、直鏈或支鏈C1-10烷氧基、直鏈或支鏈鹵代C1-10烷氧基或鹵素取代基。優(yōu)選R2為與所需化合物取代一致的取代基。優(yōu)選的3-氨基-2-(取代)苯甲酸為3-氨基-2-甲基苯甲酸或3-氨基-2-乙基苯甲酸。優(yōu)選的鹵素取代基是溴、氯和氟。優(yōu)選的鹵代C1-10烷基是三氟甲基。R3為烷基，優(yōu)選低級(jí)烷基，更優(yōu)選甲基或乙基，它產(chǎn)生于反應(yīng)過程所使用的式R3OH的醇。
R7可為氫、直鏈或支鏈C1-10烷基或直鏈或支鏈鹵代C1-10烷基。直鏈或支鏈C1-10烷基的非限制性例子可以是作為C4烷基的正丁基，作為支鏈C4烷基的仲丁基或異丁基。鹵代烷基可被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵素取代。優(yōu)選R7為氫或(C1-C4)烷基，更優(yōu)選氫。對(duì)目的產(chǎn)物中R7進(jìn)行某些取代常常發(fā)生，從而產(chǎn)生酸和酯的產(chǎn)物混合物。
酸性條件可通過利用氫溴酸、鹽酸、磷酸或硫酸(優(yōu)選硫酸)創(chuàng)造。酸的量是與所用水或甲醇結(jié)合后產(chǎn)生大量所需烷氧化產(chǎn)物的有效量。酸的用量范圍從約0.5約5摩爾當(dāng)量，優(yōu)選約1-4摩爾當(dāng)量，更優(yōu)選約1.5-2.5摩爾當(dāng)量。
反應(yīng)基質(zhì)中所產(chǎn)生的烷氧化產(chǎn)物的量?jī)?yōu)選至少約為60％(重量)，更優(yōu)選至少約80％(重量)。
反應(yīng)基質(zhì)可包含附加產(chǎn)物，由在3-位具有羥基(OH)的羥基化產(chǎn)物(如“苯酚類化合物”)組成(如3-羥基-2-甲基苯甲酸)。優(yōu)選的是反應(yīng)基質(zhì)中羥基化副產(chǎn)物的含量低于10％(重量)，更優(yōu)選低于約5％(重量)，最優(yōu)選基本上不含羥基化產(chǎn)物。
反應(yīng)基質(zhì)中也可包含與3-氨基苯甲酸中羧基上“羥基”氧原子結(jié)合的取代殘基的附加化合物[如，-CO2H-→-CO2R3，其中R3可以是所用醇的烷基部分，如甲基]。
反應(yīng)溫度為從室溫至反應(yīng)混合物的沸點(diǎn)，雖然可以冷卻，但并不需要。優(yōu)選的溫度是約0°-100℃，更優(yōu)選約25℃-75℃，最優(yōu)選約45℃-65℃。
由于該反應(yīng)可能產(chǎn)生某些酚類副產(chǎn)物，因此可根據(jù)需要采用一附加步驟以轉(zhuǎn)化反應(yīng)中所產(chǎn)生的任何酚類副產(chǎn)物，它包括隨后將含有這類酚類化合物的反應(yīng)基質(zhì)與以下物質(zhì)混合(a)有效量的堿，優(yōu)選氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉或碳酸鉀，更優(yōu)選氫氧化鈉和氫氧化鉀，和(b)有效量的甲基化試劑，優(yōu)選碳酸二甲酯、甲基、甲基碘或硫酸二甲酯，以便將大量的(優(yōu)選幾乎所有的)酚類化合物轉(zhuǎn)化為3-甲氧苯甲酸或3-甲氧基苯甲酸酯衍生化合物。
堿的用量可優(yōu)選為約4-6當(dāng)量，甲基化試劑的用量可優(yōu)選為約2-4當(dāng)量。
與具有潛在爆炸危險(xiǎn)的現(xiàn)有方法相比，上述方法出人意料地導(dǎo)致了一種更安全且一步直接生產(chǎn)出3-甲氧基苯甲酸的方法。安全性的提高是由于避免了重氮中間體在反應(yīng)過程中的積累。
本發(fā)明還發(fā)現(xiàn)了一種用于生產(chǎn)某種中間體的新方法，而這些中間體是在某些稠合至Rb和Rh位的雜環(huán)存在的情況產(chǎn)生R2取代基所需的。該方法在產(chǎn)物以及所涉及反應(yīng)的簡(jiǎn)便等方面具有意想不到的效果，并且提供的是一種簡(jiǎn)便、經(jīng)濟(jì)的方法。該方法包括在低溫下將3，4-稠合的雜環(huán)苯甲酸與烷基鋰試劑有效混合，然后加入親電子劑，產(chǎn)生出含有2-取代的3，4-稠合的雜環(huán)苯甲酸的反應(yīng)基質(zhì)。因此，該反應(yīng)允許在羧基存在的情況下對(duì)某些苯甲酸衍生物進(jìn)行部位直接鋰化，避免使用其它激活/保護(hù)基來代替羧基。
相應(yīng)地，本發(fā)明的第二個(gè)方法實(shí)施方案包括在-90℃至-20℃將下列(a)、(b)、(c)混合約1-4小時(shí)(a)含有以下成分的組合物(i)3，4-稠合的雜環(huán)苯甲酸和(ii)非質(zhì)子傳遞溶劑，和
(b)含有以下成分的組合物(i)烷基鋰試劑和(ii)非質(zhì)子傳遞溶劑，接著于-90℃至室溫與以下成分混合(c)親電子試劑總的反應(yīng)流程可表示如下
R8和R9可各自為氫、直鏈或支鏈C1-10烷基或直鏈或支鏈C1-10烷氧基。優(yōu)選R8和R9為氫。X可為亞甲基(CH2)、氧(O)、硫(S)或N-R12，其中R12可為直鏈或支鏈C1-10烷基。Y可為氧、硫或N(當(dāng)N與相連碳原子形成雙鍵時(shí))。優(yōu)選X為O或CH2且Y為O。由n代表的亞甲基鏈的長(zhǎng)度可為1-3，優(yōu)選1或2。
鋰化試劑R10Li可以是正丁基鋰、仲丁基鋰、叔丁基鋰或苯基鋰，優(yōu)選正丁基鋰。
非質(zhì)子傳遞反應(yīng)溶劑可以是四氫呋喃、乙醚、1，4-二惡烷、乙烷或它們的混合物，優(yōu)選四氫呋喃。
反應(yīng)混合物也可含有附加的鋰螯合劑，如四甲基亞乙基二胺(TMEDA)。
親電子劑由式R11Z表示，其中R11為低級(jí)烷基，優(yōu)選甲基或乙基、全鹵烷基，或?yàn)槁取寤虻獾塞u素，Z為鹵素(如氯、溴或碘)、烷基鹵基(如乙酰基或丙?；?、烷基羰氧基(如乙酰氧基)或甲?；?。更優(yōu)選的親電子劑是低基烷基碘化物，如碘代甲烷或碘代乙烷。
鄰位-鋰化的反應(yīng)溫度可為約-90℃至約-20℃，優(yōu)選約-50℃至約-80℃。
鄰位鋰化的反應(yīng)時(shí)間可為約1-4小時(shí)，優(yōu)選約2小時(shí)。
親電子試劑反應(yīng)的反應(yīng)溫度可為約-90℃至約室溫。優(yōu)選于約-65℃加入親電子試劑，且反應(yīng)混合物被允許在不另外加熱的情況下溫?zé)嶂潦覝亍?br> 親電子試劑反應(yīng)的反應(yīng)時(shí)間可為約30分鐘至約2小時(shí)。
該方法意想不到地導(dǎo)致了一種簡(jiǎn)單的一步生產(chǎn)2-取代的苯甲酸的方法，該化合物也在3和4位帶有稠合雜環(huán)。該方法盡量減少了導(dǎo)致產(chǎn)生不希望有的二苯酮的烷基鋰試劑與羰基的反應(yīng)，并且不需要其它活化/保護(hù)基來代替羧基。
可利用與用作殺蟲劑的N′-取代的N，N′-二酰肼有關(guān)的現(xiàn)有技術(shù)中的已知成鹽方法，合成出本發(fā)明殺蟲化合物的農(nóng)藥上可接受的鹽。
本發(fā)明化合物在作為殺蟲劑使用時(shí)顯示出意想不到的良好結(jié)果。本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員將能夠測(cè)定出給定化合物對(duì)于給定昆蟲的活性以及獲得意想不到的良好殺蟲效果所需的劑量。對(duì)于具體情況下的具體劑量可按常規(guī)方式確定，用于該目的的組合物和配方以及所需的附加成分(如農(nóng)業(yè)上可接受的載體、稀釋劑、補(bǔ)充劑和殺蟲組合物中常用的其它添加劑)也可按已知方式確定。
相應(yīng)地，另一個(gè)實(shí)施方案是一種殺蟲組合物，它包含一種或多種具有式N-(2-Ra-3-Rb-4-Rh-苯甲?；?-N′-(2-Rc-3-Rd-4-Re-5-Rf-苯甲?；?-N′-Rg-肼的化合物，其中Ra為為鹵素或低級(jí)烷基；Rb為低級(jí)烷氧基，它可被鹵素(優(yōu)選氟)任意取代；Rc選自氫、溴、氯、氟、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷氧基低級(jí)烷基和硝基；Rd、Re和Rf各自獨(dú)自選自氫、溴、氯、氟、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基和低級(jí)烷氧基低級(jí)烷基；Rg為C4-6烷基；Rh為氫、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷基或與Rb一起形成亞甲二氧基(-OCH2O-)、1，2-亞乙二氧基(-OCH2CH2O-)、1，2-亞乙氧基(-CH2CH2O-)或1，3-亞丙氧基(-CH2CH2CH2O-)，其中氧原子位于Rb位；且當(dāng)取代基Rc和Rd或Rd和Re或Re和Rf結(jié)合在-起時(shí)可為亞甲二氧基或1，2-亞乙二氧基。優(yōu)選的組合物具有如上提出的優(yōu)選化合物。
另外還實(shí)施了一種控制昆蟲的方法，包括將昆蟲與殺蟲有效量的式N-(2-Ra-3-Rb-4-Rh-苯甲?；?-N′-(2-Rc-3-Rd-4-Re-5-Rf-苯甲?；?-N′-Rg-肼化合物接觸，其中Ra為鹵素或低級(jí)烷基；Rb為低級(jí)烷氧基，它可被鹵素(優(yōu)選氟)任意取代；Rc選自氫、溴、氯、氟、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷氧基低級(jí)烷和硝基；Rd、Re和Rf各自獨(dú)立選自氫、溴、氯、氟、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基和低級(jí)烷氧基低級(jí)烷基；Rg為C4-6烷基；Rh為氫、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷基或與Rb共同形成亞甲二氧基(-OCH2O-)、1，2-亞乙二氧基(-OCH2CH2O-)、1，2-亞乙氧基(-CH2CH2O-)，其中氧代原子位于Rb位；且當(dāng)取代基Rc和Rd或Rd和Re或Re和Rf結(jié)合在一起時(shí)可為亞甲氧基或1，2-亞乙二氧基、優(yōu)選的方法將利用上面所述的優(yōu)選化合物。在一優(yōu)選的方法中，Ra為甲基、乙基、氯或溴，Rb為甲氧基且Rh為氫或當(dāng)R6和Rh結(jié)合在一起時(shí)為亞甲二氧基或1，2-亞乙二氧基，R為叔丁基，且其中Rc、Rd、Re和Rf中不多于三個(gè)的取代基是選自溴、氟和氯的相同成分，或Rd、Re和Rf中不多于兩個(gè)的取代基為甲氧基。
以下實(shí)施例說明了3-烷氧基-2-烷基苯甲酸、3，4-稠合的雜環(huán)苯甲酸、中間體以及本發(fā)明代表性化合物的制備方法。實(shí)施例13-甲氧基-2-甲基苯甲酸的制備將3-氨基-2-甲基苯甲酸(140.3g，0.93mole)分四部分在5.7質(zhì)量當(dāng)量的甲醇中反應(yīng)，用1.5摩爾當(dāng)量的濃硫酸處理。加熱該混合物至55℃，并在30-45分鐘內(nèi)，將溶于兩倍于其質(zhì)量的水中1.05摩爾當(dāng)量的亞硝酸鈉加入其中，并維持溫度在55-65℃。然后于50-60℃，在半小時(shí)內(nèi)加入4.5摩爾當(dāng)量25％氫氧化鈉水溶液，接著在半小時(shí)內(nèi)加入2摩爾當(dāng)量硫酸二甲酯。半小時(shí)后通過氣相色譜(GC)檢測(cè)反應(yīng)混合物。分批加入額外的氫氧化鈉和硫酸二甲酯，直至觀察到完全的轉(zhuǎn)化。真空除去剩余的醇，殘余物在乙酸乙酯和水(用硫酸使其成酸性)之間分配。真空下除去乙酸乙酯，將溶于350g執(zhí)甲醇中的合并殘余物(152.8g) 倒入298g濃硫酸和1升水的混合物中。過濾收集所產(chǎn)生的沉淀，水洗并真空干燥，得到135.8g產(chǎn)物，經(jīng)GC測(cè)得其純度為96％。實(shí)施例23-氯-5-甲基苯甲酸的制備將含有3，5-二甲基氯苯(25g，180mmol)、四水合乙酸鈷(II)(1.1g，4.5mmol)和溴化鈉(0.46g.4.5mmol)及50ml乙酸的混合物加熱至85℃，同時(shí)鼓入空氣泡，55小時(shí)后，通過GC測(cè)定反應(yīng)是否完全。冷卻至室溫，過濾反應(yīng)混合物。將濾液在水(500ml)和乙酸乙酯(200ml)間分配。用2×100ml乙酸乙酯萃取水相。水洗合并后的有機(jī)相，然后用4％氫氧化鈉水溶液(3×200ml)萃取。用冰冷卻堿性水相，并用濃鹽酸酸化。通過真空過濾收集所產(chǎn)生的白色沉淀并干燥，得到15.5g白色固體(mp 175-177℃)，通過NMR和GC測(cè)得它與3-氯-5-甲基苯甲酸結(jié)構(gòu)一致。實(shí)施例33-氨基-2-甲基苯甲酸的制備于55Lb/Psi下將2-甲基-3-硝基苯甲酸(m.p.182-184℃，22g，0.12mole)于400ml甲醇中的溶液在氧化鉑(100mg)上氫化45分鐘，然后在Celite(50g)床上過濾掉催化劑，并減壓蒸發(fā)溶劑，得到3-氨基-2-甲基苯甲酸(mp.178-181℃)產(chǎn)率為18.3g。實(shí)施例43-甲氧基-2-甲基苯甲酸的制備在裝有機(jī)械攪拌器和溫度計(jì)的1L三頸圓底燒瓶中，將磨碎的3-氨基-2-甲基苯甲酸(17g，0.11mole)與甲醇(120ml)混合。攪拌下向該混合物中滴加15.5ml濃硫酸。加畢，混合物的溫度升至50℃。加入時(shí)間為2分鐘。加畢。將燒瓶置于預(yù)熱過的油溶中，并維持燒瓶?jī)?nèi)部溫度在50-55℃。然后開始滴加亞硝酸鈉溶液(8.1g于17ml水)。溫度達(dá)到62℃后，關(guān)掉油溶下的加熱。10分鐘后，溫度降至55℃，此時(shí)在30分鐘內(nèi)滴加用水(55ml)稀釋的氫氧化鈉(50％，55g)，然后在30分鐘內(nèi)將水(55ml)一次性和硫酸二甲酯(25ml)分兩次(15ml和10ml)加入，時(shí)間間隙為20分鐘?；旌衔锢鋮s至室溫后倒入用水(360ml)稀釋的濃硫酸(40ml)，過濾收集產(chǎn)物并真空干燥24小時(shí)，得到3-甲氧基-2-甲基苯甲酸(12g)。1H-NMR(CDCl3)ppm 2.50(S，3H)，3.85(S，3H)，7.03(d，1H，Ar)，7.22(dd，1H，C-5)，7.59(d，1H，Ar)。實(shí)施例53-甲氧基-2-甲基苯甲酰氯的制備于65℃，在6小時(shí)內(nèi)向含有20g二甲基甲酰胺的1300ml氯仿中的3-甲氧基-2-甲基苯甲酸(454g，2.73mole)中滴加亞硫酰氯(390g)，然后減壓蒸發(fā)掉溶劑，于110℃ 1-2mmHg下蒸餾殘余物(512g)后得到3-甲氧基-2-甲基苯甲酰氯(435g)。實(shí)施例6N-(3，5-二甲基苯甲?；?-N-叔丁基肼的制備將叔丁基肼(290g，2.33moles)于甲苯(830ml)中的懸浮液在冰浴中冷卻至5℃。在30分鐘內(nèi)緩慢加入與冰(180g)混合的氫氧化鈉(50％；180g，2.25moles)。2小時(shí)內(nèi)向其中加入碳酸二叔丁酯(500g，2.29moles)，并將反應(yīng)溫度保持在接近5℃，之后，加熱反應(yīng)至室溫并攪拌過夜。用水和鹽水洗滌有機(jī)層，于硫酸鎂上干燥，過濾并汽提。粗產(chǎn)物經(jīng)己烷重結(jié)晶后得到一固體(338.7g，其熔點(diǎn)為83-86℃)。于7℃以使反應(yīng)混合物維持在5-9℃的速率，向該固體(320g，1.69mol)的甲苯(1l)溶液中連續(xù)加入3，5-二甲基苯甲酰氯(268g，159mol)和氫氧化鈉(50％水溶液，127.23g，1.59mol)。加完后(2h)，并過濾產(chǎn)物。通過用水和鹽水洗滌濾液有機(jī)部分，蒸發(fā)溶劑和用已烷研磨后得到附加產(chǎn)物。將合并后的濾餅(470g，1.5mol)懸浮在甲醇(1500ml)中，并以使溫度維持在35℃以下的速率用37％鹽酸(357ml，3.62mol)處理，于冰上冷卻。加畢，攪拌反應(yīng)混合物72小時(shí)。再加入另一部分鹽酸(50ml)，并輕微攪拌，然后用碳酸氫鈉中和。過濾產(chǎn)物，水洗并干燥，得到256gN-(3，5-二甲基苯甲?；?-N-叔丁基肼。1H-NMRppm1.47(s，9H，t-Bu)2.31(s，6H)，3.73(s，2H，NH2)，7.00(s，1H，C-4)，7.05(S，2H，Ar-C-2和6)。實(shí)施例7由實(shí)施例4和6的產(chǎn)物制備N-(3-甲氧基-2-甲基苯甲?；?-N′-(3，5-二甲基苯甲?；?-N′-叔丁基肼。
將3-甲氧基-2-甲基苯甲酸(1.5g，0.01mole)于亞硫酰氯(10ml)中的溶液回流45分鐘，然后減壓汽提殘余物溶于二氯甲烷(50ml)中，并在冷卻至0℃的情況下滴加至N-N-(3，5-二甲苯甲?；?-N-叔丁基肼(4.4g，0.02mole)的二氯甲烷(50ml)溶液中。加畢，于室溫下過夜攪拌溶液，并過濾。濾餅用水和乙醚充分洗滌，然后真空干燥，得到2.1gN-(3-甲氧基-2-甲基苯甲酰基)-N′-(3，5-二甲苯甲酰基)-N′-叔丁基肼，熔點(diǎn)為204-204.5℃。1H-NMRδppm1.5(S，9H，tert-Bu)，1.63(S.3H，Ar-CH3)，2.25(S，6H，di-CH3)，3.75(s，3H，OCH3)，6.26(d，1H，Ar)，6.93-7.20(m，5H，Ar)。實(shí)施例8由實(shí)施例5產(chǎn)物制備N-(3-甲氧基-2-甲基苯甲?；?-N′-叔丁基肼于0℃向叔丁基肼鹽酸鹽(397g，3.27mole)于二氯甲烷(2l)的攪拌懸浮液中加入用水(400ml)稀釋的氫氧化鈉(50％水溶液，260g)。然后于-20℃同時(shí)加入3-甲氧基-2-甲基苯甲酰氯(140g，0.78mole)的二氯甲烷(1l)溶液和用水(400ml)稀釋過的氫氧化鈉(50％水溶液，80g)。加畢，加熱反應(yīng)混合物至室溫，30分鐘后水洗(4×500ml)有機(jī)層，再經(jīng)硫酸鎂干燥和汽提后得到N-(3-甲氧基-2-甲基苯甲?；?-N′-叔丁基阱(177g)。1H-NMR(CDCl3)δppm1.19(s，qH，t-Bu)，2.29(s，3H，CH3)，3.87(s，3H，OCH3)，6.90(d，1H，C-4或6)，6.95(d，1H，C-4或6)7.19(dd，1H，C-5)。實(shí)施例9由實(shí)施例8產(chǎn)物制備N-(3-甲氧基-2-甲基苯甲?；?-N′-(3，5-二甲基苯甲?；?-N′-叔丁基肼。
于5℃以使混合物的溫度不超過10℃的速率，向N-(3-甲氧基-2-甲基苯甲?；?-N′-叔丁基肼(506g，2.14mole)的二氯甲烷(1.5l)攪拌溶液中同時(shí)加入3.5-二甲基苯甲酰氯(360g，2.14mole)的二氯甲烷(500ml)溶液和用水(400ml)稀釋的氫氧化鈉(50％水溶液，171.2g，2.14mole)、加畢，使反應(yīng)混合物達(dá)至室溫，并連續(xù)攪拌1小時(shí)，然后用二氯甲烷(12l)稀釋反應(yīng)混合物，經(jīng)水洗、硫酸鎂干燥、過液和汽提后，得到N-(3-甲氧基-2-甲基苯?；?-N′-(3，5-二甲基苯甲?；?-N′-叔丁基肼(663g)，熔點(diǎn)204-204.5℃。實(shí)施例102-(3-甲氧苯基)-5，5-二甲基噁唑啉的制備向裝有溫度計(jì)、冷凝管、加料漏斗和磁力攪拌器的500ml三頸圓底燒瓶中加入43.2g(253mmole)問-茴香酰氯的500ml二氯甲烷溶液。于冰上冷卻溶液，并在攪拌下緩慢加入2-甲基-氨基丙醇(56.4g，60.4ml，633mmole)的50ml二氯甲烷溶液。將混合物溫?zé)嶂潦覝夭嚢柽^夜。過液掉固體，并真空除去溶劑。在冰冷下向剩下的油狀物中加入亞硫酰氯(90.8g，55.7ml，763moles)，于室溫?cái)嚢杌旌衔?小時(shí)，倒入1l乙醚中，棄掉乙醚，并在冰冷下將剩余油小心倒入100ml20％氫氧化鈉中。經(jīng)乙醚數(shù)次萃取后，合并有機(jī)相，于硫酸鎂上干燥，并真空除去溶劑，得到粘性黃色油狀物。經(jīng)柱色譜(1∶1乙醚、己烷)或蒸餾(5mmHg，b，p·＝150℃) 純化該粗品后得到-低熔點(diǎn)固體。實(shí)施例112-乙基-3-甲氧基苯甲酸的制備將裝有加料漏斗、頂端攪拌器和氮?dú)獬隹诘?L四頸圓底燒瓶干燥，并加入128g(623mmole)2-(3-甲氧苯基)-5，5-二甲基惡唑啉的2.5l四氫呋喃溶液?；旌衔镉诟杀?異丙醇浴上冷卻至-65℃，并緩慢加入450ml 1.6N正丁基鋰，加畢，于-45℃-30℃攪拌混合物1.5小時(shí)。冷卻至-45℃后，加入碘代乙烷(80ml，1mole)。將溫度維持在-45℃ 20分鐘后溫?zé)嶂潦覝?，并過夜攪拌。在冰冷卻下加入飽和氯化銨，混合物用乙醚數(shù)次萃取。合并有機(jī)萃取物，于硫酸鈉上干燥，并經(jīng)真空除去溶劑后得到油狀固體。將固體溶于1L6N鹽酸于3∶1水∶甲醇中的溶液中，回流加熱15小時(shí)。通過1HNMR監(jiān)測(cè)水解并顯示出75％水解完全。再加入酸(200ml于3∶1水∶甲醇中的6N鹽酸)，再次回流加熱混合物8小時(shí)，于冰上冷卻混合物，收集固體，溶于10％氫氧化鈉水溶液/氯甲烷。除去水層，酸化并過濾后得到褐色固體，將其于室溫下風(fēng)干(53g)。通過進(jìn)一步酸水解二氯甲烷萃取物后得到另外23g產(chǎn)物，所需酸的熔點(diǎn)為100-101℃。實(shí)施例12N-(2-乙基-3-甲氧基苯甲酰基)-N′-(3，5-二甲基苯甲酰基)-N′-叔丁基肼的制備將2-乙基-3-甲氧基苯甲酰氯(0.52g，2.9mmol)和2ml亞硫酰氯加入-25ml的圓底燒瓶中，混合物加熱回流2小時(shí)，真空除去剩余的亞硫酰氯，得到2-乙基-3-甲氧基苯甲酰氯，為褐色固體。
將此酰氯和0.60g(2.72mmol)N-叔丁基-N-3，5-二甲基苯甲?；氯苡?ml二氯甲烷，在一冰浴中冷卻，再加入碳酸鉀(0.83g，6.0mmol)于2ml水中的溶液，將此混合物在0℃下緩慢攪拌幾小時(shí)，然后再在室溫下攪拌過夜。移出二氯甲烷層，混合物再用二氯甲烷提取一次。合并有機(jī)相，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)掉溶劑。得到的固體用乙醚/正己烷(1∶1)洗滌幾次，然后在70℃干燥1小時(shí)，得到10g標(biāo)題化合物，m.p.146℃。實(shí)施例132-乙基-3-甲氧基-4-甲基苯甲酸的制備將按實(shí)施例10類似方法合成的2(2-乙基-3-甲氧基-4-甲氧基)-5，5-二甲基噁唑啉(2.7g，13.1mmol)和2.2ml(35.3mmol)甲基碘溶于4ml二甲亞砜，此混合物在室溫下攪拌18小時(shí)，加入4.2g氫氧化鉀于35ml水中的溶液后，回流加熱8小時(shí)。加入40g冰后用乙醚提取。水層在冰上冷卻后用5％的鹽酸酸化。過濾出所得的沉淀并經(jīng)空氣干燥，得到1.69g產(chǎn)品。1H NMR(200MHz，CDCl3)δ＝7.72(1H，d，8Hz)，7.1(1H，d，8Hz)，3.77(3H，S)，3.06(2H，q，7Hz)，2.36(3H，S)，1.22(3H，t，7Hz)ppm。實(shí)施例142-甲基胡椒基酸的制備將裝有吹氮裝置、隔片入口和磁性攪拌器的250ml圓底燒瓶經(jīng)氮?dú)夥障赂稍?，然后加?.5g(15mmol)胡椒基酸和100ml四氫呋喃，將此溶液冷卻至-70℃，加入正丁鋰(1.6M，22ml，35.2mmol)?；旌衔镌?70℃下攪拌2小時(shí)。在≤-65℃下加入甲基碘(3ml，48.2mmol)，于-70℃下攪拌1小時(shí)，此后讓溶液溫?zé)嶂?℃。反應(yīng)用飽和氯化銨溶液終止，分出有機(jī)層，用稀鹽酸酸化，得到1.37g產(chǎn)品。水相和有機(jī)相的酸化共得到2.67g黃色粉狀固體。1H NMR(200MHz，DMSO-db)δ＝7.5(1H，d，8Hz)，6.83(1H，d，8Hz)，6.08(2H，s)，2.37(3H，s)ppm。實(shí)施例152-異丙基-3-甲氧基苯甲酸的制備將裝有吹氮裝置、隔片入口和磁性攪拌的500ml圓底燒瓶經(jīng)氮?dú)夥崭稍锖蠹尤?g(21.2mmol)2(2，3-二二甲氧基苯基)-5，5-二甲基噁唑啉(按實(shí)施例10類似方法合成)和100ml四氫呋喃。此溶液經(jīng)冷卻至10℃后加入58ml的2N氯化異丙鎂/乙醚。在室溫下將此混合物攪拌過夜，傾入飽和氯化銨/冰(1∶1)的混合物中，然后用乙醚提取2次。合并有機(jī)層，以硫酸鎂干燥，真空除去溶劑，得到5.3g黃色油狀物。將油狀物溶于200ml的6N鹽酸中，加熱回流8.5小時(shí)。用乙醚提取幾次，合并的有機(jī)相以硫酸鈉干燥，真空除去溶劑，得到4.6g油狀物，靜置后結(jié)晶。1H NMR(200MHz，CDCL3)δ＝7.29(1H，dd，1.5，7.5Hz)，7.21(1H，t，7.5Hz)，7.01(1H，dd，1.5，7Hz)，3.85(3H，s)，3.65(1H，m)，1.37(6H，d，7Hz)ppm。實(shí)施例161，4-苯并二噁烷-6-羧酸的制備將1，4-苯并二噁烷-6-羧甲醛(8.87g，54mmol)、19.68g甲醇、50.3wt％氫氧化鈉(5.99g)和30％過氧化氫水溶液(5.30g，46.8mmol)在-250ml的圓底瓶中于油浴溫度39-52℃下加熱17分鐘，然后于52-58℃下加熱18分鐘。在不激烈的泡沫消退后，加入30％的過氧化氫水溶液(13.54g，119mmol)，加入是在58-66℃下分成約相等的三份，歷時(shí)22分鐘。12分鐘后，再加入2份30％的過氧化氫溶液(分別為4.24g和5.25g；共加入了28.33g或250mmol)，間隔時(shí)間20分鐘。每次加入都放出緩和的瞬時(shí)氧。混合物于67-47℃下加熱攪拌55分鐘。溶液經(jīng)冷卻后加23.62g去離子水。用二氯甲烷(共10.1g)將中性油(2.12g，主要是未反應(yīng)的原料)提取四次棄除。提取后的水層用37％的鹽酸水溶液酸化，將得到的膏漿搖勻。過濾物用水洗滌3次，每次20g，干燥后得到1，4-苯并二噁烷-6-羧酸白色晶體(6.97g)，m.p.134.2-136.7℃。實(shí)施例175-乙基-1，4-苯并二噁烷-6-羧酸的制備將1，4-苯并二噁烷-6-羧酸(6.59.36.6mmol)于96.5g干(0.02％水份)四氫呋喃中的溶液在一裝有磁性攪拌器、酒精溫度計(jì)和用大直徑注射器針連于氮?dú)夤艿南鹉z隔片柱塞的300ml燒瓶中攪拌并冷卻?；旌衔锢鋮s至-71℃(干冰/異丙醇浴)時(shí)，在約1分鐘的時(shí)間內(nèi)加入2.5mol正丁鋰于正己烷中的溶液(16.7ml)，此時(shí)放熱，溫度升至-28℃。保持冷卻16分鐘后，于-70至-61℃用5次增量再加正丁鋰溶液(共計(jì)35ml)。這些正丁鋰的加入溶解了原溶液冷卻后沉淀出的微小固體。6分鐘后，加入16.3g四氫呋喃以期溶解剩余的固體。在最后一次加入正丁鋰后于-62至-72℃下將懸浮液進(jìn)行攪拌，總計(jì)4.2小時(shí)。然后在-65℃下加入99％的碘乙烷(7.17g，46.0mmol)，此時(shí)有微弱放熱，在約-60℃經(jīng)19分鐘后，混合物經(jīng)89分鐘溫?zé)嶂?4℃，又另經(jīng)16小時(shí)溫?zé)嶂潦覝?。然后加?0.6g去離子水，分離出得到的強(qiáng)堿性水層(67.4g)，有機(jī)層用15.3g去離子水/0.85g的50.3％氫氧化鈉水溶液洗滌，棄去有機(jī)層(含約3.1g中性膠質(zhì)副產(chǎn)物)。水層和洗滌液經(jīng)酸化后用正己烷/乙醚提取，得到的粗產(chǎn)物含61％(面積)原料酸和26％5-乙基-1，4-二噁烷-6-羧酸(氣相色譜法分析)。
將粗產(chǎn)物溶于乙醚/正己烷(約14g)中，經(jīng)八級(jí)部分中和/提取入氫氧化鈉稀水溶液進(jìn)行純化(存留在有機(jī)相中的主要是乙基化的酸)，得到5-2基-1，4-苯并二噁烷-6-羧酸(0.54g)。經(jīng)氣相色譜分析，其純度約為88％，m.p.148-176℃。質(zhì)子核磁共振圖譜顯示乙基化和未乙基化1，4-苯并二噁烷-6-羧酸的重量比為92∶8。生物試驗(yàn)法采用下述試驗(yàn)步驟評(píng)定本發(fā)明化合物的殺蟲活性。
將本發(fā)明的化合物溶于1∶1的丙酮/甲醇溶液制成600ppm的試驗(yàn)溶液，然后加水得到5∶5∶90的丙酮/甲醇/水溶液，最后加表面活性劑，其量相當(dāng)于每100加侖試驗(yàn)溶液1盎司表面活性劑。
葉面殺蟲活性的評(píng)定是以一種或兩種下述昆蟲進(jìn)行的南方粘蟲(SAW)-Spodoptera eridania和蠶豆微葉蟬(PLH)-Empoasca fabae。整株試驗(yàn)整體植物的南方粘蟲試驗(yàn)是將各盆栽利馬豆植物phaseolus limensis var，Henderson用De Vilbiss No，52型手搖噴霧器噴灑試驗(yàn)溶液至滴流(每公頃100加侖)。干后，將兩片植物葉子取下置于陪氏培養(yǎng)皿(100×20mm)中的濕潤(rùn)濾紙上。培養(yǎng)皿以10只南方粘蟲三令幼蟲感染，然后加蓋。如果幼蟲在處理或三天存活，則置換濾紙，加入新的未處理的豆葉，所有的處均保持在75-80°F的通風(fēng)良好的有熒光燈的室內(nèi)。百分死亡率的測(cè)定是在處理后三天和六天。
整體植物的蠶豆微葉蟬試驗(yàn)是用De Vilbiss No.152型手搖噴霧器將試驗(yàn)溶液噴灑在盆栽的fava豆植物Vicia faba varLong Pod上，直至滴流(每公頃100加侖)，經(jīng)干燥后，取下雨片植物葉置于兩個(gè)陪提氏培養(yǎng)皿(50×9mm)中的濕潤(rùn)濾墊上，每皿一葉。每皿以5只馬鈴薯三令蛹感染，然后加蓋蓋嚴(yán)。所有處理保持在75-80°F有熒光燈的通風(fēng)良好的室內(nèi)。處理后三天測(cè)定百分死亡率。分離葉試驗(yàn)分離葉的南方粘蟲試驗(yàn)是將單個(gè)的利馬豆Phaseolus limensis Var.Woods′Prolific葉置于陪提氏培養(yǎng)皿(100×20mm)中的濕潤(rùn)濾紙上。用旋轉(zhuǎn)盤噴霧器將試驗(yàn)溶液噴在葉片上并讓其滴干，培養(yǎng)皿以10只南方粘蟲三令幼蟲感染，然后加蓋。如幼蟲在處理后兩天存活，則加入新的未處理的豆葉。所有處理保持在75-80°F有熒光燈的通風(fēng)良好的室內(nèi)。處理后兩天和四天測(cè)定其百分死亡率。
下面的表中例舉出(但不限于此)本發(fā)明的優(yōu)先選擇的化合物。
在表IA、IB和IC中，SAW(6天)一欄是本發(fā)明化合物的兩種不同濃度(10和25ppm)以及在整體植物試驗(yàn)中在該濃度下6天后觀察到的南方粘蟲幼蟲的百分死亡率，除非另外指明。
表IA-化合物1-72
SAW(6天)化合物號(hào) RaRbRcRdReRf10ppm 2.5ppm1 CH3OCH3H CH3H CH3100 1002 CH3OCH3H CH3H H NT(1)1003 CH3OCH3H H H H 1001004 CH3OCH3ClH ClH NT 1005 CH3OCH3ClH H CH3NT 1006 CH3OCH3ClH H H 100107 CH3OCH3H H F H 1001008 CH3OCH3H H ClH NT 1009 CH3OCH3BrH H H 100010CH3OCH3ClH F H 1009011CH3OCH3H Cl ClH 10010012CH3OCH3H Cl H Cl 10010013CH3OCH3H OCH3H H 10010014CH3OCH3F H F H 1002015CH3OCH3OCH3H H H 1003016CH3OCH3H H CH3H 10010017CH3OCH3H Cl H H 10010018CH3OCH3H CH3CH3H NT 10019CH3OCH3H F H F 10010020CH3OCH3H Br H H 1006021CH3OCH3H Cl H CH3NT 10022CH3OCH3H OCH3H CH3NT 10023CH3OCH3H OCH3CH3H 10010O24CH3OCH3H CH3ClH 10010025CH3OCH3OCH3H ClH 10010026CH3OCH3H Br H CH3NT 10027CH3OCH3H Br H Cl 10010028CH3OCH3H Cl F H 10010029CH3OCH3H F H H 10010030CH3OCH3H F F H 100100
SAW(6天)化合物號(hào) RaRbRcRdReRf10ppm 2.5ppm31CH3OCH3OCH3H CH3H NT10032CH3OCH3H ClCl Cl 10010033CH3OCH3H F F F 10010034CH3OCH3H OCH3CH3OCH310010035CH3OCH3OCH3H H OCH3100036Br OCH3H CH3H CH3NT 10037Cl OCH3H CH3H CH3NT 10038CH3OCF3H CH3H CH3NT 10039CH3OC2H5H CH3H CH3NT 10040CH3OCH3H -OCH2O- H 1001041CH3OCH3OCH3H H CH31007042CH3OCH3NO2H H H 1001043CH3OCH3H OCH3H OCH310010044CH3OCH3OCH3H H Cl 1001045CH3OCH3CH3H CH3H 1005046CH3OCH3H BrF H NT 10047CH3OCH3H F CH3H NT 10048CH3OCH3H BrOCH3Br 100NT49CH3OCH3F F F H 1001050CH3OCH3H ClCH3H NT 10051CH3OCH3H ClOCH3H 10010052CH3OCH3H C2H5H H 10010053CH3OCH3H Cl F Cl 10010054C2H5OCH3H CH3H CH310010055C2H5OCH3H ClH CH310010056C2H5OCH3OCH3H H H 1008057C2H5OCH3H F H F 10010058C2H5OCH3H OCH3H H 10010059C2H5OCH3H CH3H H 10010060C2H5OCH3Cl H H H 1005061C2H5OCH3H ClH Cl 10010062CH3OCH3H CH2OCH3H CH3100 10
SAW(6天)化合物號(hào) RaRbRcRdReRf10ppm 2.5ppm63C2H5OCH3ClH Cl H 100 10064CH3OCH3H OC2H5H H 100 1065C2H5OCH3ClH H CH3100 10066CH3OCH3NO2H H CH3100 9067Cl OCH3H CH3H H NT100(2)68Cl OCH3H H H H NT80(2)69Cl OCH3ClH Cl H NT70(2)70Cl OCH3ClH H CH3100 1071Cl OCH3CH3H CH3H 100 10072C2H5OC2H5H CH3H CH3100 401NT指化合物在該指定濃度下未經(jīng)試驗(yàn)2用分離葉法試驗(yàn)，4天后進(jìn)行觀察表IB-化合物73-78
SAW(6天)化合物號(hào)Ran10ppm 25ppm73 CH31100 10074 C2H51100 10075 Cl 1100 10076 Br 1100 10077 CH32100 10078(2)C2H52100 100(2)用分離葉法試驗(yàn)，4天后進(jìn)行觀察表IC-化合物79
SAW(6天)10ppm 2.5ppm100100
表II的PLH(3天)-欄是用濃度為10ppm的本發(fā)明化合物處理后的蠶豆微葉蟬觀察死亡率表II-對(duì)蠶豆微葉蟬的試驗(yàn)結(jié)果化合物號(hào) PLH(3天)at10ppm5410055100561005880591006090726077907890應(yīng)知道，本發(fā)明說明書和實(shí)施例是為了說明而不是給予限制，各種變型和改變都不離開本發(fā)明的精神和范圍，如所附權(quán)利要求所限定。
權(quán)利要求
1.一種生產(chǎn)3-烷氧基-2-取代苯甲酸的方法，該方法包括在酸性條件下有效地混合(1)一種3-氨基-2-取代苯甲酸，(2)亞硝酸鈉，(3)一種醇或醇/水混合物。
2.權(quán)利要求1的生產(chǎn)3-甲氧基-2-取代苯甲酸的方法，其中的醇是甲醇。
3.一種生產(chǎn)3-烷氧基-2-取代苯甲酸或其酯的方法，該方法包括混合(a)一種組合物，該組合物包括(i)一種3-氨基-2-取代苯甲酸或其酯，(ii)酸性條件下的一種醇或醇/水混合物；(b)一種有效量的無機(jī)酸；(c)亞硝酸鈉。
4.權(quán)利要求3的生產(chǎn)3-烷氧基-2-取代苯甲酸的方法，其中的醇是甲醇或乙醇。
5.權(quán)利要求4的生產(chǎn)3-烷氧基-2-取代苯甲酸的方法，其中的醇是甲醇。
6.權(quán)利要求5的生產(chǎn)3-甲氧基-2-取代苯甲酸的方法。
7.權(quán)利要求5的生產(chǎn)2-乙基-3-甲氧基苯甲酸的方法。
8.權(quán)利要求5的方法，其中的無機(jī)酸選自氫溴酸、氫氯酸、磷酸和硫酸。
9.權(quán)利要求5的方法，該方法在約0℃至約100℃的溫度下進(jìn)行。
全文摘要
本發(fā)明涉及式N－(2－R
文檔編號(hào)C07D311/58GK1176245SQ9711844
公開日1998年3月18日 申請(qǐng)日期1997年9月10日 優(yōu)先權(quán)日1992年11月23日
發(fā)明者Z·利德特, D·P·李, R·E·霍曼, T·R·奧比 申請(qǐng)人:羅姆和哈斯公司