專利名稱：用于治療變態(tài)反應(yīng)疾病的取代的4－(1 h－苯并咪唑－2－基－氨基)哌啶的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的取代的4-(1H-苯并咪唑-2-基-氨基)哌啶衍生物(本文中稱作化合物或式(1)化合物)和它們作為組胺受體拮抗劑和速激肽受體拮抗劑的用途。這種拮抗劑可用于治療哮喘；支氣管炎；炎性腸疾病，包括克羅恩氏病和潰瘍性結(jié)腸炎；過敏性鼻炎，包括季節(jié)性鼻炎和竇炎；變態(tài)反應(yīng)；和嘔吐。
可以應(yīng)用本發(fā)明化合物的藥物活性如組胺受體拮抗作用和速激肽受體拮抗作用。組胺應(yīng)答的拮抗可通過阻斷組胺受體實(shí)現(xiàn)。速激肽應(yīng)答的拮抗可通過阻斷速激肽受體實(shí)現(xiàn)。本發(fā)明的一個(gè)目的是提供新的和有用的組胺拮抗劑。本發(fā)明的另一目的是提供新的和有用的速激肽拮抗劑。具體地說，本發(fā)明的目的是這些化合物顯示了組胺和速激肽受體拮抗的二種作用。
發(fā)明概述本發(fā)明提供了下式新的取代的哌啶衍生物或其立體異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽
其中m是2或3；n是0或1；q是1或2；r是0或1；G1是-CH2-或-C(O)-；G2是-CH2-，-CH(CH3)-或-C(O)-；G3是-CH2-或-C(O)-；Ar1是選自下述的基團(tuán)
其中R1是1-3個(gè)各自獨(dú)立地選自下述基團(tuán)的取代基氫、鹵素、羥基、-CF3、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；R2是1-2個(gè)各自獨(dú)立地選自下述基團(tuán)的取代基氫、鹵素、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；Ar2是選自下述的基團(tuán)
其中Z是1或2；R20是1-2個(gè)各自獨(dú)立地選自下述基團(tuán)的取代基氫、羥基、鹵素、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；R3是1-3個(gè)各自獨(dú)立地選自下述基團(tuán)的取代基氫、羥基、鹵素、-OCF3-、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-(CH2)dS(O)bR22、-(CH2)eCN、-O(CH2)cCO2R23、-NH2、-NHC(O)CH3、-NHSO2CH3，其中c是1-5的整數(shù)；b是0、1或2；d是0或1；e是0或1；R22是C1-C4烷基；R23是氫或C1-C4烷基；R21是氫或選自下述的基團(tuán)p4圖
其中f是0或1；R25是氫或-CH3；R24是選自下述基團(tuán)氫、C1-C4烷基、-CF3-、苯基、S(O)xR26和CH2NCH3，其中x是0、1或2；R26是C1-C4烷基；X是選自下述的基團(tuán)
其中R4是1-3個(gè)各自獨(dú)立地選自下述基團(tuán)的取代基氫、鹵素、-CH3、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；R5是選自下述基團(tuán)氫、C1-C4烷基、-(CH2)w-O-(CH2)tCO2R8、-(CH2)jCN、-(CH2)uCO2R6、-(CH2)uC(O)NR16R17、-(CH2)uC(O)(CH2)iCH3、-(CH2)pAr3、-(CH2)w-O-R7、-CH2CH＝CHCF3、-(CH2)2CH＝CH2、-CH2CH＝CH2、-CH2CH＝CHCH3、-CH2CH＝CHCH2CH3-CH2CH＝C(CH3)2和-(CH2)qS(O)kR19；其中w是2-5的整數(shù)；t是1-3的整數(shù)；j是1-5的整數(shù)；u是1-5的整數(shù)；i是0、1或2；p是1-5的整數(shù)；g是2或3；k是0、1或2；R6是氫或C1-C4烷基；R8是氫或C1-C4烷基；R16是氫或C1-C4烷基；R17是氫或C1-C4烷基；R19是C1-C4烷基或是下式基團(tuán)
Ar3是選自下述的基團(tuán)
其中R9是1-3個(gè)各自獨(dú)立地選自下述基團(tuán)的取代基氫、鹵素、-CF3、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和-CO2R13；其中R13選自氫或C1-C4烷基；R10是1-2個(gè)各自獨(dú)立地選自下述基團(tuán)的取代基氫、鹵素、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；R11選自下述基團(tuán)氫、-CH3和-CH2OH；R12選自下述基團(tuán)氫、C1-C4烷基和芐基；R18選自下述基團(tuán)氫、鹵素、-CH3和-CH2OH；R7是氫、C1-C4烷基、-(CH2)yCF3、-CH2CN或選自下式的基團(tuán)
其中v是1-3的整數(shù)；y是0-2的整數(shù)；R14選自下述基團(tuán)氫、鹵素、C1-C4烷基和-CO2R15，其中R15是氫或C1-C4烷基；條件是當(dāng)G1是-C(O)-時(shí)，G2是-CH2-或-CH(CH3)-，和G3是-CH2-；以及條件是當(dāng)G2是-C(O)-時(shí)G1是-CH2-和G3是-CH2-；以及進(jìn)一步條件是當(dāng)G3是-C(O)-時(shí)，G1是-CH2-和G2是-CH2-或-CH(CH3)-。
本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員可以理解的是，根據(jù)所存在的取代基的性質(zhì)不同，式(1)化合物可以立體異構(gòu)體存在。在本申請(qǐng)中提到一種式(1)化合物時(shí)就意味著包括了特定的立體異構(gòu)體或者立體異構(gòu)體的混合物。就式(1)表示的化合物的立體化學(xué)而言，如要指明，可在化合物前面加上符號(hào)(+)-和(-)-，或(R)-和(S)-，或(E)-和(Z)-。公認(rèn)的是，在取代的3-芳基-3-((哌啶-1-基)烷基)吡咯烷、取代的3-芳基甲基-3-((哌啶-1-基)烷基)吡咯烷、取代的3-芳基-3-((哌啶-1-基)烷基)哌啶和取代的3-芳基甲基-3-((哌啶-1-基)烷基)哌啶中，吡咯烷或哌啶的3-位是不對(duì)稱的，因此可以有(R)-或(S)-構(gòu)型，或是其混合物。公認(rèn)的是，當(dāng)G2是-CH(CH3)-時(shí)，式(1)化合物的帶有甲基的碳是不對(duì)稱的，因此可以有(R)-或(S)-構(gòu)型，或是其混合物。公認(rèn)的是，當(dāng)R5是-CH2CH＝CHCF3、-CH2CH＝CHCH3和-CH2CH＝CHCH2CH3-時(shí)，式(1)化合物可以存在立體異構(gòu)體，并且可以有(E)-或(Z)-構(gòu)型，或是其混合物。
這些特定的立體異構(gòu)體可采用對(duì)映體純或幾何異構(gòu)體純的原料，或者采用富含對(duì)映體或幾何異構(gòu)體的原料通過立體有擇合成制備。也可以通過本領(lǐng)域的已知技術(shù)如手性固定相色譜、酶催化拆分或?qū)榇四康氖褂玫脑噭┬纬傻募映甥}進(jìn)行分步重結(jié)晶來拆分和回收特定的立體異構(gòu)體，如在有機(jī)化合物的立體化學(xué)(Stereochemistry of OrganicCompounds)，E.L.Eiel，和S.H.Wilen，Wiley(1994)和對(duì)映體，外消旋體和拆分(Enantiomers，Racemates，and Resolutions)，J.Jacques，A.Collet，和S.H.Wilen，Wiley(1981)中所述。
本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員可以理解的是某些式(1)化合物可能存在有互變異構(gòu)體。在本申請(qǐng)中提到任何一種式(1)化合物的互變異構(gòu)體時(shí)意味著包括各種互變異構(gòu)體形式和其混合物。
在本申請(qǐng)中使用的各種術(shù)語和符號(hào)是a)術(shù)語“鹵素”是指氟原子、氯原子、溴原子和碘原子；b)術(shù)語“C1-C6烷基”是指具有1-6個(gè)碳原子的支鏈或直鏈的烷基基團(tuán)，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、戊基、己基、環(huán)戊基、環(huán)己基等；c)術(shù)語“C1-C6烷氧基”是指的具有1-6個(gè)碳原子的支鏈或直鏈的烷氧基基團(tuán)，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基、環(huán)戊氧基、環(huán)己氧基等；d)符號(hào)-C(O)-或-(O)C-是指下式的羰基基團(tuán)
e)符號(hào)
是指其立體化學(xué)不確定的鍵；f)在實(shí)施例和制備方法中使用的下述術(shù)語具有下文所指出的意義“kg”是指公斤；“g”是指克；“mg”是指毫克；“μg”是指微克；“mol”是指摩爾；“mmol”是指毫摩爾；“nmol”是指毫微摩爾；“L”是指升；“mL”或“ml”是指毫升；“μL”是指微升；“℃”是指攝氏度；“Rf”是指保留因子；“mp”是指熔點(diǎn)；“dec”是指分解；“bp”是指沸點(diǎn)；“mmHg”是指毫米汞柱表示的壓力；“cm”是指厘米；“nm”是指毫微米；“[α]20D”是在分米池中于20℃時(shí)鈉的D線的旋光率；“c”是指濃度，以g/ml表示；“THF”是指四氫呋喃；“DMF”是指二甲基甲酰胺；“鹽水”是指飽和氯化鈉水溶液；“M”是指摩爾；“mM”是指毫摩爾；“μM”是指微摩爾；“nM”是指毫微摩爾；“TLC”是指薄層色譜；“HPLC”是指高效液相色譜；“HRMS”是指高分辨率質(zhì)譜；“l(fā)b”是指磅；“gal”是指加侖；“L.O.D.”是指干燥損失；“μCi”是指微居里；“i.p.”是指腹膜內(nèi)；“i.v.”是指靜脈內(nèi)；g)下圖
表示苯基或取代苯基，可以理解的是該基團(tuán)以1-位相連，用R表示的一個(gè)或多個(gè)取代基可連接于2、3、4、5或6的任一位置；h)下圖
表示吡啶，取代的吡啶，吡啶基或取代的吡啶基，可以理解的是該基團(tuán)可以2-、3-或4-位相連，還可以理解的是當(dāng)該基團(tuán)是以2-位相連時(shí)，用R表示的一個(gè)或多個(gè)取代基可連接于3、4、5或6的任一位置；當(dāng)該基團(tuán)是以3-位相連時(shí)，用R表示的一個(gè)或多個(gè)取代基可連接于2、4、5或6的任一位置；當(dāng)該基團(tuán)是以4-位相連時(shí)，用R表示的一個(gè)或多個(gè)取代基可連接于2、3、5或6的任一位置；i)下圖
表示噻吩或噻吩基，可以理解的是該基團(tuán)通過2-或3-位相連；j)下圖
表示萘，取代的萘，萘基或取代的萘基，可以理解的是該基團(tuán)可以1-或2-位相連，還可以理解的是當(dāng)該基團(tuán)是以1-位相連時(shí)，用R表示的一個(gè)或多個(gè)取代基可連接于2、3、4、5、6、7或8的任一位置；當(dāng)該基團(tuán)是以2-位相連時(shí)，用R表示的一個(gè)或多個(gè)取代基可連接于1、3、4、5、6、7或8的任一位置；k)術(shù)語“對(duì)映體余量”或“ee”表示一種對(duì)映體的百分?jǐn)?shù)，E1，是兩種對(duì)映體以混合物形式存在時(shí)的余量，E1加上E2是
{(E1-E2)+(E1+E2)}×100％＝ee1)術(shù)語“C1-C4烷基”是指的具有1-4個(gè)碳原子的飽和的直鏈或支鏈的烷基基團(tuán)，包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基和叔丁基；m)符號(hào)-CO2R-或-C(O)OR-是指下式基團(tuán)
n)符號(hào)-C(O)NRR-是指下式基團(tuán)
o)下圖
表示呋喃或呋喃基，可以理解的是該基團(tuán)可通過2-或3-位相連；p)符號(hào)
是指伸向頁面之外的鍵；q)符號(hào)
是指伸向頁面之內(nèi)的鍵；r)術(shù)語“藥學(xué)上可接受的鹽”是指酸加成鹽或堿加成鹽。
“藥學(xué)上可接受的酸加成鹽”的表達(dá)方式是指用式(1)表示的堿化合物或其任一中間體的任何可利用的非毒性有機(jī)或無機(jī)酸的加成鹽?？尚纬蛇m當(dāng)鹽的無機(jī)酸的實(shí)例包括鹽酸、氫溴酸、硫酸和磷酸，以及酸的金屬鹽如一氫正磷酸鈉和硫酸氫鉀?？尚纬蛇m當(dāng)鹽的有機(jī)酸的實(shí)例包括一、二或三羧酸，這些酸的實(shí)例例如乙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、馬來酸、羥基馬來酸、苯甲酸、羥基-苯甲酸、苯乙酸、肉桂酸、水楊酸、2-苯氧基苯甲酸、對(duì)甲苯磺酸，和磺酸類如甲磺酸和2-羥基乙磺酸。這些鹽可以水合物的形式，也可以基本無水的形式存在。一般來說，這些化合物的酸加成鹽可溶于水和各種親水有機(jī)溶劑，與它們的游離堿形式相比通常有較高的熔點(diǎn)。
“藥學(xué)上可接受的堿加成鹽”的表達(dá)方式是指用式(1)表示的化合物或其任一中間體的任何可利用的非毒性有機(jī)或無機(jī)堿的加成鹽?？尚纬蛇m當(dāng)鹽的堿的實(shí)例包括堿金屬或堿土金屬的氫氧化物如氫氧化鈉、鉀、鈣、鎂或鋇；氨，和脂族、脂環(huán)族或芳族有機(jī)胺如甲胺、二甲胺、三甲胺和甲基吡啶。
式(1)的優(yōu)選實(shí)施方案如下1)其中q是1的化合物是優(yōu)選的；2)其中r是0的化合物是優(yōu)選的；3)其中m是2的化合物是優(yōu)選的；4)其中G1是-CH2-的化合物是優(yōu)選的；5)其中G2是-C(O)-的化合物是優(yōu)選的；6)其中X是下式基團(tuán)的化合物是優(yōu)選的
7)其中X是下式基團(tuán)的化合物是更優(yōu)選的
其中R5是-(CH2)pAr3，其中的p是1，和Ar3是4-氟苯基、吡啶基、呋喃基、5-甲基呋喃基或5-羥甲基呋喃基。
8)其中X是下式基團(tuán)的化合物是更優(yōu)選的
其中R5是-(CH2)w-O-R7，其中的w是2。
可以理解的是，式(1)的更優(yōu)選實(shí)施方案選自所需的一個(gè)或多個(gè)式(1)的上述1-8的優(yōu)選實(shí)施方案，或者可參照下文給出的實(shí)施例。
本發(fā)明的化合物實(shí)施例包括在下文。當(dāng)然，適當(dāng)時(shí)實(shí)施例中包括了化合物具有的特定立體異構(gòu)體和非對(duì)映體，及其混合物，下列化合物僅是有代表性的，而不能以任何方式限制本發(fā)明的保護(hù)范圍。
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二甲基苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氯苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基)哌啶；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)哌啶；1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(2-(4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(苯基甲基)-2-氧代吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(2-(4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代吡咯烷；1-芐基-3-(2-(4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(苯基甲基)-2-氧代吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-甲氧基苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(3-(4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)丙基)-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基)吡咯烷；1-(2-甲氧基芐基)-3-(2-(4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(2-(4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基-2-氧代吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(2-(4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-甲氧基苯基甲基)-2-氧代吡咯烷；1-苯甲酰基-3-(2-(4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1，N-橋亞乙基-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷；1-苯甲?；?3-(2-(4-(1，N-橋亞乙基-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，5-二(三氟甲基)苯基甲基)-2-氧代吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(1H-咪唑-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(1-芐基-1H-咪唑-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(5-氯噻吩-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(噻吩-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(噻吩-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(吡啶-2-基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(吡啶-3-基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(吡啶-4-基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(3-(4-氟苯氧基)丙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-甲基磺酰基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-氰基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-氧代丁基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(2-(4-(1-(5-(羥甲基)呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(苯基甲基)-5-氧代吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(5-(羥甲基)呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-甲氧羰基-芐基)-1-(5-(羥甲基)呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-羧基芐基)-1-(5-(羥甲基)呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(5-(羥甲基)呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(5-(羥甲基)呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(5-(羥甲基)呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二甲基苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(5-(羥甲基)呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氯苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(5-(羥甲基)呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(5-(羥甲基)呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(5-(羥甲基)呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(5-(羥甲基)呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(2-(4-(1-(5-(羥甲基)呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(苯基甲基)-2-氧代吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(2-(4-(1-(5-(羥甲基)呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代吡咯烷；1-芐基-3-(2-(4-(1-(5-(羥甲基)呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(苯基甲基)-2-氧代吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(2-(4-(1-(5-(羥甲基)呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(苯基甲基)-2-氧代吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(5-(羥甲基)呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-甲氧基苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(3-(4-(1-(5-(羥甲基)呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(5-(羥甲基)呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基)吡咯烷；1-(2-甲氧基芐基)-3-(2-(4-(1-(5-(羥甲基)呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(2-(4-(1-(5-(羥甲基)呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基-2-氧代吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(5-(羥甲基)呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(2-(4-(1-(5-(羥甲基)呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-甲氧基苯基甲基)-2-氧代吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(2-(4-(1-(5-(羥甲基)呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(苯基甲基)-5-氧代吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(5-甲基呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(5-甲基呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(5-甲基呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(5-甲基呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二甲基苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(5-甲基呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氯苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(5-甲基呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)哌啶；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(5-甲基呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基)哌啶；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(5-甲基呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)哌啶；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(5-甲基呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基哌啶；1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(2-(4-(1-(5-甲基呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(苯基甲基)-2-氧代吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(2-(4-(1-(5-甲基呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代吡咯烷；1-芐基-3-(2-(4-(1-(5-甲基呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(苯基甲基)-2-氧代吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(5-甲基呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-甲氧基苯基甲基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(3-(4-(1-(5-甲基呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)丙基)-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(5-甲基呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基)吡咯烷；1-(2-甲氧基芐基)-3-(2-(4-(1-(5-甲基呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(2-(4-(1-(5-甲基呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基-2-氧代吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(5-甲基呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(2-(4-(1-(5-甲基呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-甲氧基苯基甲基)-2-氧代吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(2-(4-(1-(5-甲基呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(苯基甲基)-5-氧代吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(呋喃-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(呋喃-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(呋喃-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(呋喃-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二甲基苯基)吡咯烷；1-(2，3，4-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(呋喃-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(呋喃-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氯苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(呋喃-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基)哌啶；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(呋喃-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)哌啶；1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(2-(4-(1-(呋喃-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代吡咯烷；1-芐基-3-(2-(4-(1-(呋喃-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(苯基甲基)-2-氧代吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(2-(4-(1-(呋喃-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(苯基甲基)-2-氧代吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(呋喃-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-甲氧基苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(3-(4-(1-(呋喃-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)丙基)-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(呋喃-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基)吡咯烷；1-(2-甲氧基芐基)-3-(2-(4-(1-(呋喃-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(2-(4-(1-(呋喃-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基-2-氧代吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(呋喃-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(2-(4-(1-(呋喃-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-甲氧基苯基甲基)-2-氧代吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(2-(4-(1-(呋喃-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(苯基甲基)-5-氧代吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二甲基苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氯苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基)哌啶；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)哌啶；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基哌啶；1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(2-(4-(1-(呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代吡咯烷；1-芐基-3-(2-(4-(1-(呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(苯基甲基)-2-氧代吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(2-(4-(1-(呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(苯基甲基)-2-氧代吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-甲氧基苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(3-(4-(1-(呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)丙基)-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基)吡咯烷；1-(2-甲氧基芐基)-3-(2-(4-(1-(呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(2-(4-(1-(呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基-2-氧代吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(2-(4-(1-(呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-甲氧基苯基甲基)-2-氧代吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(2-(4-(1-(呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(苯基甲基)-5-氧代吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(吡啶-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(吡啶-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(吡啶-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(吡啶-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二甲基苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(吡啶-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氯苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(吡啶-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基)哌啶；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(吡啶-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)哌啶；1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(2-(4-(1-(吡啶-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代吡咯烷；1-芐基-3-(2-(4-(1-(吡啶-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(苯基甲基)-2-氧代吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(2-(4-(1-(吡啶-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(苯基甲基)-2-氧代吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(吡啶-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-甲氧基苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(3-(4-(1-(吡啶-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)丙基)-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(吡啶-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基)吡咯烷；1-(2-甲氧基芐基)-3-(2-(4-(1-(吡啶-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(2-(4-(1-(吡啶-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基-2-氧代吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(吡啶-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(2-(4-(1-(吡啶-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-甲氧基苯基甲基)-2-氧代吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(2-(4-(1-(吡啶-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(苯基甲基)-5-氧代吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二甲基苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氯苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基)哌啶；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)哌啶；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基哌啶；1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(2-(4-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代吡咯烷；1-芐基-3-(2-(4-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(苯基甲基)-2-氧代吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(2-(4-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(苯基甲基)-2-氧代吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-甲氧基苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(3-(4-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)丙基)-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基)吡咯烷；1-(2-甲氧基芐基)-3-(2-(4-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(2-(4-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基-2-氧代吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(2-(4-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-甲氧基苯基甲基)-2-氧代吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(2-(4-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(苯基甲基)-5-氧代吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二甲基苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氯苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基)哌啶；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)哌啶；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基哌啶；
1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(2-(4-(1-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(苯基甲基)-2-氧代吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(2-(4-(1-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代吡咯烷；1-芐基-3-(2-(4-(1-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(苯基甲基)-2-氧代吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-甲氧基苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(3-(4-(1-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)丙基)-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基)吡咯烷；1-(2-甲氧基芐基)-3-(2-(4-(1-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(2-(4-(1-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基-2-氧代吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(2-(4-(1-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-甲氧基苯基甲基)-2-氧代吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(2-(4-(1-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(苯基甲基)-5-氧代吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(4-氟芐基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(4-氟芐基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(4-氟芐基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(4-氟芐基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二甲基苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(4-氟芐基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氯苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(4-氟芐基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基)哌啶；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(4-氟芐基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)哌啶；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(4-氟芐基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基哌啶；1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(2-(4-(1-(4-氟芐基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(苯基甲基)-2-氧代吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(2-(4-(1-(4-氟芐基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代吡咯烷；1-芐基-3-(2-(4-(1-(4-氟芐基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(苯基甲基)-2-氧代吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(4-氟芐基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-甲氧基苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(3-(4-(1-(4-氟芐基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)丙基)-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(4-氟芐基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基)吡咯烷；1-(2-甲氧基芐基)-3-(2-(4-(1-(4-氟芐基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(2-(4-(1-(4-氟芐基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基-2-氧代吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(4-氟芐基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(2-(4-(1-(4-氟芐基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-甲氧基苯基甲基)-2-氧代吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(2-(4-(1-(4-氟芐基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(苯基甲基)-5-氧代吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二甲基苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氯苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基)哌啶；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)哌啶；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基哌啶；1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代吡咯烷；1-芐基-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(苯基甲基)-2-氧代吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(苯基甲基)-2-氧代吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-甲氧基苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(3-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)丙基)-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基)吡咯烷；1-(2-甲氧基芐基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基-2-氧代吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-甲氧基苯基甲基)-2-氧代吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(苯基甲基)-5-氧代吡咯烷；1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲?；?-3-(2-(4-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲?；?-3-(2-(4-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷；1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲?；?-3-(2-(4-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氯苯基)吡咯烷；1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲?；?-3-(2-(4-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基)哌啶；
1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲?；?-3-(2-(4-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷；1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲?；?-3-(2-(4-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲?；?-3-(2-(4-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷；1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲?；?-3-(2-(4-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氯苯基)吡咯烷；1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲?；?-3-(2-(4-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基)吡咯烷；1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲?；?-3-(2-(4-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(丁-2-烯-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(丁-2-烯-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-苯甲?；?3-(2-(4-(1-(丁-2-烯-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(丁-2-烯-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷；1-苯甲?；?3-(2-(4-(1-(丁-2-烯-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(丁-2-烯-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二甲基苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(丁-2-烯-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氯苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(丁-2-烯-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(丁-2-烯-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(丁-2-烯-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(吡啶-2-基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(丁-2-烯-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(吡啶-3-基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(丁-2-烯-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(吡啶-4-基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-苯甲?；?3-(2-(4-(1-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷；1-苯甲酰基-3-(2-(4-(1-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二甲基苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氯苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(吡啶-2-基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(吡啶-3-基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(吡啶-4-基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-(2，2，2，-三氟乙氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-(2，2，2，-三氟乙氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-苯甲?；?3-(2-(4-(1-(2-(2，2，2，-三氟乙氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-(2，2，2，-三氟乙氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷；1-苯甲?；?3-(2-(4-(1-(2-(2，2，2，-三氟乙氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-(2，2，2，-三氟乙氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二甲基苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-(2，2，2，-三氟乙氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氯苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-(2，2，2，-三氟乙氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-(2，2，2，-三氟乙氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-(2，2，2，-三氟乙氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(吡啶-2-基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-(2，2，2，-三氟乙氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(吡啶-3-基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-(2，2，2，-三氟乙氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(吡啶-4-基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-(三氟甲氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-(三氟甲氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-苯甲?；?3-(2-(4-(1-(2-(三氟甲氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-(三氟甲氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷；
1-苯甲酰基-3-(2-(4-(1-(2-(三氟甲氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-(三氟甲氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二甲基苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-(三氟甲氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氯苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-(三氟甲氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-(三氟甲氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-(三氟甲氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(吡啶-2-基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-(三氟甲氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(吡啶-3-基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-(三氟甲氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(吡啶-4-基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-氰基甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-氰基甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-苯甲酰基-3-(2-(4-(1-(2-氰基甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-氰基甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷；1-苯甲?；?3-(2-(4-(1-(2-氰基甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-氰基甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二甲基苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-氰基甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氯苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-氰基甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-氰基甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-氰基甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(吡啶-2-基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-氰基甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(吡啶-3-基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-氰基甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(吡啶-4-基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-烯丙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-烯丙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；
1-苯甲?；?3-(2-(4-(1-烯丙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-烯丙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷；1-苯甲酰基-3-(2-(4-(1-烯丙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-烯丙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二甲基苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-烯丙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氯苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-烯丙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-烯丙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-烯丙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(吡啶-2-基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-烯丙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(吡啶-3-基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-烯丙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(吡啶-4-基)吡咯烷；式(1)化合物可用下面的合成方法合成，制備成為本發(fā)明的中間體或最終產(chǎn)物● 反應(yīng)流程A.1涉及通過由結(jié)構(gòu)式2的醇衍生得到的中間體烷基化合成式(1)化合物?！? 反應(yīng)流程A.2涉及通過由結(jié)構(gòu)式2的醇衍生得到的醛還原胺化合成式(1)化合物。● 反應(yīng)流程A.3涉及通過由結(jié)構(gòu)式40的醇衍生得到的中間體芳酰基化或烷基化合成式(1)化合物?！? 反應(yīng)流程B涉及在反應(yīng)流程A.1和A.2中用作原料的結(jié)構(gòu)式2的醇的合成，結(jié)構(gòu)式2中的G3是-CH2-；以及在反應(yīng)流程A.3中用于制備結(jié)構(gòu)式40的醇的結(jié)構(gòu)式11的中間體的合成。● 反應(yīng)流程C涉及結(jié)構(gòu)式2的醇的合成，結(jié)構(gòu)式2中的m是2，q是1，r是0和G3是-CH2-，反應(yīng)流程C還涉及結(jié)構(gòu)式8和18中間體的合成，結(jié)構(gòu)式8的中間體在反應(yīng)流程B中用于制備結(jié)構(gòu)式2的醇，結(jié)構(gòu)式18的中間體在反應(yīng)流程A.3中用于制備結(jié)構(gòu)式40的醇?！? 反應(yīng)流程D涉及在反應(yīng)流程A.1和A.2中用作原料的結(jié)構(gòu)式2的醇的合成，結(jié)構(gòu)式2中的r是1和G1是-CH2-，反應(yīng)流程D還涉及結(jié)構(gòu)式26的中間體的合成，該中間體在反應(yīng)流程A.3中用于制備結(jié)構(gòu)式40的醇。● 反應(yīng)流程E涉及在反應(yīng)流程A.1和A.2中用作原料的結(jié)構(gòu)式2的醇的合成，結(jié)構(gòu)式2中的r是0和G1是-CH2-，反應(yīng)流程E還涉及結(jié)構(gòu)式35的中間體的合成，該中間體在反應(yīng)流程A.3中用于制備結(jié)構(gòu)式40的醇。
制備這些式(1)化合物的常規(guī)方法列于反應(yīng)流程A.1。對(duì)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來說所用的試劑或原料都是容易得到的。除非另有說明，在反應(yīng)流程A.1中所有的取代基如前文定義。
反應(yīng)流程A.1
在反應(yīng)流程A.1的步驟1中，將結(jié)構(gòu)式2的適當(dāng)?shù)拇忌系牧u基轉(zhuǎn)化成適當(dāng)?shù)碾x去基團(tuán)而得到了結(jié)構(gòu)式2a的化合物。
結(jié)構(gòu)式2的適當(dāng)醇是一種其立體化學(xué)為式(1)的最終產(chǎn)物所要求的醇，所述的醇中的m，n，q，r，G1，G2，G3，Ar1和Ar2為式(1)的最終產(chǎn)物所要求的定義。另外，結(jié)構(gòu)式2的適當(dāng)醇是在拆分后其立體化學(xué)為式(1)的最終產(chǎn)物所要求的立體化學(xué)的一種醇，以及所述的醇中的m，n，q，r，G1，G2，G3，Ar1和Ar2為式(1)的最終產(chǎn)物所要求的定義。結(jié)構(gòu)式2的適當(dāng)醇也可以是其立體化學(xué)為式(1)的最終產(chǎn)物所要求的立體化學(xué)的一種醇，和所述的醇中的m，n，q，r，G1，G2和G3為式(1)的最終產(chǎn)物所要求的定義；以及Ar1和/或Ar2在脫保護(hù)后給出的Ar1和Ar2如式(1)的最終產(chǎn)物的定義。另外，結(jié)構(gòu)式2的適當(dāng)醇也可以是在拆分后其立體化學(xué)為式(1)的最終產(chǎn)物所要求的立體化學(xué)的一種醇，和所述的醇中的m，n，q，r，G1，G2和G3為式(1)的最終產(chǎn)物所要求的定義；以及Ar1和/或Ar2在脫保護(hù)后給出的Ar1和Ar2如式(1)的最終產(chǎn)物的定義。結(jié)構(gòu)式2的適當(dāng)醇可按照本文所述的和國際專利申請(qǐng)(PCT)號(hào)WO94/26735所述的方法制備，該申請(qǐng)的
公開日為1994年11月24日。
適當(dāng)?shù)碾x去基團(tuán)L1是可被結(jié)構(gòu)式3的哌啶代替的而生成式(1)化合物的一種基團(tuán)。適當(dāng)?shù)碾x去基團(tuán)L1包括但不限于氯、溴、碘、甲磺酸基、甲苯磺酸基、苯磺酸基、三氟甲磺酸基等。使羥基轉(zhuǎn)化成離去基團(tuán)如氯、溴、碘、甲磺酸基、甲苯磺酸基、苯磺酸基和三氟甲磺酸基在本領(lǐng)域是已知的和方便的。
例如，使結(jié)構(gòu)式2的適當(dāng)醇與1.0至1.5摩爾當(dāng)量的四溴化碳和1.0至1.75摩爾當(dāng)量的三苯膦接觸可得到其中L1是溴的化合物(P.J.Kocienski等人，J.Org.Chem.，42，353-355(1977))。反應(yīng)按如下方法進(jìn)行使結(jié)構(gòu)式2的醇與四溴化碳在適當(dāng)?shù)娜軇┤缍燃淄榛蚵确轮谢旌?，然后在其中加入三苯膦于適當(dāng)溶劑如二氯甲烷或氯仿的溶液。一般來說，反應(yīng)在-10℃至室溫的溫度下進(jìn)行，反應(yīng)需要5分鐘至24小時(shí)。產(chǎn)物可用本領(lǐng)域已知的技術(shù)如萃取、蒸發(fā)、研制、色譜和重結(jié)晶的方法分離和純化。
其中L1是溴的化合物也可以通過使結(jié)構(gòu)式2的適當(dāng)醇與稍摩爾過量的三苯膦二溴化物接觸制備(R.F.Borch等人，J.Am.Chem.Soc.，99，1612-1619(1977))。使適當(dāng)?shù)慕Y(jié)構(gòu)式2的醇與預(yù)先形成的三苯膦二溴化物接觸而完成反應(yīng)。反應(yīng)在適當(dāng)?shù)娜軇┤缢臍溥秽蛞颐阎羞M(jìn)行。反應(yīng)在適當(dāng)?shù)膲A如吡啶存在下進(jìn)行。一般來說，反應(yīng)在0℃至50℃的溫度下進(jìn)行，反應(yīng)需要5分鐘至24小時(shí)。產(chǎn)物可用本領(lǐng)域已知的技術(shù)如萃取、蒸發(fā)、研制、色譜和重結(jié)晶的方法分離和純化。
另外，其中L1是甲磺酸基的化合物也可以通過例如使結(jié)構(gòu)式2的適當(dāng)醇與摩爾過量的甲磺酰氯接觸制備。反應(yīng)在適當(dāng)?shù)娜軇┤缫译?、二氯甲烷、氯仿、甲苯、苯或吡啶中進(jìn)行。反應(yīng)在適當(dāng)?shù)膲A如三乙胺、二異丙基乙基胺或吡啶存在下進(jìn)行。一般來說，反應(yīng)在-20℃至50℃的溫度下進(jìn)行，反應(yīng)需要1至24小時(shí)。產(chǎn)物可用本領(lǐng)域已知的技術(shù)如萃取、蒸發(fā)、研制、色譜和重結(jié)晶的方法分離和純化。
其中L1是碘的結(jié)構(gòu)式2a化合物可由其中L1是甲磺酸基、氯或溴的結(jié)構(gòu)式2a化合物通過交換反應(yīng)如Finkelstein反應(yīng)制備。
例如，使其中L1是甲磺酸基、氯或溴的結(jié)構(gòu)式2a化合物與1.0至10.0摩爾的碘鹽接觸反應(yīng)。該反應(yīng)在適當(dāng)?shù)娜軇┤绫⒍⊥?、四氫呋喃、四氫呋?水混合物、甲苯和乙腈中進(jìn)行。一般來說，反應(yīng)在室溫至溶劑的回流溫度下進(jìn)行，反應(yīng)需要1至24小時(shí)。產(chǎn)物可用本領(lǐng)域已知的技術(shù)如萃取、蒸發(fā)、研制、色譜和重結(jié)晶的方法分離和純化。
在反應(yīng)流程A.1，步驟2中，結(jié)構(gòu)式2a化合物與結(jié)構(gòu)式3的適當(dāng)哌啶化合物或其鹽進(jìn)行反應(yīng)得到保護(hù)的式(1)化合物或者式(1)化合物。
結(jié)構(gòu)式3的適當(dāng)?shù)倪哙せ蚱潲}是其中X如式(1)最終產(chǎn)物所需要的，或在脫保護(hù)和/或修飾后得到的X如式(1)最終產(chǎn)物所需要的的化合物。結(jié)構(gòu)式3的適當(dāng)哌啶在本領(lǐng)域是已知的和常用的，并且在下述文獻(xiàn)中已有描述歐洲專利申請(qǐng)0 393 783 A1；國際專利申請(qǐng)(PCT)WO 92/06086，公開于1992年4月16日，和WO 94/07495，公開于1994年4月14日；USP 4,835,161、4,908,372和4,219,559；J.Med.Chem.，28，1934-1943(1985)；J.Heterocyclic Chem.，24，31-37(1987)；J.Med.Chem.，28，1925-1933(1985)；DrugDevelopment Research，8，27-36(1986)；和J.Med.Chem.，28，1943-1947(1985)。適當(dāng)?shù)慕Y(jié)構(gòu)式3的哌啶可用本領(lǐng)域已知的方法制備，例如USP 4,988,689和5,023,256，國際專利申請(qǐng)(PCT)WO92/01697(公開于1992年2月6日)；WO 92/01687(公開于1992年2月6日)中所述的方法；以及與它們類似的方法，通過本領(lǐng)域已知的脫保護(hù)、保護(hù)和烷基化，按照生成適當(dāng)?shù)慕Y(jié)構(gòu)式3的哌啶所需要的順序和數(shù)目完成此制備。
例如，結(jié)構(gòu)式2a化合物與結(jié)構(gòu)式3的適當(dāng)?shù)倪哙せ衔锘蚱潲}接觸反應(yīng)得到保護(hù)的式(1)化合物或者式(1)化合物。反應(yīng)在適當(dāng)?shù)娜軇┤缍f烷、四氫呋喃、四氫呋喃/水混合物、丙酮、丙酮/水混合物、乙酸乙酯、乙酸乙酯/水混合物、吡啶、乙腈、甲苯、甲苯/水混合物、氯苯或二甲基甲酰胺中進(jìn)行。反應(yīng)在有1.0至6.0摩爾當(dāng)量的適當(dāng)?shù)膲A如碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、三乙胺、吡啶或二異丙基乙基胺存在下進(jìn)行。當(dāng)使用結(jié)構(gòu)式3的適當(dāng)哌啶的鹽時(shí)，可能需要再加入摩爾過量的適當(dāng)?shù)膲A。在加入催化劑量，0.1至0.5摩爾當(dāng)量的碘鹽如碘化鈉、碘化鉀或四丁基碘化銨存在下反應(yīng)更為有利。一般來說，反應(yīng)在室溫至溶劑的回流溫度下進(jìn)行，反應(yīng)需要1至72小時(shí)。產(chǎn)物可用本領(lǐng)域已知的技術(shù)如萃取、蒸發(fā)、研制、色譜和重結(jié)晶的方法分離和純化。
在反應(yīng)流程A.1，選擇性步驟3中，將其中R5是氫的被保護(hù)式(1)化合物或者式(1)化合物進(jìn)行修飾得到其中R5不是氫的被保護(hù)式(1)化合物或者式(1)化合物。在反應(yīng)流程A.1，選擇性步驟3中還包括將被保護(hù)式(1)化合物脫保護(hù)得到式(1)化合物。
進(jìn)行修飾的反應(yīng)包括酰胺的形成和苯并咪唑氮原子的烷基化。使酯和酸形成酰胺在本領(lǐng)域是已知的和常用的。使用適當(dāng)烷基化劑的苯并咪唑氮原子的烷基化是本領(lǐng)域已知和常用的。苯并咪唑氮原子的烷基化包括用α，β-不飽和親電子試劑進(jìn)行邁克爾加成。適當(dāng)?shù)耐榛噭┦悄軌蜣D(zhuǎn)化成最終產(chǎn)物式(1)化合物所需R5基團(tuán)或被保護(hù)的R5基團(tuán)的試劑，被保護(hù)的R5基團(tuán)脫保護(hù)后成為最終產(chǎn)物式(1)化合物所需的R5基團(tuán)。
例如，將R5是氫的式(1)化合物與適當(dāng)?shù)耐榛噭┙佑|反應(yīng)。適當(dāng)?shù)耐榛噭┦悄軌蜣D(zhuǎn)化成最終產(chǎn)物式(1)化合物所需R5基團(tuán)的試劑。適當(dāng)?shù)耐榛噭┌ǎ幌抻谙率鲈噭?-氟芐基溴、4-氟芐基氯、2-(氯甲基)呋喃、、3-(氯甲基)呋喃、2-(溴甲基)噻吩、3-(氯甲基)噻吩、2-(氯甲基)吡啶、3-(氯甲基)吡啶、4-(氯甲基)吡啶、2-氯乙基乙基醚、2-氯乙基甲基醚、芐基氯、4-甲氧基芐基氯、5-(乙酰氧基甲基)-2-(氯甲基)呋喃、氯乙酸乙酯、溴乙酸叔丁酯、溴乙酸甲酯、甲基碘、乙基碘、丙基碘、異丙基碘、丁基溴、2-異丙氧基乙基氯、2-苯氧基乙基氯、2-(4-氟苯氧基)乙基溴、2-(氯甲基)苯甲酸甲酯、3-(氯甲基)苯甲酸甲酯、4-(氯甲基)苯甲酸甲酯、2-(氯甲基)苯甲酸乙酯、2-(氯甲基)苯甲酸丙酯、N，N-二甲基-4-(氯甲基)苯甲酰胺、碘代乙酰胺、烯丙基氯、烯丙基溴、(E)-1-氯丁-2-烯、(Z)-1-氯丁-2-烯、1-氯-3-甲基丁-2-烯、2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙基氯、2-三氟甲氧基乙基氯、1-氯-4，4，4-三氟丁-2-烯、(E)-1-氯戊-2-烯、(Z)-1-氯戊-2-烯、丙烯腈、丙烯酸甲酯、丙烯酸叔丁酯、甲基乙烯基砜、苯基乙烯基砜等等。反應(yīng)在適當(dāng)?shù)娜軇┤缍f烷、四氫呋喃、四氫呋喃/水混合物、丙酮或乙腈中進(jìn)行。反應(yīng)在有1.0至6.0摩爾當(dāng)量的適當(dāng)?shù)睦缦率龅膲A存在下進(jìn)行碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、三乙胺、1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯、1，5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-5-烯、雙(三甲基甲硅烷基)氨化鉀、氫化鈉、雙(三甲基甲硅烷基)氨化鋰或二異丙基乙基胺。一般來說，反應(yīng)在-78℃至溶劑的回流溫度下進(jìn)行，反應(yīng)需要1至72小時(shí)。產(chǎn)物可用本領(lǐng)域已知的技術(shù)如萃取、蒸發(fā)、研制、色譜和重結(jié)晶的方法分離和純化。
例如去除羥基保護(hù)基脫保護(hù)反應(yīng)，或酯的水解反應(yīng)，利用適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基團(tuán)例如在T.Greene所著的有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán)(ProtectingGroups in Organic Synthesis)中描述的基團(tuán)，在本領(lǐng)域是已知的和常用的。
通過還原胺化制備式(1)化合物的一般合成方法如反應(yīng)流程A.2所示。對(duì)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來說其中的試劑和原料是容易得到的。在流程A.2中，除非另有說明，所有的取代基如前文定義。為了制備Ar1是吡啶-2-基的式(1)化合物，優(yōu)選采用反應(yīng)流程A.2所示的還原胺化作用。
反應(yīng)流程A.2
在反應(yīng)流程A.2的步驟1中，將結(jié)構(gòu)式2的適當(dāng)醇用Swern方法氧化成為結(jié)構(gòu)式2b的醛(A.J.Mancuso等人，J.Org.Chem.，43，2480-2482(1978)，C.M.Amon，J.Org.Chem.，52，4851-4855(1987)，T.T.Tidwell，Synthesis，857-870(1990))。結(jié)構(gòu)式2的適當(dāng)醇如在反應(yīng)流程A.1的步驟1中所述。
例如，在-60℃左右，將大約2摩爾當(dāng)量的二甲亞砜滴加到草酰氯、吡啶三氧化硫復(fù)合物或三氟乙酸酐的二氯甲烷溶液中，加完后大約攪拌反應(yīng)2分鐘，將1摩爾當(dāng)量的結(jié)構(gòu)式2的醇加入，可以將其單獨(dú)加入，也可以二氯甲烷溶液的形式加入。加完后將反應(yīng)混合物攪拌5-45分鐘，然后加入約3-5摩爾當(dāng)量的三乙胺。攪拌反應(yīng)混合物，同時(shí)在30分鐘至2小時(shí)的時(shí)間使溫度溫?zé)嶂潦覝?。產(chǎn)物可用本領(lǐng)域已知的技術(shù)如萃取、蒸發(fā)、研制、色譜和重結(jié)晶的方法分離和純化。
在反應(yīng)流程A.2，步驟2中，使結(jié)構(gòu)式2b的化合物與結(jié)構(gòu)式3的適當(dāng)?shù)倪哙せ蚱潲}接觸進(jìn)行還原胺化作用得到保護(hù)的式(1)化合物或者式(1)化合物。適當(dāng)?shù)慕Y(jié)構(gòu)式3的適當(dāng)?shù)倪哙せ蚱潲}如反應(yīng)流程A.1中定義。
例如，使結(jié)構(gòu)式2b的化合物與結(jié)構(gòu)式3的適當(dāng)哌啶化合物或其鹽接觸反應(yīng)，反應(yīng)中使用摩爾過量的適當(dāng)還原劑如硼氫化鈉或氰基硼氫化鈉，氰基硼氫化鈉是優(yōu)選的。用仲胺和醛進(jìn)行還原胺化是本領(lǐng)域已知的和常用的，參見R.F.Borch等人，J.Am.Chem.Soc.，2897-2904(1971)。反應(yīng)在適當(dāng)?shù)娜軇┤缫掖?、甲醇、二氯甲烷或二甲基甲酰胺中進(jìn)行。一般來說，反應(yīng)在0℃至50℃的溫度下進(jìn)行，反應(yīng)需要1至72小時(shí)。產(chǎn)物可用本領(lǐng)域已知的技術(shù)如萃取、蒸發(fā)、研制、色譜和重結(jié)晶的方法分離和純化。
在反應(yīng)流程A.2，選擇性步驟3中，將其中R5是氫的被保護(hù)式(1)化合物或者式(1)化合物進(jìn)行修飾得到其中R5不是氫的被保護(hù)式(1)化合物或者式(1)化合物，和/或如反應(yīng)流程A.1，選擇性步驟3所示還包括將被保護(hù)的式(1)化合物脫保護(hù)得到式(1)化合物。
制備其中的G1和G3是-CH2-的式(1)化合物的一般合成方法如反應(yīng)流程A.3所示。對(duì)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來說其中的試劑和原料是容易得到的。在流程A.3中，除非另有說明，所有的取代基如前文定義。
反應(yīng)流程A.3
反應(yīng)流程A.3(續(xù))
如在反應(yīng)流程A.1的步驟1所述，在反應(yīng)流程A.3的步驟1中，將結(jié)構(gòu)式40的適當(dāng)醇上的羥基轉(zhuǎn)化成適當(dāng)?shù)碾x去基團(tuán)得到結(jié)構(gòu)式40a的化合物。
在反應(yīng)流程A.3，步驟1中，結(jié)構(gòu)式40適當(dāng)醇是如下的一種醇其中的立體化學(xué)如式(1)最終產(chǎn)物所需，以及m、q、r和Ar1如式(1)最終產(chǎn)物所需，和G1和G3是-CH2-。另外，結(jié)構(gòu)式40適當(dāng)醇可以是如下的一種醇其中的立體化學(xué)在拆分后如式(1)最終產(chǎn)物所需，以及m、q、r和Ar1如式(1)最終產(chǎn)物所需，和G1和G3是-CH2-。結(jié)構(gòu)式40適當(dāng)醇可以是如下的一種醇其中的立體化學(xué)如式(1)最終產(chǎn)物所需，m、q和r如式(1)最終產(chǎn)物所需和G1和G3是-CH2-；以及在Ar1脫保護(hù)之后得到的Ar1如式(1)最終產(chǎn)物所需。另外，結(jié)構(gòu)式40適當(dāng)醇可以是如下的一種醇其中的立體化學(xué)在拆分后如式(1)最終產(chǎn)物所需，m、q和r如式(1)最終產(chǎn)物所需和G1和G3是-CH2-；以及Ar1在脫保護(hù)之后得到的Ar1如式(1)最終產(chǎn)物所需。
結(jié)構(gòu)式40的適當(dāng)醇可用下述方法制備保護(hù)結(jié)構(gòu)式11(反應(yīng)流程B)化合物、結(jié)構(gòu)式26(反應(yīng)流程D)化合物和結(jié)構(gòu)式35(反應(yīng)流E)化合物(它們之中的羥基保護(hù)基已被除去)，以及結(jié)構(gòu)式18(反應(yīng)流程C)化合物的吡咯烷或哌啶上的氮。適當(dāng)?shù)陌繁Ｗo(hù)基Pg3的選擇和使用是本領(lǐng)域已知的和常用的，這些保護(hù)基團(tuán)如T.Greene在Protecting Groups in Organic Synthesis中所述的。在反應(yīng)流程A.3中使用苯甲酰胺和氨基甲酸酯保護(hù)基團(tuán)如苯甲?；⑹宥⊙趸驶鸵已豸驶莾?yōu)選的。反應(yīng)流程A.3使用苯甲酰胺保護(hù)基團(tuán)如苯甲?；歉鼉?yōu)選的。
如在反應(yīng)流程A.1的步驟2所述，在反應(yīng)流程A.3的步驟2中，將結(jié)構(gòu)式40a的化合物與結(jié)構(gòu)式3的適當(dāng)哌啶化合物或其鹽反應(yīng)得到保護(hù)的結(jié)構(gòu)式41的化合物。結(jié)構(gòu)式3的適當(dāng)哌啶是在反應(yīng)流程A.1中提到的一種化合物。
在反應(yīng)流程A.3，步驟3中，將保護(hù)的結(jié)構(gòu)式41化合物脫保護(hù)得到結(jié)構(gòu)式42的化合物。脫保護(hù)反應(yīng)，如除去胺保護(hù)基的反應(yīng)，例如T.Greene在Protecting Groups in Organic Synthesis中所述的反應(yīng)是本領(lǐng)域已知的和常用的。
在反應(yīng)流程A.3的步驟4中，將結(jié)構(gòu)式42的化合物芳酰基化或烷基化得到G1和G3是-CH2-的式(1)化合物或保護(hù)的式(1)化合物。芳酰基化可按照上文反應(yīng)流程B選擇性步驟7所述進(jìn)行。烷基化可按照上文反應(yīng)流程B選擇性步驟8所述進(jìn)行，以及可以通過如反應(yīng)流程A.2，步驟2所述還原胺化進(jìn)行烷基化。胺的芳酰基化或烷基化是本領(lǐng)域已知的和常用的。
在反應(yīng)流程A.3，選擇性步驟5中，將其中R5是氫的式(1)化合物或被保護(hù)式(1)化合物進(jìn)行修飾得到其中R5不是氫的式(1)化合物或被保護(hù)式(1)化合物，和/或還包括如反應(yīng)流程A.1，選擇性步驟3所示的將保護(hù)的式(1)化合物脫保護(hù)得到式(1)化合物。
反應(yīng)流程B是制備其中的G3是-CH2-的結(jié)構(gòu)式2的醇的一般方法，所述醇在反應(yīng)流程A.1和A.2中用作原料用來制備結(jié)構(gòu)式11的胺，該胺在反應(yīng)流程A.3中作為原料。對(duì)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來說其中的試劑和原料是容易得到的。在反應(yīng)流程B中，除非另有說明，所有的取代基如前文定義。
反應(yīng)流程B
反應(yīng)流程B(續(xù))
在反應(yīng)流程B的步驟1中，將結(jié)構(gòu)式5的適當(dāng)?shù)碾嬗媒Y(jié)構(gòu)式4的適當(dāng)保護(hù)的醇烷基化得到結(jié)構(gòu)式6的ω-保護(hù)的羥基烷基腈。
結(jié)構(gòu)式5的適當(dāng)?shù)碾媸瞧渲械膔和Ar1如式(1)的最終產(chǎn)物所需定義的化合物，或Ar1在脫保護(hù)之后成為如式(1)的最終產(chǎn)物所需定義的Ar1。結(jié)構(gòu)式4的適當(dāng)保護(hù)的醇是其中m如式(1)的最終產(chǎn)物所需定義的一種醇，以及離去基團(tuán)L2是可以被從結(jié)構(gòu)式5的適當(dāng)腈衍生的陰離子所代替的一種基團(tuán)。適當(dāng)?shù)碾x去基團(tuán)包括但是不限于氯、溴、碘和甲磺酸基，碘和溴是優(yōu)選的。適當(dāng)?shù)牧u基保護(hù)基團(tuán)Pg1，例如T.Greene在Protecting Grouns in Organic Synthesis中所述的基團(tuán)的選擇和使用是本領(lǐng)域已知的和常用的。使用四氫吡喃-2-基和叔丁基二甲基甲硅烷基通常是優(yōu)選的。
例如，使結(jié)構(gòu)式5的適當(dāng)腈與1.0至1.2摩爾當(dāng)量的結(jié)構(gòu)式4的適當(dāng)保護(hù)的醇接觸反應(yīng)。該反應(yīng)在有等摩爾量的適當(dāng)堿存在下進(jìn)行，適當(dāng)?shù)膲A例如氫化鈉、雙(三甲基甲硅烷基)氨化鈉、叔丁醇鉀和雙異丙基氨化鋰，氫化鈉和雙(三甲基甲硅烷基)氨化鈉是優(yōu)選的。反應(yīng)在溶劑如二甲基甲酰胺或四氫呋喃中進(jìn)行。該反應(yīng)通常在-78℃至0℃進(jìn)行，反應(yīng)需要1至72小時(shí)。產(chǎn)物可用本領(lǐng)域已知的技術(shù)如萃取、蒸發(fā)、研制、色譜和重結(jié)晶的方法分離和純化。
在反應(yīng)流程B，步驟2中，用溴-乙酸乙酯或溴丙酸乙酯使結(jié)構(gòu)式6的ω-保護(hù)的羥基烷基腈烷基化得到結(jié)構(gòu)式7的腈酯化合物。
例如，使結(jié)構(gòu)式6的適當(dāng)ω-保護(hù)的羥基烷基腈與大約為摩爾當(dāng)量的溴-乙酸乙酯或溴丙酸乙酯接觸反應(yīng)。該反應(yīng)在有大約摩爾當(dāng)量的適當(dāng)堿存在下進(jìn)行，適當(dāng)?shù)膲A例如雙(三甲基甲硅烷基)氨化鈉和二異丙基氨化鋰。反應(yīng)在適當(dāng)溶劑如四氫呋喃中進(jìn)行。該反應(yīng)通常在-78℃至0℃進(jìn)行，反應(yīng)需要1至72小時(shí)。產(chǎn)物可用本領(lǐng)域已知的技術(shù)如萃取、蒸發(fā)、研制、色譜和重結(jié)晶的方法分離和純化。
在反應(yīng)流程B，步驟3中，將結(jié)構(gòu)式7的腈酯化合物還原和環(huán)合得到結(jié)構(gòu)式8的氧代-3-(ω-保護(hù)的羥基烷基)化合物。環(huán)化可在還原后自發(fā)產(chǎn)生或在中間體胺分離后在一單獨(dú)步驟中進(jìn)行。
例如，在有氯化鈷(II)六水合物存在下，或在有適當(dāng)?shù)拇呋瘎┤缛顑?nèi)鎳或氧化鉑存在時(shí)有氫存在的情況下，使結(jié)構(gòu)式7的腈酯化合物與過量的適當(dāng)還原劑如硼氫化鈉接觸。對(duì)其中的Ar1是噻吩基的式7化合物，在有氯化鈷(II)六水合物存在下，用硼氫化鈉是優(yōu)選的。
在有氯化鈷存在下，使用硼氫化鈉時(shí)，反應(yīng)在適當(dāng)?shù)娜軇┤缂状蓟蛞掖贾羞M(jìn)行。該反應(yīng)通常在0℃至50℃進(jìn)行，反應(yīng)需要1至72小時(shí)。在此條件下，一般會(huì)同時(shí)發(fā)生環(huán)合作用。產(chǎn)物可用本領(lǐng)域已知的技術(shù)如用含水的酸萃取、蒸發(fā)、研制、色譜和重結(jié)晶的方法分離和純化。
當(dāng)使用阮內(nèi)鎳時(shí)，反應(yīng)在適當(dāng)?shù)暮比軇┤缫掖?氫氧化銨水溶液或甲醇/氫氧化銨水溶液中進(jìn)行。該反應(yīng)通常在室溫至70℃的溫度下進(jìn)行，反應(yīng)在15psi至120psi的氫氣壓力下，和在為進(jìn)行加壓反應(yīng)而設(shè)計(jì)的儀器如帕爾氫化儀中進(jìn)行反應(yīng)。在此條件下，一般會(huì)同時(shí)發(fā)生環(huán)合作用。可通過過濾和蒸發(fā)小心地除去催化劑以分離產(chǎn)物，產(chǎn)物可用萃取、蒸發(fā)、研制、色譜和重結(jié)晶的方法純化。
當(dāng)使用氧化鉑時(shí)，反應(yīng)在適當(dāng)?shù)娜軇┤缫掖?、甲醇、氯仿、乙?氯仿混合物或甲醇/氯仿混合物中進(jìn)行。該反應(yīng)通常在室溫至50℃的溫度下進(jìn)行，反應(yīng)在15psi至120psi的氫氣壓力下，和在為進(jìn)行加壓反應(yīng)而設(shè)計(jì)的儀器如帕爾氫化儀中進(jìn)行反應(yīng)。通常在此條件下會(huì)得到胺中間體，并且可以通過過濾和蒸發(fā)小心地除去催化劑以分離該中間體。在適當(dāng)?shù)娜軇┤缫掖肌⒓状?、甲苯或氯苯中通過加熱使胺中間體環(huán)合。該反應(yīng)通常在50℃至溶劑的回流溫度下進(jìn)行。反應(yīng)一般需要8至48小時(shí)。產(chǎn)物可用萃取、蒸發(fā)、研制、色譜和重結(jié)晶的方法純化。
在反應(yīng)流程B，選擇性步驟4中，將結(jié)構(gòu)式8的氧代-3-(ω-保護(hù)的羥基烷基)化合物用適當(dāng)?shù)耐榛噭-CH2-(CH2)n-Ar2烷基化得到結(jié)構(gòu)式9的1-芳烷基-氧代化合物。適當(dāng)?shù)耐榛噭-CH2-(CH2)n-Ar2是其中的X是甲磺酰基、氯、溴、或碘；n如式(1)最終產(chǎn)物所需定義，和Ar2如式(1)最終產(chǎn)物所需定義，或在脫保護(hù)之后得到的Ar2如式(1)最終產(chǎn)物所需定義一種化合物。
例如，使結(jié)構(gòu)式8的氧代-3-(ω-保護(hù)的羥基烷基)化合物與1-5摩爾當(dāng)量的適當(dāng)烷基化試劑X-CH2-(CH2)n-Ar2接觸反應(yīng)。反應(yīng)在適當(dāng)?shù)娜軇┤缢臍溥秽?、二甲亞砜或二甲基甲酰胺中進(jìn)行。該反應(yīng)在有堿存在下進(jìn)行，堿例如氫化鈉、叔丁醇鉀、雙(三甲基甲硅烷基)氨化鉀或二異丙基氨化鋰，氫化鈉和雙(三甲基甲硅烷基)氨化鉀是優(yōu)選的。該反應(yīng)通常在0℃至50℃的溫度下進(jìn)行，反應(yīng)需要1至72小時(shí)。產(chǎn)物可用本領(lǐng)域已知的技術(shù)如萃取、蒸發(fā)、研制、色譜和重結(jié)晶的方法分離和純化。
在反應(yīng)流程B，選擇性步驟6中，將結(jié)構(gòu)式9的1-芳烷基-氧代-3-(ω-保護(hù)的羥基烷基)化合物脫保護(hù)得到其中G1是-C(O)-的結(jié)構(gòu)式2的醇。脫保護(hù)反應(yīng)，例如除去羥基保護(hù)基是本領(lǐng)域已知的和常用的，所述羥基保護(hù)基可用例如T.Greene在Protecting Groups in OrganicSynthesis中所述的適當(dāng)保護(hù)基團(tuán)。
在反應(yīng)流程B，選擇性步驟5中，將結(jié)構(gòu)式8的氧代-3-(ω-保護(hù)的羥基烷基)化合物還原得到結(jié)構(gòu)式11的3-(ω-保護(hù)的羥基烷基)化合物。
例如，使結(jié)構(gòu)式8的氧代-3-(ω-保護(hù)的羥基烷基)化合物與過量的適當(dāng)還原劑如氫化鋁鋰、氫化鋁或甲硼烷甲硫醚復(fù)合物進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)在適當(dāng)?shù)娜軇┤缢臍溥秽羞M(jìn)行。該反應(yīng)通常在-0℃至溶劑的回流溫度下進(jìn)行，反應(yīng)需要1至72小時(shí)。產(chǎn)物可用本領(lǐng)域已知的技術(shù)如使硼或鋁的復(fù)合物停止反應(yīng)、萃取、蒸發(fā)、研制、色譜和重結(jié)晶的方法分離和純化。
在反應(yīng)流程B，選擇性步驟7中，將結(jié)構(gòu)式11的3-(ω-保護(hù)的羥基烷基)化合物用適當(dāng)?shù)姆蓟?、芳基酯、芳?；u化物、芳基酸酐或芳基混合酸酐，A-C(O)-(CH2)n-Ar2進(jìn)行芳?；?，得到結(jié)構(gòu)式12的1-芳基-3-(ω-保護(hù)的羥基烷基)化合物。適當(dāng)?shù)姆蓟?、芳基酯、芳?；u化物、芳基酸酐或芳基混合酸酐，A-C(O)-(CH2)n-Ar2是下面的一種化合物其中A是羥基；活性酯如O-羥基琥珀酰亞胺、O-羥基苯并三唑；活性離去基團(tuán)如氯、溴；或可形成酸酐的基團(tuán)；或混合酸酐，n如式(1)最終產(chǎn)物所需定義，Ar2如式(1)化合物中所需定義，或在脫保護(hù)之后得到如式(1)化合物定義的Ar2。
例如，使結(jié)構(gòu)式11的3-(ω-保護(hù)的羥基烷基)化合物與1至1.5摩爾當(dāng)量的適當(dāng)?shù)姆蓟帷⒎蓟?、芳酰基鹵化物、芳基酸酐或芳基混合酸酐，A-C(O)-(CH2)n-Ar2進(jìn)行接觸反應(yīng)。反應(yīng)在適當(dāng)?shù)娜軇┤缍燃淄?、四氫呋喃、乙腈、二甲基甲酰胺或吡啶中進(jìn)行。該反應(yīng)在有堿存在下進(jìn)行，堿例如碳酸鈉、碳酸氫鈉、三乙胺、N-甲基嗎啉、二異丙基乙胺或吡啶。該反應(yīng)通常在-20℃至50℃的溫度進(jìn)行，反應(yīng)需要1至6小時(shí)。產(chǎn)物可用本領(lǐng)域已知的技術(shù)如萃取、蒸發(fā)、研制、色譜和重結(jié)晶的方法分離和純化。
在反應(yīng)流程B，選擇性步驟8中，將結(jié)構(gòu)式11的3-(ω-保護(hù)的羥基烷基)化合物用適當(dāng)?shù)耐榛u化物，X3-CH2-(CH2)n-Ar2烷基化得到結(jié)構(gòu)式13的1-芳烷基-3-(ω-保護(hù)的羥基烷基)化合物。適當(dāng)?shù)耐榛u化物，X3-CH2-(CH2)n-Ar2是具有下述定義的一種化合物其中的X3是氯或溴，n如式(1)最終產(chǎn)物所需定義，和Ar2如式(1)最終產(chǎn)物所需定義，或在脫保護(hù)之后得到的Ar2如式(1)所需定義。
例如，使結(jié)構(gòu)式11的3-(ω-保護(hù)的羥基烷基)化合物與1.0-1.2摩爾當(dāng)量的適當(dāng)?shù)耐榛u化物X3-CH2-(CH2)n-Ar2接觸反應(yīng)。反應(yīng)在適當(dāng)?shù)娜軇┤缢臍溥秽⒍讈嗧俊⒁译?、四氫呋?水、甲苯、甲苯/水或二甲基甲酰胺中進(jìn)行。該反應(yīng)在有堿存在下進(jìn)行，堿例如碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、三乙胺、二異丙基乙胺或吡啶。該反應(yīng)通常在0℃至溶劑的回流溫度下進(jìn)行，反應(yīng)需要1至72小時(shí)。產(chǎn)物可用本領(lǐng)域已知的技術(shù)如萃取、蒸發(fā)、研制、色譜和重結(jié)晶的方法分離和純化。
在反應(yīng)流程B，步驟9中，將結(jié)構(gòu)式13的1-芳烷基-3-(ω-保護(hù)的羥基烷基)化合物脫保護(hù)得到其中G1、G2和G3是-CH2-的結(jié)構(gòu)式2的醇。脫保護(hù)反應(yīng)，如除去羥基保護(hù)基的反應(yīng)是本領(lǐng)域已知的和常用的，所述羥基保護(hù)基可用例如T.Greene在Protecting Groups inOrganic Synthesis中所述的適當(dāng)保護(hù)基團(tuán)。
在反應(yīng)流程B，步驟10中，將結(jié)構(gòu)式12的1-芳基-3-(ω-保護(hù)的羥基烷基)化合物脫保護(hù)得到其中G1是-CH2-，G2是-C(O)-和G3是-CH2-的結(jié)構(gòu)式2的醇。
反應(yīng)流程C是制備其中的m是2，r是0和q是1的式8中間體的一般方法，在反應(yīng)流程B中該中間體用于制備結(jié)構(gòu)式2的醇；和在反應(yīng)流程A.1和A.2中作為原料用來制備其中的m是2，r是0，q是1和G3是-CH2-的結(jié)構(gòu)式2的醇。對(duì)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來說其中的試劑和原料是容易得到的。在反應(yīng)流程C中，除非另有說明，所有的取代基如前文定義。
反應(yīng)流程C
反應(yīng)流程C(續(xù))
在反應(yīng)流程C的步驟1中，將結(jié)構(gòu)式5a的適當(dāng)?shù)姆蓟译嬗娩逡宜嵋阴ザ榛玫浇Y(jié)構(gòu)式14的腈二酯化合物。結(jié)構(gòu)式5a的適當(dāng)?shù)姆蓟译媸瞧渲蠥r1如式(1)最終產(chǎn)物所需定義，或在脫保護(hù)之后得到如式(1)所需定義的Ar1。
例如，使結(jié)構(gòu)式5a的適當(dāng)?shù)姆蓟译媾c2.0-3.0摩爾當(dāng)量的適當(dāng)?shù)匿逡宜嵋阴ソ佑|反應(yīng)。該反應(yīng)在有2.0-3.0摩爾當(dāng)量的堿如雙(三甲基甲硅烷基)氨化鈉或二異丙基氨化鋰存在下進(jìn)行。反應(yīng)在適當(dāng)?shù)娜軇┤缢臍溥秽羞M(jìn)行。該反應(yīng)通常在-78℃至0℃的溫度下進(jìn)行，反應(yīng)需要1至72小時(shí)。產(chǎn)物可用本領(lǐng)域已知的技術(shù)如萃取、蒸發(fā)、研制、色譜和重結(jié)晶的方法分離和純化。
在反應(yīng)流程C，步驟2中，將結(jié)構(gòu)式14的腈二酯化合物還原和環(huán)合得到結(jié)構(gòu)式15的5-氧代-3-乙酸酯吡咯烷。
例如，如反應(yīng)流程B，步驟3所述，在有氯化鈷(II)六水合物存在下，或在有適當(dāng)?shù)拇呋瘎┤缛顑?nèi)鎳或氧化鉑存在時(shí)有氫存在的情況下，使結(jié)構(gòu)式14的腈二酯化合物與適當(dāng)?shù)倪€原劑接觸。對(duì)其中的Ar1是噻吩基的式14化合物，在有氯化鈷(II)六水合物存在下，用硼氫化鈉是優(yōu)選的。
在反應(yīng)流程C，選擇性步驟3中，將結(jié)構(gòu)式15的5-氧代-3-乙酸酯吡咯烷水解得到結(jié)構(gòu)式16的5-氧代-3-乙酸吡咯烷。
例如，使結(jié)構(gòu)式15的5-氧代-3-乙酸酯吡咯烷與適當(dāng)?shù)乃鈩┤鐨溲趸c、氫氧化鉀或氫氧化鋰接觸反應(yīng)。反應(yīng)在適當(dāng)?shù)娜軇┤缢?、四氫呋?水混合物、甲醇、甲醇/水混合物或乙醇/水混合物中進(jìn)行。該反應(yīng)通常在0℃至溶劑的回流溫度下進(jìn)行，反應(yīng)需要1至72小時(shí)。產(chǎn)物可用本領(lǐng)域已知的技術(shù)如萃取、蒸發(fā)、研制、色譜和重結(jié)晶的方法分離和純化。
在反應(yīng)流程C，步驟4中，將結(jié)構(gòu)式16的5-氧代-3-乙酸吡咯烷還原得到結(jié)構(gòu)式17的5-氧代-3-(2-羥基乙基)吡咯烷。
例如，使結(jié)構(gòu)式16的5-氧代-3-乙酸吡咯烷與適當(dāng)?shù)募着鹜樵噭┤缂着鹜榈募琢蛎褟?fù)合物接觸反應(yīng)。反應(yīng)在適當(dāng)?shù)娜軇┤缢臍溥秽羞M(jìn)行。該反應(yīng)通常在0℃至溶劑的回流溫度下進(jìn)行，反應(yīng)完成后，小心加入適當(dāng)?shù)乃崴芤喝?M鹽酸溶液使反應(yīng)停止。產(chǎn)物可用本領(lǐng)域已知的技術(shù)如萃取、蒸發(fā)、研制、色譜和重結(jié)晶的方法分離和純化。
另外，也可以通過形成混合酸酐中間體，并使混合酸酐中間體與溫和的適當(dāng)還原劑如硼氫化鈉接觸而使結(jié)構(gòu)式16的5-氧代-3-乙酸吡咯烷還原。
例如，在適當(dāng)?shù)娜軇┤缢臍溥秽蛞颐阎?，使結(jié)構(gòu)式16的5-氧代-3-乙酸吡咯烷與1.2至1.7摩爾當(dāng)量的適當(dāng)堿如N-甲基嗎啉接觸反應(yīng)。將反應(yīng)混合物冷卻至-50℃至0℃，優(yōu)選-25℃至-20℃，然后加入1.2至1.7摩爾當(dāng)量的氯甲酸異丁基酯。攪拌反應(yīng)30分鐘至3小時(shí)使之形成混合酸酐。在形成混合酸酐后，加入硼氫化鈉。產(chǎn)物可用本領(lǐng)域已知的技術(shù)如萃取、蒸發(fā)、研制、色譜和重結(jié)晶的方法分離和純化。
在反應(yīng)流程C，步驟5中，保護(hù)結(jié)構(gòu)式17的5-氧代-3-(2-羥基乙基)吡咯烷得到結(jié)構(gòu)式8的5-氧代-3-(ω-保護(hù)的羥基乙基)吡咯烷，其中m是2，r是0和q是1，該化合物在反應(yīng)流程B中用來制備結(jié)構(gòu)式2的化合物。所述適當(dāng)保護(hù)基例如T.Greene在Protecting Groupsin Organic Synthesis中所述的保護(hù)基的選擇和使用在本領(lǐng)域是已知的和常用的。
如反應(yīng)流程B的選擇性步驟5所述，在反應(yīng)流程C，選擇性步驟6中，將結(jié)構(gòu)式15的5-氧代-3-乙酸酯吡咯烷還原得到結(jié)構(gòu)式18的3-(ω-保護(hù)的羥基乙基)吡咯烷。
在反應(yīng)流程C，步驟7中，將結(jié)構(gòu)式18的3-(ω-保護(hù)的羥基乙基)吡咯烷化合物用適當(dāng)?shù)姆减；u化物、芳基酸酐或芳基混合酸酐，A1-C(O)-(CH2)n-Ar2進(jìn)行芳?；?，得到結(jié)構(gòu)式2的醇。適當(dāng)?shù)姆减；u化物、芳基酸酐或芳基混合酸酐，A-C(O)-(CH2)n-Ar2是下面的一種化合物其中A1是活性離去基團(tuán)如氯、溴；或可形成酸酐或混合酸酐的基團(tuán)；n如式(1)最終產(chǎn)物所需定義，Ar2如式(1)化合物所需定義，或在脫保護(hù)之后得到如式(1)化合物所需的Ar2。
例如，使結(jié)構(gòu)式18的3-(ω-保護(hù)的羥基乙基)吡咯烷化合物與1至1.1摩爾當(dāng)量的適當(dāng)芳酰基鹵化物、芳基酸酐或芳基混合酸酐，A1-C(O)-(CH2)n-Ar2進(jìn)行接觸反應(yīng)。反應(yīng)在適當(dāng)?shù)娜軇┤缢臍溥秽⒍燃淄?、丙酮、乙酸乙酯或乙醚中進(jìn)行。該反應(yīng)在有堿存在下進(jìn)行，堿例如N-甲基嗎啉、碳酸鈉、三乙胺、二異丙基乙胺、碳酸鉀或碳酸氫鈉。該反應(yīng)通常在-78℃至室溫的溫度下進(jìn)行，反應(yīng)一般需要1至24小時(shí)。產(chǎn)物可用本領(lǐng)域已知的技術(shù)如萃取、蒸發(fā)、研制、色譜和重結(jié)晶的方法分離和純化。
另外，例如使結(jié)構(gòu)式18的3-(ω-保護(hù)的羥基乙基)吡咯烷化合物與1至1.1摩爾當(dāng)量的適當(dāng)芳?；u化物、芳基酸酐或芳基混合酸酐，A1-C(O)-(CH2)n-Ar2在Schotten-Baumann條件下進(jìn)行接觸反應(yīng)。反應(yīng)在適當(dāng)?shù)娜軇┗旌衔锶绫?水、四氫呋喃/水或乙酸乙酯/水中進(jìn)行。該反應(yīng)在有堿存在下進(jìn)行，堿例如碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉或碳酸鈉。該反應(yīng)通常在-20℃至50℃的溫度下進(jìn)行，反應(yīng)一般需要15分鐘至24小時(shí)。產(chǎn)物可用本領(lǐng)域已知的技術(shù)如萃取、蒸發(fā)、研制、色譜和重結(jié)晶的方法分離和純化。
在反應(yīng)流程C，選擇性步驟8中，將結(jié)構(gòu)式15的5-氧代-3-乙酸酯吡咯烷用適當(dāng)?shù)耐榛u化物X4-CH2-(CH2)n-Ar2烷基化得到結(jié)構(gòu)式19的1-芳烷基-5-氧代-3-乙酸酯吡咯烷。適當(dāng)?shù)耐榛u化物X4-CH2-(CH2)n-Ar2是下述的一種化合物其中的X4是氯、溴或碘；n如式(1)最終產(chǎn)物所需定義，和Ar2如式(1)最終產(chǎn)物所需定義，或在脫保護(hù)之后得到如式(1)最終產(chǎn)物所需定義的Ar2。
例如，使結(jié)構(gòu)式15的5-氧代-3-乙酸酯吡咯烷與1.0至1.2摩爾當(dāng)量的適當(dāng)烷基鹵化物X4-CH2-(CH2)n-Ar2接觸反應(yīng)。反應(yīng)在適當(dāng)?shù)娜軇┤缢臍溥秽⒍讈嗧?、乙腈或二甲基甲酰胺中進(jìn)行。該反應(yīng)在有堿存在下進(jìn)行，堿例如氫化鈉、雙(三甲基甲硅烷基)氨化鈉或叔丁醇鉀。該反應(yīng)通常在0℃至50℃的溫度下進(jìn)行，反應(yīng)需要1至72小時(shí)。產(chǎn)物可用本領(lǐng)域已知的技術(shù)如萃取、蒸發(fā)、研制、色譜和重結(jié)晶的方法分離和純化。
在反應(yīng)流程C，步驟9中，將結(jié)構(gòu)式19的1-芳烷基-5-氧代-3-乙酸酯吡咯烷水解得到結(jié)構(gòu)式20的1-芳烷基-5-氧代-3-乙酸吡咯烷。
例如，使結(jié)構(gòu)式19的1-芳烷基-5-氧代-3-乙酸酯吡咯烷與適當(dāng)?shù)乃鈩┤鐨溲趸c、氫氧化鉀或氫氧化鋰接觸反應(yīng)。反應(yīng)在適當(dāng)?shù)娜軇┤缢?、四氫呋?水混合物、甲醇、甲醇/水混合物或乙醇/水混合物中進(jìn)行。該反應(yīng)通常在0℃至溶劑的回流溫度下進(jìn)行，反應(yīng)需要1至72小時(shí)。產(chǎn)物可用本領(lǐng)域已知的技術(shù)如萃取、蒸發(fā)、研制、色譜和重結(jié)晶的方法分離和純化。
如上文反應(yīng)流程C的步驟4所述，在反應(yīng)流程C，步驟10中，將結(jié)構(gòu)式20的1-芳烷基-5-氧代-3-乙酸吡咯烷還原，得到其中的r是0，q是1，m是2，G1是-C(O)-和G2和G3是-CH2-的結(jié)構(gòu)式2的醇。
反應(yīng)流程D是制備其中G1是-CH2-的結(jié)構(gòu)式2的醇的合成方法，該化合物在反應(yīng)流程A.1和A.2中用作原料。對(duì)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來說其中的試劑和原料是容易得到的。在反應(yīng)流程D中，除非另有說明，所有的取代基如前文定義。
反應(yīng)流程D
反應(yīng)流程D(續(xù))
在反應(yīng)流程D，步驟1中，將結(jié)構(gòu)式21的適應(yīng)化合物用適當(dāng)?shù)耐榛噭┩榛玫浇Y(jié)構(gòu)式22的1-芳烷基-2-氧代化合物。適當(dāng)?shù)慕Y(jié)構(gòu)式21化合物是其中q如式(1)所需定義的一種化合物。適當(dāng)?shù)耐榛噭-CH2-(CH2)n-Ar2如在反應(yīng)流程B，選擇性步驟4中定義。
例如，使適當(dāng)?shù)慕Y(jié)構(gòu)式21化合物與1-5摩爾當(dāng)量的適當(dāng)烷基化試劑X-CH2-(CH2)n-Ar2接觸反應(yīng)。反應(yīng)在適當(dāng)?shù)娜軇┤缢臍溥秽羞M(jìn)行。該反應(yīng)在有堿存在下進(jìn)行，堿例如氫化鈉、叔丁醇鉀或雙(三甲基甲硅烷基)氨化鉀，雙(三甲基甲硅烷基)氨化鉀是優(yōu)選的。該反應(yīng)通常在-78℃至溶劑的回流溫度下進(jìn)行，反應(yīng)需要1至72小時(shí)。產(chǎn)物可用本領(lǐng)域已知的技術(shù)如萃取、蒸發(fā)、研制、色譜和重結(jié)晶的方法分離和純化。
在反應(yīng)流程D，步驟2中，將結(jié)構(gòu)式22的1-芳烷基-2-氧代化合物用適當(dāng)?shù)姆技谆噭┓技谆?，得到結(jié)構(gòu)式23的1-芳烷基-2-氧代-3-芳甲基化合物。適當(dāng)?shù)姆技谆噭?，X5-CH2-Ar1是具有下述定義的一種化合物其中的X5是甲磺?；?、氯、溴或碘，Ar1如式(1)所需定義，或是在脫保護(hù)之后得到如式(1)所需定義的Ar1。適當(dāng)?shù)姆技谆噭┌?，但不限于芐基溴、芐基氯、3，4，5-三甲氧基芐基甲磺酸酯、4-氟芐基溴、4-氟芐基氯、3，4-二氟芐基氯、3，4-氟芐基溴、4-甲氧基芐基氯、3，4-二甲氧基芐基溴、3，4-二甲氧基芐基氯、3，4-二氯芐基溴、3，4-二氯芐基氯、3-氯芐基溴、4-氯芐基氯、2，4-二氟芐基溴、2，4-二氟芐基氯、2-(溴甲基)噻吩、2-(氯甲基)吡啶、3-(氯甲基)吡啶、4-(氯甲基)吡啶、1-(氯甲基)萘、2-(氯甲基)萘，等等。
例如，使結(jié)構(gòu)式22的1-芳烷基-2-氧代化合物與1-5摩爾當(dāng)量的適當(dāng)芳甲基化試劑接觸反應(yīng)。反應(yīng)在適當(dāng)?shù)娜軇┤缢臍溥秽羞M(jìn)行。該反應(yīng)在有堿如雙(三甲基甲硅烷基)氨化鋰存在下進(jìn)行。該反應(yīng)通常在0℃至-78℃溫度下進(jìn)行，反應(yīng)需要1至72小時(shí)。產(chǎn)物可用本領(lǐng)域已知的技術(shù)如萃取、蒸發(fā)、研制、色譜和重結(jié)晶的方法分離和純化。
在反應(yīng)流程D，步驟3中，將結(jié)構(gòu)式23的1-芳烷基-2-氧代-3-芳甲基化合物用適當(dāng)保護(hù)的醇，Pg2O-(CH2)m-L3烷基化得到結(jié)構(gòu)式24的1-芳烷基-2-氧代-3-芳甲基-3-(ω-保護(hù)的羥基烷基)化合物。
適當(dāng)保護(hù)的醇，Pg2O-(CH2)m-L3是下述的一種化合物其中m如式(1)最終產(chǎn)物所需定義和離去基團(tuán)L3，L3是可被由結(jié)構(gòu)式23的1-芳烷基-2-氧代-3-芳甲基化合物衍生得到的陰離子代替的基團(tuán)。適當(dāng)?shù)碾x去基團(tuán)L3包括但不限于甲磺?；⒙?、溴和碘。適當(dāng)?shù)牧u基保護(hù)基團(tuán)如T.Greene在Protecting Groups in Organic Synthesis中所述的基團(tuán)是本領(lǐng)域已知的和常用的。在反應(yīng)流程D中，使用叔丁基二甲基甲硅烷基是優(yōu)選的。
例如，使結(jié)構(gòu)式23的1-芳烷基-2-氧代-3-芳甲基化合物與1.0-1.2摩爾當(dāng)量的適當(dāng)保護(hù)的醇Pg2O-(CH2)m-L3接觸反應(yīng)。該反應(yīng)在有等當(dāng)量的適當(dāng)?shù)膲A如雙(三甲基甲硅烷基)氨化鋰存在下進(jìn)行。反應(yīng)在適當(dāng)?shù)娜軇┤缢臍溥秽羞M(jìn)行。該反應(yīng)通常在-78℃至0℃溫度下進(jìn)行，反應(yīng)需要1至72小時(shí)。產(chǎn)物可用本領(lǐng)域已知的技術(shù)如萃取、蒸發(fā)、研制、色譜和重結(jié)晶的方法分離和純化。
在反應(yīng)流程D，選擇性步驟4中，將結(jié)構(gòu)式24的1-芳烷基-2-氧代-3-芳甲基-3-(ω-保護(hù)的羥基烷基)化合物脫保護(hù)得到其中r是1和G3是-C(O)-的結(jié)構(gòu)式2的醇。脫保護(hù)反應(yīng)，如除去羥基保護(hù)基的反應(yīng)是本領(lǐng)域已知的和常用的，所述羥基保護(hù)基可用例如T.Greene在Protecting Groups in Organic Synthesis中所述的適當(dāng)保護(hù)基團(tuán)。
在反應(yīng)流程D，選擇性步驟5中，將結(jié)構(gòu)式24的1-芳烷基-2-氧代-3-芳甲基-3-(ω-保護(hù)的羥基烷基)化合物還原得到結(jié)構(gòu)式25的1-芳烷基-3-芳甲基-3-(ω-保護(hù)的羥基烷基)化合物。
此反應(yīng)如反應(yīng)流程B，選擇性步驟5所述進(jìn)行，并可除去保護(hù)基團(tuán)Pg2。在除去保護(hù)基團(tuán)Pg2時(shí)，可引入相同的或另外的保護(hù)基團(tuán)Pg2，再者，后續(xù)的各個(gè)步驟可以未保護(hù)的羥基化合物的形式進(jìn)行。
在反應(yīng)流程D，步驟6中，將結(jié)構(gòu)式25的1-芳烷基-3-芳甲基-3-(ω-保護(hù)的羥基烷基)化合物脫芐基得到結(jié)構(gòu)式26的3-芳甲基-3-(ω-保護(hù)的羥基烷基)化合物。適當(dāng)?shù)慕Y(jié)構(gòu)式25的1-芳烷基-3-芳甲基-3-(ω-保護(hù)的羥基烷基)化合物是具有下述定義的一種化合物其中n是0和Ar2是苯基或4-甲氧基苯基；和m、q和Ar1如式(1)最終產(chǎn)物所需定義，或者在脫保護(hù)后得到如式(1)最終產(chǎn)物所需定義的Ar1。
例如，將適當(dāng)?shù)慕Y(jié)構(gòu)式25的1-芳烷基-3-芳甲基-3-(ω-保護(hù)的羥基烷基)化合物氫化。反應(yīng)在適當(dāng)?shù)娜軇┤缫掖?、甲醇或水中進(jìn)行。該反應(yīng)在有適當(dāng)?shù)拇呋瘎┤?0％氫氧化鈀-碳存在下進(jìn)行，反應(yīng)在大氣壓至大約100psi的壓力下進(jìn)行。當(dāng)反應(yīng)在高于大氣壓的條件下進(jìn)行時(shí)，需要在適當(dāng)?shù)膲毫x器如帕爾儀或高壓釜中進(jìn)行。該反應(yīng)通常在50℃至0℃的溫度下進(jìn)行，反應(yīng)需要1至72小時(shí)。產(chǎn)物可用本領(lǐng)域已知的技術(shù)如萃取、蒸發(fā)、研制、色譜和重結(jié)晶的方法分離和純化。
如反應(yīng)流程B，選擇性步驟7所述，在反應(yīng)流程D，步驟7中，將結(jié)構(gòu)式26的3-芳甲基-3-(ω-保護(hù)的羥基烷基)化合物芳酰基化得到結(jié)構(gòu)式27的1-芳?；?3-芳甲基-3-(ω-保護(hù)的羥基烷基)化合物。
如果需要，在反應(yīng)流程D，步驟8中，將結(jié)構(gòu)式27的1-芳酰基-3-芳甲基-3-(ω-保護(hù)的羥基烷基)化合物脫保護(hù)得到結(jié)構(gòu)式2的醇，其中r是1，G3是-CH2-，和G2是-C(O)-。脫保護(hù)反應(yīng)，如除去羥基保護(hù)基的反應(yīng)是本領(lǐng)域已知的和常用的，所述羥基保護(hù)基可用例如T.Greene在Protecting Groups in Organic Synthesis中所述的適當(dāng)保護(hù)基團(tuán)。
反應(yīng)流程E是在反應(yīng)流程A.1和A.2中用作原料的結(jié)構(gòu)式2的醇的合成，結(jié)構(gòu)式2中的r是0和G1是-CH2-。對(duì)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來說其中的試劑和原料是容易得到的。在反應(yīng)流程E中，除非另有說明，所有的取代基如前文定義。
反應(yīng)流程E
反應(yīng)流程E(續(xù))
在反應(yīng)流程E，步驟1中，將適當(dāng)?shù)慕Y(jié)構(gòu)式28的芳基乙酸甲酯化合物用結(jié)構(gòu)式29的適當(dāng)?shù)摩?氰基烷基化試劑烷基化得到結(jié)構(gòu)式30的氰酯。
適當(dāng)?shù)慕Y(jié)構(gòu)式28的芳基乙酸甲酯化合物是按下述定義的一種化合物其中的Ar1如式(1)化合物所需定義，或者在脫保護(hù)后得到如式(1)化合物所需定義的Ar1。結(jié)構(gòu)式29的適當(dāng)?shù)摩?氰基烷基化試劑是其中的q如式(1)化合物所需定義和L4是氯或溴的化合物。結(jié)構(gòu)式29的適當(dāng)?shù)摩?氰基烷基化試劑的實(shí)例包括α-氯代乙腈、α-溴代乙腈、丙烯腈、β-氯代丙腈和β-溴代丙腈。
例如，使適當(dāng)?shù)慕Y(jié)構(gòu)式28的芳基乙酸甲酯化合物與0.8-1.2摩爾當(dāng)量的結(jié)構(gòu)式29的適當(dāng)?shù)摩?氰基烷基化試劑接觸反應(yīng)。反應(yīng)在適當(dāng)?shù)娜軇┤缢臍溥秽羞M(jìn)行。該反應(yīng)在有堿存在下進(jìn)行，堿例如氫化鈉、雙(三甲基甲硅烷基)氨化鋰或雙(三甲基甲硅烷基)氨化鉀。該反應(yīng)通常在0℃至-78℃的溫度下進(jìn)行，反應(yīng)需要1至72小時(shí)。產(chǎn)物可用本領(lǐng)域已知的技術(shù)如萃取、蒸發(fā)、研制、色譜和重結(jié)晶的方法分離和純化。
在反應(yīng)流程E，步驟2中，如反應(yīng)流程B，步驟3所述將結(jié)構(gòu)式30的氰酯還原和環(huán)合得到結(jié)構(gòu)式31的2-氧代-3-芳基化合物。
在反應(yīng)流程E，步驟3中，如反應(yīng)流程D，步驟1所述將結(jié)構(gòu)式31的2-氧代-3-芳基化合物用適當(dāng)?shù)耐榛噭┩榛玫浇Y(jié)構(gòu)式32的1-芳烷基-2-氧代-3-芳基化合物。
在反應(yīng)流程E，步驟4中，如反應(yīng)流程D，步驟3所述將結(jié)構(gòu)式32的1-芳烷基-2-氧代-3-芳基化合物用適當(dāng)保護(hù)的醇，Pg2O-(CH2)m-L3烷基化得到結(jié)構(gòu)式33的3-(ω-保護(hù)的羥基烷基)-1-芳烷基-2-氧代-3-芳基化合物。
在反應(yīng)流程E，步驟5中，將結(jié)構(gòu)式33的3-(ω-保護(hù)的羥基烷基)-1-芳烷基-2-氧代-3-芳基化合物脫保護(hù)得到結(jié)構(gòu)式2的醇，其中的r是0和G3是-C(O)-。脫保護(hù)反應(yīng)，如除去羥基保護(hù)基的反應(yīng)是本領(lǐng)域已知的和常用的，所述羥基保護(hù)基可用例如T.Greene在ProtectingGroups in Organic Synthesis中所述的適當(dāng)保護(hù)基團(tuán)。
在反應(yīng)流程E，選擇性步驟6中，將結(jié)構(gòu)式33的3-(ω-保護(hù)的羥基烷基)-1-芳烷基-2-氧代-3-芳基化合物還原得到結(jié)構(gòu)式34的3-(ω-保護(hù)的羥基烷基)-1-芳烷基-3-芳基化合物。
此反應(yīng)可按照反應(yīng)流程B，選擇性步驟5所述進(jìn)行，并可除去保護(hù)基團(tuán)Pg2。在除去保護(hù)基團(tuán)Pg2時(shí)，可引入相同的或另外的保護(hù)基團(tuán)Pg2，再者，后續(xù)的各個(gè)步驟可以無保護(hù)的羥基化合物的形式進(jìn)行。
在反應(yīng)流程E，步驟7中，可按照反應(yīng)流程D，步驟6中所述將結(jié)構(gòu)式34的3-(ω-保護(hù)的羥基烷基)-1-芳烷基-3-芳基化合物脫芐基得到結(jié)構(gòu)式35的3-(ω-保護(hù)的羥基烷基)-3-芳基化合物。適當(dāng)?shù)慕Y(jié)構(gòu)式34的3-(ω-保護(hù)的羥基烷基)-1-芳烷基-3-芳基化合物是具有下述定義的一種化合物其中n是0和Ar2是苯基或4-甲氧基苯基；和m、q和Ar1如式(1)最終產(chǎn)物所需定義，或者Ar1是在脫保護(hù)后得到如式(1)最終產(chǎn)物所需定義的Ar1。
在反應(yīng)流程E，步驟8中，如反應(yīng)流程B，選擇性步驟7所述將結(jié)構(gòu)式35的3-(ω-保護(hù)的羥基烷基)-3-芳基化合物芳?；玫浇Y(jié)構(gòu)式36的1-芳?；?3-(ω-保護(hù)的羥基烷基)-3-芳基化合物。
如果需要，在反應(yīng)流程E，步驟9中，將結(jié)構(gòu)式36的1-芳酰基-3-(ω-保護(hù)的羥基烷基)-3-芳基化合物脫保護(hù)得到結(jié)構(gòu)式2的醇，其中r是0，G3是-CH2-，和G2是-C(O)-。脫保護(hù)反應(yīng)，如除去羥基保護(hù)基的反應(yīng)是本領(lǐng)域已知的和常用的，所述羥基保護(hù)基可用例如T.Greene在Protecting Groups in Organic Synthesis中所述的適當(dāng)保護(hù)基團(tuán)。
下面實(shí)施例和制備例說明了式(1)化合物的典型合成方法。可以理解地是，這些實(shí)施例僅僅用于說明，而不會(huì)以任何方式限制本發(fā)明的范圍。
制備例1(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)(哌啶-4-基)胺將2-氯-1H-苯并咪唑(5.0g，33mmol)和1-芐基-4-氨基哌啶(14.2g，75mmol)混合并加熱至150℃。12小時(shí)后，冷卻，在水和氯仿之間分配，必要時(shí)可加熱。分層，在有機(jī)相中加入甲醇和甲苯。真空蒸發(fā)有機(jī)相得到固體。用乙酸乙酯研制此固體，過濾收集，干燥得到(1H-苯并咪唑-2-基)(1-芐基哌啶-4-基)胺Rf＝0.30(2％三乙胺/10％甲醇/乙酸乙酯)。
將(1H-苯并咪唑-2-基)(1-芐基哌啶-4-基)胺(0.5g，1.6mmol)和四氫呋喃(10ml)混合并冷卻至-78℃，向其中滴加雙(三甲基甲硅烷基)氨化鉀(3.6ml，0.5M，甲苯中，1.6mmol)。30分鐘后，加入2-氯乙基乙基醚(0.2g，1.8mmol)。溫?zé)嶂潦覝夭⒓訜嶂粱亓鳌?小時(shí)后，加入2-氯乙基乙基醚(0.2g，1.8mmol)和四丁基溴化銨(0.1g)。12小時(shí)后，冷卻至室溫，加水。分離出有機(jī)相，水相用二氯甲烷萃取，合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥，過濾，真空蒸發(fā)得到殘余物。殘余物用硅膠色譜純化，以2％三乙胺/10％甲醇/乙酸乙酯為洗脫液，得到(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)(1-芐基哌啶-4-基)胺Rf＝0.55(2％三乙胺/10％甲醇/乙酸乙酯)。
將(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)(1-芐基哌啶-4-基)胺(0.51g，1.35mmol)、20％氫氧化鈀-碳和甲醇(40ml)混合，在帕爾儀中于40psi的初始?jí)毫ο逻M(jìn)行氫化。24小時(shí)后，通過硅藻土過濾，用甲醇洗滌，真空蒸發(fā)得到殘余物。殘余物用硅膠色譜純化，以4％三乙胺/甲醇為洗脫液，得到標(biāo)題化合物Rf＝0.28(2％三乙胺/甲醇)。
實(shí)施例11-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)吡咯烷
1.1 3-氰基-3-(3，4-二甲氧基苯基)戊二酸二乙基酯的合成將3，4-二甲氧基苯基乙腈(20g，113mmol)和無水四氫呋喃(100ml)混合，在干冰/丙酮冷卻浴中冷卻。向其中滴加雙(三甲基甲硅烷基)氨化鈉(226ml，1M，THF中，226mmol)。加入完成后，將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂?0℃并攪拌15分鐘，在干冰/丙酮冷卻浴中冷卻，滴加溴乙酸乙酯(37.7g，226mmol)，溴乙酸乙酯加完后將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝亍?8小時(shí)后，反應(yīng)混合物于乙醚和水之間分配，用水和飽和氯化銨水溶液萃取有機(jī)相，分離的有機(jī)相用硫酸鎂干燥，過濾和真空濃縮得到殘余物。殘余物用硅膠色譜純化，以33％乙酸乙酯/己烷為洗脫液，于82℃真空除去殘余溶劑得到標(biāo)題化合物Rf＝0.37(硅膠，33％乙酸乙酯/己烷)元素分析，C18H23NO6計(jì)算值C 61.88；H 6.64；N 4.01；測(cè)定值C 61.79；H 6.62；N 3.91。12 (3-(3，4-二甲氧基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙酸乙酯的合成將3-氰基-3-(3，4-二甲氧基苯基)戊二酸二乙基酯(1.3g，3.24mmol)和氯化鈷(II)六水合物(1.54g，6.48mmol)于甲醇(50ml)中混合，同時(shí)用冰浴使溫度保持在20℃或在20℃以下，并分批加入硼氫化鈉(2.17g，57mmol)。加完后，使反應(yīng)混合物在室溫下靜置18小時(shí)，真空蒸發(fā)反應(yīng)混合物得到殘余物。殘余物在二氯甲烷和1M鹽酸水溶液之間分配，水相用二氯甲烷萃取數(shù)次，合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥，過濾和真空濃縮得到殘余物。將此殘余物用硅膠色譜純化，以20/1乙酸乙酯/甲醇為洗脫液，在82℃真空除去殘余的溶劑得到標(biāo)題化合物Rf＝0.74(硅膠，5/1乙酸乙酯/甲醇)；m.p.116-118℃；元素分析，C16H21NO5計(jì)算值C 62.53；H 6.89；N 4.56；測(cè)定值C 62.52；H 6.85；N 4.50。1.3 3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷的合成將氫化鋁鋰(0.99g，26.0mmol)和無水四氫呋喃(20ml)混合，向其中緩慢地加入(3-(3，4-二甲氧基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙酸乙酯(2.0g，6.5mmol)的無水四氫呋喃(40ml)溶液，加完后，加熱至回流。18小時(shí)后，用冰浴冷卻，滴加水(1ml)，滴加的速度是使反應(yīng)混合物的溫度不超過20℃。冷卻至10℃，加入15％氫氧化鈉溶液(1.0ml)。加水(3ml)，15分鐘后，過濾反應(yīng)混合物并真空濃縮濾液得到標(biāo)題化合物Rf＝0.68(硅膠，5/1乙酸乙酯/甲醇)。
按下述方法制備分析樣品將3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(0.51g，2.02mmol)和草酸(0.18g，2.00mmol)于四氫呋喃(70ml)中混合。18小時(shí)后過濾和真空干燥，用乙酸乙酯(100ml)研制，過濾和于81℃真空干燥，得到標(biāo)題化合物的草酸鹽m.p.140-142℃；元素分析，C14H21NO3·C2H2O4計(jì)算值C 56.30；H 6.79；N 4.10；測(cè)定值C 56.15；H 6.76；N 4.13。1.4.1 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷的合成將3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(2.27g，9.03mmol)和N-甲基嗎啉(2.48ml，22.6mmol)于無水二氯甲烷(100ml)中混合。反應(yīng)混合物用鹽-冰浴冷卻至-5℃，緩慢加入3，4，5-三甲氧基苯甲酰基氯(2.2g，9.5mmol)的二氯甲烷(30ml)溶液，溫?zé)嶂潦覝亍?8小時(shí)后，反應(yīng)混合物用飽和碳酸鉀水溶液萃取。有機(jī)相用硫酸鈉干燥、過濾和真空濃縮得到殘余物。此殘余物用硅膠色譜純化，以95％二氯甲烷/甲醇為洗脫液，得到殘余物。此殘余物和二氯甲烷(100ml)合并，用1M鹽酸水溶液和飽和碳酸鉀水溶液萃取三次。有機(jī)相用硫酸鈉干燥、過濾和真空濃縮得到殘余物。此殘余物用硅膠色譜純化，以20/1乙酸乙酯/甲醇為洗脫液，得到油Rf＝0.14(硅膠，20/1乙酸乙酯/甲醇)。在110℃真空干燥得到玻璃狀的標(biāo)題化合物m.p.60-62℃；元素分析，C24H31NO7計(jì)算值C 64.70；H 7.01；N 3.14；測(cè)定值C 64.40；H 7.21；N 2.85。1.4.2 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷的合成將3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(5.34g，21.2mmol)和碳酸鈉(1.24g，11.7mmol)于乙酸乙酯/水(4/1)(120ml)中混合。反應(yīng)混合物用鹽-冰浴冷卻至-5℃，緩慢加入3，4，5-三甲氧基苯甲?；?5.14g，22.3mmol)的乙酸乙酯(60ml)溶液，加入的速度是使反應(yīng)混合物的溫度不超過0℃，同時(shí)使反應(yīng)溫度維持在0℃左右。18小時(shí)后，分離出有機(jī)層，并用1M鹽酸水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液、水和飽和氯化鈉水溶液萃取二次。有機(jī)層用硫酸鈉干燥、過濾和真空濃縮得到殘余物。合并水層和用飽和碳酸氫鈉水溶液中和。用二氯甲烷萃取中和的水層，有機(jī)層用硫酸鈉干燥、過濾和真空濃縮得到另一殘余物。將合并的殘余物用硅膠色譜純化，以10/1二氯甲烷/甲醇為洗脫液，得到殘余物。此殘余物和二氯甲烷(100ml)合并，用1M鹽酸水溶液和飽和碳酸鉀水溶液萃取三次。有機(jī)層用硫酸鈉干燥、過濾和真空濃縮得到標(biāo)題化合物Rf＝0.23(硅膠，10/1乙酸乙酯/甲醇)。1.5 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷的合成將1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(0.43g，0.97mmol)、三乙胺(3.3ml，2.4mmol)和無水二氯甲烷(30ml)混合。反應(yīng)混合物用鹽-冰浴冷卻至-5℃，緩慢加入甲磺酰氯(0.082ml，1.06mmol)，加入的速度是使反應(yīng)混合物的溫度不超過2℃。溫?zé)嶂潦覝亍?8小時(shí)后，加冰使反應(yīng)停止。分離出有機(jī)層，并用1M鹽酸水溶液萃取三次，用飽和碳酸氫鈉水溶液萃取二次。有機(jī)層用硫酸鈉干燥、過濾和真空濃縮得到標(biāo)題化合物Rf＝0.48(硅膠，20/1乙酸乙酯/甲醇)。1.6 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)吡咯烷的合成將1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷(0.51g，0.97mmol)和(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)(哌啶-4-基)胺(0.34g，1.2mmol)和N，N-二異丙基乙基胺(0.25g，1.9mmol)在乙腈(5ml)中混合，加熱至回流。54小時(shí)后，殘余物在乙酸乙酯和5％碳酸氫鈉溶液之間分配，分層，有機(jī)相用5％碳酸氫鈉溶液和水萃取。有機(jī)層用硫酸鈉干燥、過濾和真空濃縮得到殘余物。該殘余物用硅膠色譜純化，以1/1乙酸乙酯/甲醇為洗脫液，得到殘余物。此殘余物和二氯甲烷合并，用水萃取。有機(jī)層用硫酸鈉干燥、過濾和真空濃縮得到殘余物，于60℃真空干燥該殘余物得到標(biāo)題化合物Rf＝0.37(硅膠，1/1乙酸乙酯/甲醇)。1.7 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)吡咯烷甲磺酸鹽的合成將1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)吡咯烷(0.48g，0.67mmol)和乙酸乙酯混合，向其中加入甲磺酸溶液(2.2ml，0.77M，乙酸乙酯中，1.7mmol)。24小時(shí)后，加入乙醚(150ml)形成固體。潷析出溶劑，加入乙醚(200ml)并攪拌。5小時(shí)后潷析出溶劑，加入乙醚(200ml)。24小時(shí)后，過濾收集固體，真空干燥得到標(biāo)題化合物m.p.125-130℃；元素分析，C40H53N5O7·2CH3SO3H·2.43H2O計(jì)算值C 53.00；H 6.97；N 7.36；測(cè)定值C 53.38；H 6.65；N 7.39。
制備例2
(1-(4-氟芐基)-1H-苯并咪唑-2-基)(哌啶-4-基)胺將2-氯-1H-苯并咪唑(17.75g，116mmol)和4-氟芐基溴(26.6g，141mmol)于二甲基甲酰胺(100ml)中混合，向其中加入氫氧化鈉(50g)的水(75ml)溶液(注意，放熱反應(yīng))。30分鐘后，將反應(yīng)混合物傾入水(1800ml)中并攪拌形成固體。1小時(shí)后，過濾收集固體，將固體溶于二氯甲烷，并用水萃取。有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過濾和真空蒸發(fā)得到殘余物。殘余物用短硅膠柱色譜純化，以5％乙酸乙酯/二氯甲烷為洗脫液，得到固體。在氯仿/己烷中重結(jié)晶，干燥后得到(1-(4-氟芐基)-2-氯-1H-苯并咪唑。
將(1-(4-氟芐基)-2-氯-1H-苯并咪唑(22.1g，84mmol)和4-氨基哌啶-1-基羧酸乙酯(27.7g，161mmol)混合并加熱至170℃。4小時(shí)后，反應(yīng)混合物在2.5M氫氧化鈉水溶液和氯仿之間分配，分層，水層用氯仿萃取二次。合并的有機(jī)層用硫酸鈉干燥、過濾和真空蒸發(fā)得到殘余物。該殘余物用短硅膠柱色譜純化，依次以二氯甲烷和15％的乙酸乙酯/二氯甲烷洗脫，蒸發(fā)含各餾分的產(chǎn)物，用己烷研制，過濾和干燥得到(1-(4-氟芐基)-1H-苯并咪唑-2-基)-(1-乙氧羰基-哌啶-4-基)胺的固體。
將(1-(4-氟芐基)-1H-苯并咪唑-2-基)-(1-乙氧羰基-哌啶-4-基)胺(31.5g，79.4mmol)和48％氫溴酸(250ml)混合，加熱至回流。1.5小時(shí)后，冷卻和真空蒸發(fā)得到殘余物。加水和氫氧化鈉(60g)，和用氯仿萃取。有機(jī)層用硫酸鈉干燥、過濾和真空蒸發(fā)得到固體，過濾收集固體，和用己烷/氯仿重結(jié)晶，干燥后得到標(biāo)題化合物m.p.212-215℃。
實(shí)施例21-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(4-氟芐基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷
2.1.1 3-氰基-3-(3，4-二氯苯基)戊二酸二乙基酯的合成用實(shí)施例1.1的方法，使用3，4-二氯苯基乙腈(30.0g，0.161mol)制備。在乙醚中重結(jié)晶進(jìn)行純化得到標(biāo)題化合物Rf＝0.28(硅膠，20％乙酸乙酯/己烷)；m.p.68-69℃；元素分析，C16H17Cl2NO4計(jì)算值C 53.65；H 4.78；N 3.91；測(cè)定值C 53.69；H 4.79；N 3.93。2.1.2 3-氰基-3-(3，4-二氯苯基)戊二酸二乙基酯的合成將雙(三甲基甲硅烷基)氨化鈉(4801b，1M，THF中)的溶液冷卻至大約-10℃并攪拌。向其中加入3，4-二氯苯基乙腈的甲基叔丁基醚溶液(34.5重量％，125lb的溶液)，加入速度是使反應(yīng)混合物的溫度不超過大約10℃。將溴乙酸乙酯(94lb)和甲基叔丁基醚(大約125lb)混合并冷卻至大約-18℃，然后用60-90分鐘的時(shí)間加入上述制備的溶液。當(dāng)色譜分析說明反應(yīng)完成后，加入水(18gal)。向其中加入12M鹽酸水溶液直到pH為大約4。如果pH下降到3以下，用20％氫氧化鈉水溶液把pH值提高到pH為4。分層，有機(jī)相用鹽水萃取，在40℃真空蒸發(fā)得到殘余物。把殘余物與異丙醇(大約45lb)混合，在40℃真空蒸發(fā)得到殘余物。加異丙醇(190lb)，溫?zé)嶂链蠹s35℃，然后冷卻至-10℃左右得到固體。過濾收集固體，用冷異丙醇淋洗，離心后得到標(biāo)題化合物，為含有異丙醇的濕餅。2.2.1(3-(3，4-二氯苯基)-5-氧代吡咯烷-3-基)基乙酸乙酯的合成用實(shí)施例1.2的方法，使用3-氰基-3-(3，4-二氯苯基)戊二酸二乙基酯(10g，28mmol)，用硅膠色譜純化，先用3％甲醇/二氯甲烷，再用6％甲醇/二氯甲烷為洗脫液，得到標(biāo)題化合物。2.2.2(3-(3，4-二氯苯基)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙酸乙酯的合成將3-氰基-3-(3，4-二氯苯基)戊二酸二乙基酯(32g，89mmol)和乙醇(150ml)于帕爾儀中混合，加入阮內(nèi)鎳(100g)和濃氨水溶液(40ml)。在50psi氫化24小時(shí)。通過硅藻土板過濾，固體用乙醇洗滌，真空蒸發(fā)濾液得到殘余物。此殘余物用硅膠色譜純化，以6％甲醇/二氯甲烷為洗脫液，得到標(biāo)題化合物Rf＝0.34(硅膠，6％甲醇/二氯甲烷)；m.p.87-90℃；元素分析，C14H15Cl2NO3計(jì)算值C 53.18；H 4.78；N 4.43；測(cè)定值C 53.34；H 4.71；N 4.51。2.2.3(3-(3，4-二氯苯基)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙酸乙酯的合成將阮內(nèi)鎳(24lb)和濃氨水溶液(19lb)混合，在壓力反應(yīng)器中加入3-氰基-(3，4-二氯苯基)戊二酸二乙基酯(15lb)和乙醇(117lb)的溶液，在200psi和35℃的情況下氫化。20小時(shí)后，冷卻，打開容器，用氮?dú)獯担^濾。用乙醇洗滌固體，真空蒸發(fā)濾液得到殘余物。將此殘余物溶于乙酸乙酯進(jìn)行結(jié)晶和用庚烷研制該溶液得到一固體，收集固體得到標(biāo)題化合物元素分析，C14H15Cl2NO3計(jì)算值C 53.18；H 4.78；N 4.43；測(cè)定值C 53.18；H 4.72；N 4.46。2.2.4(3-(3，4-二氯苯基)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙酸乙酯的合成在壓力反應(yīng)器中將3-氰基-(3，4-二氯苯基)戊二酸二乙基酯(6.7kg，含有異丙醇的濕餅，大約3％L.O.D.)和3C乙醇(52kg)混合，加入于水中的阮內(nèi)鎳(17.5kg，大約11kg活性催化劑)和濃氨水溶液(8.7kg)。在200psi和35℃的情況下氫化。反應(yīng)完成后，冷卻，打開容器，用氮?dú)獯?，通過過濾袋過濾，用乙醇洗滌，然后通過0.2微米的過濾桶過濾，和用乙醇洗滌固體。真空蒸發(fā)濾液得到標(biāo)題化合物。2.2.5(3-(3，4-二氯苯基)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙酸乙酯的合成在5加侖的高壓釜中將阮內(nèi)鎳(用水洗滌二次和乙醇洗滌二次，3.6kg)、3-氰基-3-(3，4-二氯苯基)戊二酸二乙基酯(1260g，3.51mol)乙醇(9L)和濃氨水溶液(1.6L)混合。在55psi下氫化。20小時(shí)后，打開容器，用氮?dú)獯?，過濾，用乙醇(大約1L)洗滌固體，真空蒸發(fā)濾液得到殘余物。合并殘余物和乙酸乙酯(10L)，并用水(1L)萃取二次，再有鹽水萃取。有機(jī)層用硫酸鎂干燥、過濾和真空濃縮得到殘余物。用乙酸乙酯(大約1.8L)和庚烷(大約7.2L)結(jié)晶殘余物得到固體。收集固體得到標(biāo)題化合物，m.p.98-99℃。2.3 3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷的合成在冰-丙酮浴中將氫化鋁鋰溶液(450ml，1M的THF溶液，450mmol)冷卻至-10℃，向其中滴加硫酸(12ml，99.999％，225.3mmol)的THF(35ml)溶液。(當(dāng)把硫酸加入到THF之中和把硫酸/THF溶液加入到氫化鋁鋰溶液之中時(shí)要小心)。加完后，攪拌1小時(shí)。溫?zé)嶂潦覝睾髷嚢?小時(shí)。向其中滴加(3-(3，4-二氯苯基)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙酸乙酯(23.2g，73.4mmol)的THF(70ml)溶液，于45-50℃加熱36小時(shí)。冰浴中冷卻，向其中滴加THF/水(1/1，70ml)。過濾和用THF和二氯甲烷洗滌濾餅，保留濾液。將濾餅與THF/水/15％氫氧化鈉溶液(1L/70ml/20ml)混合并劇烈攪拌2小時(shí)。過濾并將濾液與上述得到的濾液合并，真空濃縮合并的濾液得到殘余物。將殘余物溶于二氯甲烷和用硫酸鎂干燥，過濾，真空濃縮得到殘余物。將其用乙醚重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物Rf＝0.27(硅膠，9∶1∶0.2，二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨)；m.p.91-94℃；元素分析，C12H15Cl2NO計(jì)算值C 55.40；H 5.81；N 5.38；測(cè)定值C 55.64；H 5.88；N 5.20。2.4 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷的合成將3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(288mg，1.1mmol)和4-甲基嗎啉(0.25ml，2.27mmol)于二氯甲烷(10ml)中混合。反應(yīng)混合物用干冰-丙酮浴冷卻至-78℃，加入3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯(250mg，1.1mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液，將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂?℃。1小時(shí)后，反應(yīng)混合物用1M鹽酸和5％碳酸氫鈉水溶液萃取。有機(jī)層用硫酸鎂干燥、過濾和真空濃縮得到殘余物。此殘余物用硅膠色譜純化，依次用50％乙酸乙酯/己烷和6％甲醇/二氯甲烷洗脫，得到標(biāo)題化合物Rf＝0.38(硅膠，6％甲醇/二氯甲烷)。2.5.1 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-甲磺?；趸一?吡咯烷的合成用實(shí)施例1.5的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷得到標(biāo)題化合物Rf＝0.65(硅膠，6％甲醇/二氯甲烷)。2.5.2 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-甲磺?；趸一?吡咯烷的合成將1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(200mg，0.44mmol)和N，N-二異丙基乙胺(0.17ml，0.97mmol)于二氯甲烷(25ml)中混合。反應(yīng)混合物用冰浴冷卻，向其中滴加甲磺酰氯(0.066g，0.57mmol)。2小時(shí)后，用1M鹽酸和5％碳酸氫鈉水溶液萃取。有機(jī)層用硫酸鎂干燥、過濾和真空濃縮得到標(biāo)題化合物Rf＝0.42(硅膠，6％甲醇/二氯甲烷)，m.p.64.0-66.0℃。2.6 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(4-氟芐基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷的合成將1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-甲磺?；趸一?吡咯烷(0.52g，0.98mmol)和(1-(4-氟芐基)-1H-苯并咪唑-2-基)(哌啶-4-基)胺(0.49g，1.5mmol)和N，N-二異丙基乙基胺(0.4mL，2.3mmol)在乙腈(12ml)中混合，加熱回流。18小時(shí)后，將反應(yīng)混合物冷卻和在乙酸乙酯和水之間分配，分層，有機(jī)相用水、飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水萃取。有機(jī)層用硫酸鈉干燥、過濾和真空濃縮得到殘余物。該殘余物用短硅膠柱色譜純化，依次用5％甲醇/乙酸乙酯和50％甲醇/乙酸乙酯洗脫，得到殘余物。此殘余物在氯仿和鹽水之間分配，有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過濾和真空濃縮得到標(biāo)題化合物Rf＝0.39(硅膠，30％甲醇/乙酸乙酯)。2.7 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(4-氟芐基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷甲磺酸鹽的合成將1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(4-氟芐基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷(0.58g，0.76mmol)和乙酸乙酯(45ml)混合，向其中滴加甲磺酸(0.25g，2.7mmol)的乙酸乙酯(5ml)溶液。18小時(shí)后，真空蒸發(fā)得到殘余物，該殘余物用異丙醇重結(jié)晶，在82℃真空干燥后得到標(biāo)題化合物m.p.163-168℃。
實(shí)施例31-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(4-氟芐基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷
3.1.1 3-氰基-3-苯基戊二酸二乙基酯的合成用實(shí)施例1.1的方法，使用苯基乙腈(5.85g，50.0mol)制備。用硅膠色譜純化，用20％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，得到標(biāo)題化合物Rf＝0.23(硅膠，20％乙酸乙酯的己烷溶液)。3.1.2 3-氰基-3-苯基戊二酸二乙基酯的合成將苯基乙腈(5.85g，50.0mmol)和四氫呋喃(140ml)混合，冷卻至5℃。向其中滴加雙(三甲基甲硅烷基)氨化鈉(800ml，1M四氫呋喃溶液，800mmol)的溶液。加入完成后，將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝夭嚢?小時(shí)。將上述溶液通過套管轉(zhuǎn)移至冷卻的(-8℃)溴乙酸乙酯(84.5ml，762mmol)四氫呋喃(500ml)溶液中，加入的速度是不能使反應(yīng)混合物的溫度超過20℃。在室溫下攪拌，18小時(shí)后，用乙醚(1.5L)稀釋，依次用飽和氯化銨水溶液、水和飽和氯化鈉水溶液萃取，有機(jī)層用MgSO4干燥并真空濃縮得到殘余物，用bulb-bulb蒸餾法蒸餾殘余物得到標(biāo)題化合物，0.2mmHg時(shí)b.p.140-150℃。3.1.3 3-氰基-3-苯基戊二酸二乙基酯的合成將苯基乙腈(175.5g，1.5mol)和四氫呋喃(1.95L)混合，冷卻至0℃。用大約15分鐘的時(shí)間向其中滴加雙(三甲基甲硅烷基)氨化鈉(3.2L，1M四氫呋喃溶液，3.2mol)的溶液。加完后，將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝夭嚢?小時(shí)。用大約45分鐘的時(shí)間將上述溶液轉(zhuǎn)移至冷卻的(大約-20℃)溴乙酸乙酯(510g，3.05mol)四氫呋喃(1.95L)溶液中，溫?zé)嶂潦覝?，攪拌?8小時(shí)后，用乙醚(3L)和水(1.5L)稀釋，用飽和氯化銨水溶液2.25L和鹽水萃取二次，有機(jī)層用硫酸鎂干燥得到殘余物。用bulb-bulb蒸餾法蒸餾殘余物得到標(biāo)題化合物，30mmHg時(shí)b.p.180-190℃。元素分析，C16H19NO4計(jì)算值C 66.43；H 6.62；N 4.84；測(cè)定值C 66.34；H 6.57；N 4.82。3.2.1(3-苯基-5-氧代吡咯烷-3-基)乙酸乙酯的合成用實(shí)施例2.2.2的方法，使用3-氰基-苯基戊二酸二乙基酯得到標(biāo)題化合物Rf＝0.60(硅膠，6％甲醇/二氯甲烷)。3.2.2(3-苯基-5-氧代吡咯烷-3-基)乙酸乙酯的合成將3-氰基-3-苯基戊二酸二乙基酯(93g，321mmol)和乙醇(400ml)在2加侖的壓力反應(yīng)器中混合，加入阮內(nèi)鎳(280g)，加熱至50℃，然后放氫氣至200psi。15小時(shí)后，打開反應(yīng)器，加入濃氨水溶液(120ml)。在反應(yīng)器中放氫氣至200psi，7小時(shí)后，打開反應(yīng)器并靜置18小時(shí)。通過硅藻土板過濾，固體用乙醇洗滌，真空蒸發(fā)濾液得到殘余物。將此殘余物與1/5乙醚/己烷(500ml)合并，冷卻至-20℃。18小時(shí)后潷析并加入1/5乙醚/己烷(500mL)并冷卻至-20℃得到固體。過濾收集固體和用1/5乙醚/己烷(500ml)研制，過濾，溶于乙醚(300ml)，加入己烷(700ml)，得到固體。過濾收集固體并干燥得到標(biāo)題化合物元素分析，C14H17NO3計(jì)算值C 68.00；H 6.93；N 5.66；測(cè)定值C 67.63；H 6.99；N 5.81。3.2.3(3-苯基-5-氧代吡咯烷-3-基)乙酸乙酯的合成在2加侖的高壓釜中將3-氰基-3-苯基戊二酸二乙基酯(396.6g，1.37mol)、乙醇(4L)和濃氨水溶液(530ml)混合，加入阮內(nèi)鎳(410g)，在205psi的氫氣中加熱至24℃。26小時(shí)后，打開容器，用氮?dú)獯?，通過硅藻土板過濾反應(yīng)混合物，用乙醇(1.5L)洗滌固體，真空蒸發(fā)濾液得到標(biāo)題化合物。3.2.4(3-苯基-5-氧代吡咯烷-3-基)乙酸乙酯的合成在2加侖的高壓釜中將3-氰基-3-苯基戊二酸二乙基酯(243g，0.84mol)、乙醇(2.5L)、濃氨水(325ml)和阮內(nèi)鎳(250g，用水預(yù)洗三次)混合，加氫氣至200psi。加熱至50℃。24小時(shí)后，打開容器，用氮?dú)獯担ㄟ^硅藻土板過濾反應(yīng)混合物，用乙醇(1L)洗滌固體，真空蒸發(fā)濾液得到標(biāo)題化合物。3.3.1 3-苯基-3-(2-羥基乙基)吡咯烷的合成按實(shí)施例1.3的方法，用(3-苯基-5-氧代吡咯烷-3-基)乙酸乙酯(8.7g，35mmol)制備，用二氯甲烷/乙醚重結(jié)晶后得到標(biāo)題化合物m.p.115.0-117.0℃；Rf＝0.03(硅膠，6％甲醇/二氯甲烷)；元素分析，C12H17NO計(jì)算值C 75.36；H 8.96；N 7.32；測(cè)定值C 75.78；H 8.96；N 7.453.3.2 3-苯基-3-(2-羥基乙基)吡咯烷的合成將(3-苯基-5-氧代吡咯烷-3-基)乙酸乙酯(301g，1.25mol)和四氫呋喃(3.5L)混合，冷卻至5℃左右。用大約45分鐘的時(shí)間緩慢滴加氫化鋁鋰的四氫呋喃溶液(3.9L，1M，3.9mol)。加完后，加熱至60℃。18小時(shí)后用冰浴冷卻。向其中滴加水/四氫呋喃1/1(1.95L)，加入的速度是不能使反應(yīng)混合物的溫度超過大約20℃。反應(yīng)混合物用四氫呋喃(2.25L)稀釋和攪拌。1.5小時(shí)后，過濾反應(yīng)混合物，將固體懸浮于乙醚(3L)中，過濾。合并濾液，真空濃縮后得到殘余物。將殘余物與二氯甲烷(4L)混合，和用水(1L)萃取三次。有機(jī)層用硫酸鎂干燥，過濾和真空濃縮得到固體。用乙醚(0.3L)研制此固體，過濾收集，乙醚洗滌和干燥得到標(biāo)題化合物Rf＝0.12(硅膠，二氯甲烷/甲醇/濃氨水，9/1/0.1)。3.3.3 3-苯基-3-(2-羥基乙基)吡咯烷的合成將(3-苯基-5-氧代吡咯烷-3-基)乙酸乙酯(171g，0.69mol)和四氫呋喃(2L)混合，冷卻至5℃左右。用大約15分鐘的時(shí)間緩慢加入氫化鋁鋰的四氫呋喃溶液(2.24L，1M，2.24mol)。加完后，加熱至約60℃。18小時(shí)后用冰浴冷卻。緩慢地加入酒石酸鈉鉀的飽和水溶液(208ml)使反應(yīng)停止。反應(yīng)停止后，加入硫酸鈉(100g)和硅藻土(150g)，攪拌。3小時(shí)后，反應(yīng)混合物用四氫呋喃(2L)稀釋并過濾。將固體懸浮于乙醚(2L)中，過濾。合并濾液，真空濃縮后得到標(biāo)題化合物m.p.106-110℃；Rf＝0.12(硅膠，二氯甲烷/甲醇/濃氨水，9/1/0.1)。3.4.1 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-苯基-3-(2-羥基乙基)吡咯烷的合成按實(shí)施例1.4.1的方法，用3-苯基-3-(2-羥基乙基)吡咯烷制備，得到標(biāo)題化合物Rf＝0.38(硅膠，6％甲醇/二氯甲烷)。3.4.2 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-苯基-3-(2-羥基乙基)吡咯烷的合成按實(shí)施例1.4.2的方法，用3-苯基-3-(2-羥基乙基)吡咯烷制備，得到標(biāo)題化合物Rf＝0.05(硅膠，乙酸乙酯)。3.5 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-苯基-3-(2-甲磺?；趸一?吡咯烷的合成將1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-苯基-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(0.5g，1.3mmol)、二異丙基乙胺(0.5ml，2.9mmol)和無水二氯甲烷(17ml)混合。用冰浴冷卻至0℃。向其中加入甲磺酰氯(201mg，1.36mmol)。2小時(shí)后，反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋和用飽和碳酸氫鈉水溶液萃取。有機(jī)層用硫酸鈉干燥、過濾和真空濃縮得到標(biāo)題化合物Rf＝0.26(硅膠，乙酸乙酯)。3.6 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(4-氟芐基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷的合成將1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-苯基-3-(2-甲磺?；趸一?吡咯烷(0.42g，0.9mmol)、(1-(4-氟芐基)-1H-苯并咪唑-2-基)(哌啶-4-基)胺(0.49g，1.5mmol)和N，N-二異丙基乙胺(0.40ml，2.3mmol)在乙腈(12ml)中混合，加熱回流。18小時(shí)后，將反應(yīng)混合物傾入乙酸乙酯，用水、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液萃取二次，有機(jī)層用硫酸鈉干燥、過濾和真空濃縮得到殘余物。該殘余物用短硅膠柱色譜純化，依次用乙酸乙酯和25％甲醇/乙酸乙酯洗脫，蒸發(fā)含有產(chǎn)物的餾分，并在二氯甲烷和1/1鹽水/水之間分配，有機(jī)層用硫酸鈉干燥、過濾和真空濃縮得到標(biāo)題化合物Rf＝0.38(硅膠，25％甲醇/乙酸乙酯)。3.7 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(4-氟芐基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷甲磺酸鹽的合成將1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(4-氟芐基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷(0.45g)和乙酸乙酯(35ml)混合，向其中滴加甲磺酸(0.24g，2.6mmol)的乙酸乙酯(2.5ml)溶液。18小時(shí)后，加入乙醚(100ml)形成固體，重復(fù)地，潷析溶劑，加入乙醚，再潷析出溶劑，再加入乙醚，真空蒸發(fā)得到固體，該固體在82℃真空干燥后得到標(biāo)題化合物m.p.131-136℃。
制備例3(1H-苯并咪唑-2-基)(哌啶-4-基)胺鹽酸鹽將2-氯-1H-苯并咪唑(10.9g，71.4mmol)和4-氨基-1-哌啶-1-羧酸乙酯(24.6g，142.8mmol)混合并加熱至170℃左右。18小時(shí)后，冷卻并把反應(yīng)混合物溶于熱氯仿。用飽和的碳酸氫鈉水溶液萃取，有機(jī)層用硫酸鈉干燥、過濾和真空蒸發(fā)得到固體。該固體用乙酸乙酯研制，過濾收集，干燥后得到(1H-苯并咪唑-2-基)-(1-乙氧羰基-哌啶-4-基)胺m.p.231-233℃。
將(1H-苯并咪唑-2-基)-(1-乙氧羰基-哌啶-4-基)胺(4.63g，16mmol)和48％氫溴酸(75ml)混合，加熱回流。1.5小時(shí)后，冷卻和真空蒸發(fā)得到固體。加入47％的鹽酸(30ml)，并在90℃左右加熱。30分鐘后冷卻得到固體。過濾收集固體，用乙醇和乙醚洗滌，干燥后得到標(biāo)題化合物m.p.＞290℃。
實(shí)施例41-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷
4.1 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷的合成將1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-苯基-3-(2-甲磺酰基氧基乙基)吡咯烷(2.5g，5.4mmol)、(1-H-苯并咪唑-2-基)(哌啶-4-基)胺鹽酸鹽(2.65g，5.6mmol)和N，N-二異丙基乙胺(4.0ml，22.gmmol)在乙腈(100ml)中混合，加熱回流。18小時(shí)后，冷卻，反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋。用水、飽和碳酸氫鈉水溶液和氯化鈉水溶液萃取二次，有機(jī)層用硫酸鈉干燥、過濾和真空濃縮得到殘余物。該殘余物用硅膠色譜純化，用含有17ml濃氨水的30％甲醇/乙酸乙酯/3L洗脫，得到標(biāo)題化合物Rf＝0.19(硅膠，40％甲醇/乙酸乙酯)。4.2 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷甲磺酸鹽的合成將1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷(1.0g，1.71mmol)和乙酸乙酯混合，向其中滴加甲磺酸(0.49g，5.1mmol)的乙酸乙酯(3ml)溶液。3天后，加入乙醚，攪拌。傾出上清液，加入乙醚。2天后，過濾收集固體，該固體在82℃真空干燥后得到標(biāo)題化合物m.p.101-105℃；元素分析，C34H41N5O4·3CH3SO3H·4.6H2O計(jì)算值C 46.53；H 6.57；N 7.33；測(cè)定值C 46.80；H 6.40；N 7.16。
制備例4(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)(哌啶-4-基)胺將(1H-苯并咪唑-2-基)(1-乙氧羰基哌啶-4-基)胺(1.44g，5.0mmol)、二甲基甲酰胺(3ml)和四氫呋喃(25ml)混合，向其中加入氫化鈉(0.34g，60％，油中，8.5mmol)。1小時(shí)后，加入甲基碘(1ml)。18小時(shí)后，真空蒸發(fā)得到殘余物，將此殘余物用硅膠色譜純化，以乙酸乙酯洗脫，得到(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)(1-乙氧羰基哌啶-4-基)胺Rf＝0.25(硅膠，乙酸乙酯)。
將(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)(1-乙氧羰基哌啶-4-基)胺(0.42g，1.4mmol)和48％氫溴酸(25ml)混合，加熱回流。3小時(shí)后，冷卻，加水和氫氧化鉀(5g)的水(50ml)溶液。用二氯甲烷萃取二次。有機(jī)層用硫酸鈉干燥、過濾和真空蒸發(fā)得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例5(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷
5.1.1 (S)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(R，R)-二-對(duì)甲氧基苯甲?；剖猁}和(R)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(R，R)-二-對(duì)甲氧基苯甲?；剖猁}的拆分將3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(1.0g，38.5mmol)和丁酮混合，加入(R，R)-二-對(duì)甲氧基苯甲?；剖?1.6g，38.0mmol)的丁酮(80ml)溶液，加熱回流。15分鐘后，冷卻至室溫，然后在鹽-冰浴中進(jìn)一步冷卻。過濾形成的固體和用丁酮洗滌。固體用水/甲醇重結(jié)晶得到(S)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(R，R)-二-對(duì)甲氧基苯甲酰基酒石酸鹽m.p.201-204℃(分解)；[α]20D＝-18.9°(c＝0.60，二甲亞砜)。X-衍射分析單晶確認(rèn)為(S)構(gòu)型。HPLC分析，萃取得到的無胺分析樣品，使用CHIRALPAK AD 25cm×0.46cm柱，用戊烷/甲醇/三乙胺(80/10/0.1)洗脫，流速為1.0ml/min，分析表明對(duì)映體超過96％(96％ee)，(S)-異構(gòu)體的保留時(shí)間為11.2min.，(R)-異構(gòu)體的保留時(shí)間為14.5min.。5.1.2 (S)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(R，R)-二-對(duì)甲氧基苯甲?；剖猁}和(R)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷鹽酸鹽的拆分將(R，R)-二-對(duì)甲氧基苯甲酰基酒石酸(0.8g，19.0mmol)和12M鹽酸水溶液(0.16ml，19mmol)于水/甲醇(10ml)/(10ml)中混合，加熱回流。向其中滴加3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(1.0g，38.5mmol)的甲醇(10ml)溶液。15分鐘后，緩慢冷卻至室溫。過濾形成的固體和用水洗滌，得到(S)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(R，R)-二-對(duì)甲氧基苯甲?；剖醡.p.201-204℃(分解)。如實(shí)施例5.1.1進(jìn)行HPLC分析，分析表明對(duì)映體超過97％(97％ee)。5.1.3 (S)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(R，R)-二-對(duì)甲氧基苯甲酰基酒石酸鹽的合成和拆分將(3-(3，4-二氯苯基)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙酸乙酯(40lb)和四氫呋喃(260lb)混合。用氮?dú)獯等萜?。向其中加入硼甲硫醚?fù)合物(38lb，2M，于四氫呋喃中)，加熱回流。60小時(shí)后，蒸餾直到內(nèi)溫提高到大約70℃，然后用甲醇(650lb)緩慢地終止反應(yīng)。加水(650lb)加入甲磺酸(16lb)，回流加熱和除去餾出物以除去大部分殘留的四氫呋喃。將甲醇(大約18加侖)和(R，R)-二-對(duì)甲氧基苯甲酰基酒石酸(32lb)混合，加熱回流，并將其轉(zhuǎn)移至含有上述殘余物的容器。加入晶種并緩慢冷卻至10℃，得到固體。收集固體，合并甲醇(145加侖)和水(145加侖)。加熱回流，1小時(shí)后緩慢冷卻至10℃，得到固體。收集該固體，干燥后得到標(biāo)題化合物。5.1.4 拆分得到(S)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷將1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(4.5g，9.9mmol)和二氯甲烷/吡啶(70ml，6/1)混合，加入乙酸酐(1.04ml，11.0mmol)和4-二甲氨基吡啶(50mg，0.41mmol)。2小時(shí)后，真空濃縮反應(yīng)混合物得到殘余物。把殘余物溶于乙酸乙酯，并用1M鹽酸水溶液(2×200ml)、飽和碳酸氫鈉溶液和飽和氯化鈉溶液萃取。有機(jī)層用硫酸鎂干燥，過濾和真空濃縮得到殘余物。該殘余物用硅膠色譜純化，用乙酸乙酯洗脫得到1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-乙酰氧基乙基)吡咯烷Rf＝0.38(硅膠，乙酸乙酯)；元素分析，C24H27Cl2NO6計(jì)算值C 58.07；H 5.48；N 2.82；測(cè)定值C 57.67；H 5.46；N 2.84。
將1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-二乙酰氧基乙基)-吡咯烷(6.6g，13.3mmol)和二氯甲烷(100mL)混合。加入硅膠(32g)。真空濃縮稀漿得到殘余物。將殘余物懸浮于磷酸緩沖液中(800mL，0.1M，pH＝7.5，緩沖液如下制備將11.5g H3PO4(85％)用去離子水稀釋至1L，用氫氧化鉀固體顆粒調(diào)節(jié)pH至7.5)得到一稀漿。用脂肪酶(13g，EC 3.1.1.3，III型，得自Candidacylindracea)處理。用HPLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)CHIRALPAK AD 25cm×0.46cm柱，用戊烷/乙醇/甲醇(80/15/5)洗脫，流速1.0mL/分鐘。制備分析等分試樣如下將溶液于14000cm-1離心10分鐘，除去上清液，氮?dú)饬飨聺饪s得到一殘余物，將殘余物溶于二氯甲烷(大約1mL)注射上柱進(jìn)行分析。當(dāng)對(duì)映體超出值滿足(＞95％ee)(+)-乙酸酯時(shí)，過濾反應(yīng)液。用二氯甲烷(8×500mL)洗滌固體。用二氯甲烷萃取濾液(8×500mL)。將固體在硅膠柱上色譜分析，用6％甲醇/二氯甲烷洗脫。真空濃縮合并的洗脫液得到一殘余物。將殘余物溶于二氯甲烷，用MgSO4干燥，過濾，真空濃縮得到殘余物。在硅膠柱上色譜純化，用乙酸乙酯洗脫，得到(+)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-乙酰氧基乙基)吡咯烷Rf＝0.38(硅膠，乙酸乙酯。元素分析C24H27Cl2NO6·0.5H2O計(jì)算值 C57.14；H5.59；N2.78；實(shí)測(cè)值 C57.37；H5.45；N2.87。[α]20D＝+36.4°(C＝0.894，氯仿)。
將(+)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-乙酰氧基乙基)吡咯烷(670mg，1.35mmol)和氫氧化鋰(4.2mL，1M)水溶液在甲醇中混合。3.5小時(shí)后，真空濃縮得到殘余物。將殘余物溶于二氯甲烷并用1M鹽酸溶液和飽和碳酸氫鈉溶液萃取。有機(jī)層用MgSO4干燥，過濾并真空濃縮得到一殘余物。殘余物在高度真空下干燥18小時(shí)，得到(S)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷Rf＝0.11(硅膠，乙酸乙酯)。5.2.1 (S)-(+)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷的合成將(S)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(R，R)-二-對(duì)甲氧基苯甲?；剖猁}(0.14g，0.21mmol)、乙酸乙酯(15ml)、乙腈(6ml)、水(6ml)和碳酸氫鈉(0.09g，1.03mmol)混合。在鹽-冰浴中冷卻至0℃。加入3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯(0.048g，0.21mmol)。30分鐘后，溫?zé)嶂潦覝?。室溫?0分鐘后，把反應(yīng)混合物在乙酸乙酯和鹽水之間分配，有機(jī)層先用1M鹽酸溶液，再用碳酸氫鈉水溶液萃取，有機(jī)層用硫酸鎂干燥、過濾和真空蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物Rf＝0.11(硅膠，乙酸乙酯)，[α]20D＝+61.7(c＝1.01，甲醇)。5.2.2 (S)-(+)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷的合成將(S)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(R，R)-二-對(duì)甲氧基苯甲酰基酒石酸鹽(6.0g，8.84mmol)、丙酮(40ml)、水(40ml)、氫氧化鈉(0.335g，8.87mmol)和碳酸氫鈉(3.73g，8.87mmol)混合。冷卻至0℃左右。用大約15分鐘的時(shí)間向其中加入3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯(2.2g，9.7mmol)的丙酮(12ml)溶液。3小時(shí)后，把反應(yīng)混合物在乙酸乙酯和鹽水之間分配，有機(jī)層依次用1M氫氧化鈉溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液、1M鹽酸溶液和鹽水萃取，有機(jī)層用硫酸鎂干燥、過濾和真空濃縮，得到標(biāo)題化合物Rf＝0.11(硅膠，乙酸乙酯)。5.3 (S)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷的合成用實(shí)施例2.5.2的方法，使用(S)-(+)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(1.351mmol)和甲磺酰氯(0.14ml，1.81mmol)得到標(biāo)題化合物Rf＝0.27(硅膠，乙酸乙酯)。5.4.1 (R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷的合成將(S)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷(0.34g，0.63mmol)、(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)(哌啶-4-基)胺(0.24g，1.0mmol)和N，N-二異丙基乙基胺(0.26ml，2.4mmol)在乙腈(25ml)中混合，加熱回流。2天后，將反應(yīng)混合物冷卻和用乙酸乙酯稀釋。用1/1鹽水/水，飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水萃取二次。有機(jī)層用硫酸鈉干燥、過濾和真空濃縮得到殘余物。該殘余物用短硅膠柱色譜純化，依次用乙酸乙酯和50％甲醇/乙酸乙酯洗脫，得到殘余物。此殘余物在乙酸乙酯和水之間分配，分離各層，用水萃取有機(jī)層，有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過濾和真空濃縮得到標(biāo)題化合物Rf＝0.24(硅膠，30％甲醇/乙酸乙酯)。5.4.2 (R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷的合成將3，4，5-三甲氧基苯甲酸(3.5kg，16.5mol)和1，2-二甲氧基乙烷(14.2kg)和二甲基甲酰胺(4g)混合，在冰浴中冷卻。用大約50分鐘時(shí)間加入草酰氯(2.99kg，23.5mol)，使反應(yīng)溫度不要超過19℃左右。20小時(shí)后，于25℃真空濃縮除去大約3.7kg餾出物得到3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯的溶液。
將(S)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(R，R)-二-對(duì)甲氧基苯甲?；剖猁}(9.05kg，13.3mol)和碳酸鉀(6.42kg)于丙酮(27.2kg)中混合。冷卻至5℃左右，加水(8.3加侖)。冷卻至3℃左右，用大約25分鐘的時(shí)間向其中加入3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯(14.0kg，26.9％，于1，2-二甲氧基乙烷中，16.3mol)的溶液。反應(yīng)完成后，溫?zé)嶂?5℃。反應(yīng)混合物用甲苯(36.35kg)稀釋，分層，有機(jī)層用依次用水(2加侖)、3M鹽酸水溶液(2kg)和鹽水萃取。真空濃縮有機(jī)層直到留下大約5加侖。加入甲苯(18.2kg)，并再次真空濃縮直到留下大約5加侖。加入甲苯(36.15kg)，冷卻至-3℃左右，加入N-甲基嗎啉(6.85kg，67.7mol)和甲磺酰氯(3.40kg，29.7mol)。反應(yīng)完成后，加水(4.8加侖)和溫?zé)嶂链蠹s25℃。分層，有機(jī)層用3M鹽酸水溶液(18.1kg)萃取，分層得到(S)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷溶液。
將上述(S)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷溶液、碳酸鉀(4.07kg，29.5mol)、(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)(哌啶-4-基)胺(12.0mol)和水(3.3加侖)混合，加熱至70℃左右。反應(yīng)完成后，反應(yīng)混合物用甲乙酮(18.1kg)稀釋，，攪拌15分鐘后分層。有機(jī)層用水(3.4加侖)萃取，然后真空濃縮得到標(biāo)題化合物。5.5 (R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷甲磺酸鹽的合成將(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷(0.3g)和乙酸乙酯(10ml)混合，向其中滴加甲磺酸(0.11g，1.1mmol)的乙酸乙酯(2ml)溶液。真空蒸發(fā)得到殘余物，該殘余物與異丙醇(5ml)和乙醚(200ml)混合，18小時(shí)后得到固體。潷析出上清液，加入乙醚，收集固體，真空干燥后得到標(biāo)題化合物m.p.146-160℃。
實(shí)施例61-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二甲基苯基)吡咯烷
6.1.1 3-氰基-3-(3，4-二甲基苯基)戊二酸二乙基酯的合成將3，4-二甲基苯基乙腈(50.0mmol)和四氫呋喃(140ml)混合，冷卻至5℃。向其中滴加雙(三甲基甲硅烷基)氨化鈉溶液(800ml，1M，四氫呋喃中，800mmol)。加入完成后，將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝夭嚢?小時(shí)。通過套管將上述溶液轉(zhuǎn)移至冷卻的(-8℃)溴乙酸乙酯(84.5ml，762mmol)的四氫呋喃(500ml)溶液中，加入速度是不能使反應(yīng)混合物溫度超過20℃。在室溫下攪拌，18小時(shí)后，用乙醚(1.5L)稀釋，和依次用飽和氯化銨水溶液、水和飽和氯化鈉水溶液萃取，分離的有機(jī)相硫酸鎂干燥，過濾和真空濃縮得到標(biāo)題化合物。6.1.2 3-氰基-3-(3，4-二甲基苯基)戊二酸二乙基酯的合成在冰浴中將雙(三甲基甲硅烷基)氨化鈉溶液(723ml，1M，四氫呋喃中，723mmol)冷卻至0℃。用大約1.5小時(shí)的時(shí)間加入3，4-二甲基苯基乙腈(50.0mmol)的四氫呋喃(130ml)溶液。加入完成后，將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝夭嚢琛?小時(shí)后，通過套管將上述溶液轉(zhuǎn)移至冷卻的(-50℃)溴乙酸乙酯(126g，757mmol)的四氫呋喃(250ml)溶液中，轉(zhuǎn)移完以后，使反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝亍?8小時(shí)后，用乙醚(500ml)稀釋，和依次用水、1M鹽酸溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水萃取，分離的有機(jī)相硫酸鎂干燥，過濾和真空濃縮得到殘余物，將該殘余物在乙醚中重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物固體。6.2.1 (3-(3，4-二甲基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙酸乙酯的合成按實(shí)施例2.2.2的方法，使用3-氰基-3-(3，4-二甲基苯基)戊二酸二乙基酯制備，得到標(biāo)題化合物。6.2.2 (3-(3，4-二甲基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙酸乙酯的合成將3-氰基-3-(3，4-二氯苯基)戊二酸二乙基酯(56g，177mmol)和乙醇(500ml)在帕爾瓶中混合，向其中加入阮內(nèi)鎳(50g)和濃氨水溶液(85ml)。在100psi，50℃氫化48小時(shí)。通過硅藻土板過濾，固體用乙醇洗滌。真空蒸發(fā)濾液得到殘余物。將此殘余物用硅膠色譜純化，以6％甲醇/二氯甲烷為洗脫液，得到標(biāo)題化合物。6.3 3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷的合成按實(shí)施例2.3的方法，使用(3-(3，4-二甲基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙酸乙酯制備，在用二氯甲烷/乙醚重結(jié)晶后得到標(biāo)題化合物Rf＝0.35(硅膠，85/10/5二氯甲烷/甲醇/乙酸)。6.4 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(3，4-二甲基苯基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷的合成將3-(3，4-二甲基苯基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(20mmol)和碳酸氫鈉(8.4g)于丙酮(50ml)/水(50ml)中混合。加入3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯(4.6g，19.9mmol)的丙酮(50ml)溶液。3小時(shí)后，反應(yīng)混合物用乙酸乙酯萃取三次，有機(jī)層用硫酸鎂干燥、過濾和真空濃縮得到標(biāo)題化合物Rf＝0.25(硅膠，6％甲醇/二氯甲烷)。6.5 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(3，4-二甲基苯基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷的合成按實(shí)施例2.5.2的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(3，4-二甲基苯基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷制備得到標(biāo)題化合物Rf＝0.44(硅膠，乙酸乙酯)。6.6 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二甲基苯基)吡咯烷的合成將1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(3，4-二甲基苯基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷(0.6g，1.2mmol)、(1H-苯并咪唑-2-基)(哌啶-4-基)胺鹽酸鹽(0.63g，1.3mmol)和N，N-二異丙基乙基胺(1.0ml，5.7mmol)在乙腈(45ml)中混合，加熱回流。18小時(shí)后，冷卻和用乙酸乙酯稀釋。用鹽水萃取和真空濃縮得到殘余物。將此殘余物用硅膠色譜純化，以含有22ml濃氨水的28％甲醇/乙酸乙酯/3L為洗脫液，干燥后得到標(biāo)題化合物m.p.108-119℃；Rf＝0.17(硅膠，35％甲醇/乙酸乙酯)。
實(shí)施例71-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二甲基苯基)吡咯烷
7.1 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二甲基苯基)吡咯烷的合成將1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二甲基苯基)吡咯烷(0.46g，0.76mmol)和四氫呋喃(35ml)混合，用于冰-丙酮浴冷卻至-78℃。加入雙(三甲基甲硅烷基)氨化鉀溶液(2.1ml，0.5M，甲苯中，1.05mmol)。20分鐘后溫?zé)嶂潦覝?。向其中加入四丁基溴化銨(0.21g，0.65mmol)和2-氯乙基乙基醚(1ml)。加熱回流。2天后，冷卻，反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋。用水和飽和氯化鈉水溶液萃取，真空濃縮分離的有機(jī)層得到殘余物。該殘余物用硅膠色譜純化，用28％甲醇/0.7％濃氨水/乙酸乙酯洗脫，得到標(biāo)題化合物Rf＝0.26(硅膠，30％甲醇/乙酸乙酯)。7.2 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二甲基苯基)吡咯烷甲磺酸鹽的合成按實(shí)施例3.7的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二甲基苯基)吡咯烷(0.4g，0.61mmol)和甲磺酸(0.24g)，得到標(biāo)題化合物m.p.87-97℃。
實(shí)施例81-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷
8.1 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷的合成將1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷(1.76g，3.0mmol)和四氫呋喃(70ml)混合，加入溴化四丁基銨(0.21g，0.65mmol)。用干冰-丙酮浴冷卻至-78℃。加入雙(三甲基甲硅烷基)氨化鉀溶液(6.5ml，0.5M，甲苯中，3.3mmol)。1.5小時(shí)后溫?zé)嶂潦覝?。向其中加?-氯乙基乙基醚(0.6g，6.5mmol)。加熱回流，18小時(shí)后，將反應(yīng)混合物冷卻和用二氯甲烷稀釋。用水和飽和氯化鈉水溶液萃取，真空濃縮分離的有機(jī)層得到殘余物。該殘余物用硅膠色譜純化，用含有18ml濃氨水的25％甲醇/乙酸乙酯/3L洗脫，得到殘余物。殘余物在水和二氯甲烷之間分配，分層，有機(jī)層用1/10飽和碳酸氫鈉/水萃取，有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過濾和真空濃縮得到標(biāo)題化合物Rf＝0.5(硅膠，25％甲醇/0.6％濃氨水/乙酸乙酯)。8.2 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷甲磺酸鹽的合成按實(shí)施例3.7的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷(1.8g)和甲磺酸(0.81g)，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例91-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷
9.1 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷的合成按實(shí)施例6.6的方法，用1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷和(1H-苯并咪唑-2-基)(哌啶-4-基)胺鹽酸鹽制備，再用硅膠色譜純化，以25％甲醇/乙酸乙酯洗脫后得到標(biāo)題化合物Rf＝0.20(硅膠，40％甲醇/乙酸乙酯)。9.2 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷的合成將1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷(0.54g，0.82mmol)和二甲基甲酰胺(15ml)混合，加入氫化鈉(0.07g，60％，油中，1.8mmol)。1小時(shí)后，向其中加2-氯乙基乙基醚(1ml)。加熱至100℃。18小時(shí)后，冷卻至室溫，反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋。用水萃取三次，有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過濾和真空蒸發(fā)得到殘余物。該殘余物用硅膠色譜純化，用25/75/1甲醇/乙酸乙酯/三乙胺洗脫，收集含有產(chǎn)物的餾分，真空蒸發(fā)得到殘余物。該殘余物用硅膠色譜純化，用20/80/0.5甲醇/乙酸乙酯/三乙胺洗脫得到標(biāo)題化合物Rf＝0.23(硅膠，30％甲醇/乙酸乙酯)。9.3 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷甲磺酸鹽的合成將1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷(0.31g，0.42mmol)和乙酸乙酯(15ml)混合，向其中加入甲磺酸(0.11g，1.15mmol)的乙酸乙酯(2ml)溶液。18小時(shí)后，真空蒸發(fā)得到殘余物，該殘余物與甲醇(10ml)合并，再加入乙醚(190ml)形成固體。收集并在82℃真空干燥該固體，得到標(biāo)題化合物m.p.130-135℃(收縮，分解)。
實(shí)施例10(+)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷
10.1.1 (+)-3-苯基-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(R，R)-二-對(duì)甲氧基苯甲?；剖猁}和(-)-3-苯基-3-(2-羥基乙基)吡咯烷鹽酸鹽的拆分將(R，R)-二-對(duì)甲氧基苯甲?；剖?1.10g，2.62mmol)與水/甲醇(13.6ml/13.6ml)中混合，加入12M鹽酸溶液(0.217ml，2.63mmol)，加入3-苯基-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(1.0g，5.23mmol)在甲醇(13.6ml)中的熱溶液。加熱回流，30分鐘后，緩慢冷卻至室溫形成固體。過濾收集固體，將該固體用甲醇/水重結(jié)晶二次，用甲醇/2-丁酮重結(jié)晶一次和用甲醇重結(jié)晶一次，得到(-)-3-苯基-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(R，R)-二-對(duì)甲氧基苯甲?；剖?。在丙酮/水中將樣品用碳酸鈉和3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯轉(zhuǎn)化成3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺之后，用CHIRALPAK AD(10μm×4.6cm×250cm)柱進(jìn)行HPLC分析，用戊烷/乙醇/甲醇/三乙胺(80/15/5/0.1)洗脫，流速為1.5ml/分鐘.，分析表明對(duì)映體超過98％(98％ee)，由(R，R)-二-對(duì)甲氧基苯甲酰基酒石酸鹽的(-)-異構(gòu)體制備的異構(gòu)體的3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺的保留時(shí)間為22.30min.(分鐘)。10.1.2 (+)-3-苯基-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(R，R)-二-對(duì)甲氧基苯甲酰基酒石酸鹽和(-)-3-苯基-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(R，R)-二-對(duì)甲氧基苯甲?；剖猁}的拆分將3-苯基-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(5.0g，20.2mmol)的乙醇(100ml)熱溶液加入正在回流的(R，R)-二-對(duì)甲氧基苯甲?；剖?8.46g，20.2mmol)乙醇(200ml)(含有少量的丙酮)溶液中，加完后，緩慢冷卻至室溫得到固體。過濾收集固體并用乙醇重結(jié)晶三次，得到(-)-3-苯基-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(R，R)-二-對(duì)甲氧基苯甲酰基酒石酸鹽。m.p.178.0-179.0℃；元素分析，C12H17NO·C20H18O10計(jì)算值C 63.05；H 5.79；N 2.30；測(cè)定值C 62.72；H5.80；N 2.33。在丙酮/水中將樣品用碳酸鈉和3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯轉(zhuǎn)化成3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺之后，用CHIRALPAK AD(10μm×4.6cm×250cm)柱進(jìn)行HPLC分析，用戊烷/乙醇/甲醇/三乙胺(80/15/5/0.1)洗脫，流速為1.5ml/分鐘，分析表明對(duì)映體超過99.9％(99.9％ee)，由(R，R)-二-對(duì)甲氧基苯甲酰基酒石酸鹽的(-)-異構(gòu)體制備的3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺的保留時(shí)間為22.30min.。
在靜置之后，由上述母液中得到固體，過濾收集固體并用乙醇重結(jié)晶二次，得到(+)-3-苯基-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(R，R)-二-對(duì)甲氧基苯甲?；剖猁}。m.p.175.0-176.0℃；元素分析，C12H17NO·C20H18O10·C3H6O計(jì)算值C 62.98；H 6.11；N 2.13；測(cè)定值C 62.86；H 5.94；N 2.33。在丙酮/水中將樣品用碳酸鈉和3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯轉(zhuǎn)化成3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺之后，用CHIRALPAK AD(10μm×4.6cm×250cm)柱進(jìn)行HPLC分析，用戊烷/乙醇/甲醇/三乙胺(80/15/5/0.1)洗脫，流速為1.5ml/min.，分析表明對(duì)映體超過99.9％(99.9％ee)，由(R，R)-二-對(duì)甲氧基苯甲?；剖猁}的(+)-異構(gòu)體制備的3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺的保留時(shí)間為10.26min.。10.1.3 (+)-3-苯基-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(R，R)-二-對(duì)甲氧基苯甲?；剖猁}和(-)-3-苯基-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(R，R)-二-對(duì)甲氧基苯甲酰基酒石酸鹽的拆分將3-苯基-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(99.2g，659mmol)和乙醇(2.5L)混合，加熱回流，加入正在回流的(R，R)-二-對(duì)甲氧基苯甲?；剖?212g，507mmol)的乙醇(5.07L)溶液。加完后，緩慢冷卻至室溫，攪拌，得到油。將油于回流下溶于乙醇(595ml)，加入正在回流的(R，R)-二-對(duì)甲氧基苯甲?；剖?49.2g)的乙醇(1.1L)溶液。冷卻至室溫，攪拌，得到固體。過濾收集固體，用乙醇(3.2L)重結(jié)晶得到第二種固體。過濾收集第二種固體，用乙醇(2.6L)重結(jié)晶，加入(-)-3-苯基-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(R，R)-二-對(duì)甲氧基苯甲酰基酒石酸鹽的晶種得到(-)-3-苯基-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(R，R)-二-對(duì)甲氧基苯甲?；剖猁}(121g)。10.1.4 (+)-3-苯基-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(R，R)-二-對(duì)甲氧基苯甲酰基酒石酸鹽和(-)-3-苯基-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(R，R)-二-對(duì)甲氧基苯甲?；剖猁}的拆分將3-苯基-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(101g，530mmol)和乙醇(1.92L)混合，加熱回流，加入正在回流的(R，R)-二-對(duì)甲氧基苯甲?；剖?107g，410mmol)的乙醇(3.9L)溶液。繼續(xù)回流，10分鐘后，緩慢冷卻至室溫，加入晶種，18小時(shí)后，過濾收集形成的固體，用乙醇(200ml)洗滌，用乙醇重結(jié)晶二次得到(-)-3-苯基-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(R，R)-二-對(duì)甲氧基苯甲?；剖猁}m.p.179-180℃；[α]20D＝-108.8(c＝1.02，甲醇)。10.2.1 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-苯基-3-(2-羥基乙基)吡咯烷的合成將(-)-3-苯基-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(R，R)-二-對(duì)甲氧基苯甲酰基酒石酸鹽(3.95g，6.48mmol)、丙酮(20ml)、水(6ml)和碳酸鉀(2.70g，19.5mmol)混合。在冰浴中冷卻至0℃。30分鐘后，向其中滴加3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯(1.71g，7.4mmol)的丙酮(20ml)溶液，溫?zé)嶂潦覝亍?8小時(shí)后，把反應(yīng)混合物在乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液之間分配，分離有機(jī)層并用鹽水萃取，有機(jī)層用硫酸鈉干燥、過濾和真空蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物Rf＝0.23(硅膠，乙酸乙酯)。用CHIRALPAK AD(10μm×4.6cm×250cm)柱進(jìn)行HPLC分析，用戊烷/乙醇/甲醇/三乙胺(80/15/5/0.1)洗脫，流速為1.5ml/min.，分析表明對(duì)映體超過98％(98％ee)，保留時(shí)間為22.30min.。10.2.2 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-苯基-3-(2-羥基乙基)吡咯烷的合成將(-)-3-苯基-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(R，R)-二-對(duì)甲氧基苯甲?；剖猁}(56.0g，92.1mmol)和碳酸鈉(19.5g，184mmol)在乙酸乙酯(2L)和水(2L)中混合。在冰浴中冷卻至0℃。30分鐘后，向其中緩慢分次滴加3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯(21.2g，92.1mmol)，加完后溫?zé)嶂潦覝亍?小時(shí)后，反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋和用水、1M鹽酸水溶液和鹽水萃取，有機(jī)層用硫酸鈉干燥、過濾和真空蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物。10.3 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-苯基-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷的合成按實(shí)施例2.5.2的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-苯基-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(由(-)-3-苯基-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(R，R)-二-對(duì)甲氧基苯甲?；剖猁}制備)(2.21g，5.51mmol)和甲磺酰氯(0.7ml，9.0mmol)得到標(biāo)題化合物Rf＝0.47(硅膠，乙酸乙酯)。10.4 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷的合成將1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-苯基-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷(由(-)-3-苯基-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(R，R)-二-對(duì)甲氧基苯甲?；剖猁}制備)(2.51g，5.4mmol)、(1H-苯并咪唑-2-基)(哌啶-4-基)胺氫碘酸鹽(3.07g，6.5mmol)、N，N-二異丙基乙基胺(4.8ml，27.6mol)和乙腈(70ml)混合，加熱回流。18小時(shí)后冷卻至室溫，將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋。先用水和鹽水萃取。分層，有機(jī)層用硫酸鈉干燥、過濾和真空濃縮得到殘余物。該殘余物用硅膠色譜純化，用含濃氨水22ml的30％甲醇/乙酸乙酯/3L洗脫，蒸發(fā)含有產(chǎn)物的餾分得到殘余物。此殘余物與二氯甲烷混合，過濾和真空蒸發(fā)得到標(biāo)題化合物Rf＝0.17(硅膠，30％甲醇/乙酸乙酯)。10.5 (+)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷甲磺酸鹽的合成將1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷(由(-)-3-苯基-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(R，R)-二-對(duì)甲氧基苯甲?；剖猁}制備)(0.95g，1.62mmol)和乙酸乙酯(75ml)混合，向其中加入甲磺酸(0.80g，8.33mmol)的乙酸乙酯(4ml)溶液。18小時(shí)后，潷析溶劑，加入乙醚并攪拌。再過1小時(shí)后，潷析，過濾收集固體。將固體和甲醇混合，真空蒸發(fā)得到固體，于82℃真空干燥后得到標(biāo)題化合物m.p.91-104℃，[α]20D＝+1.3°(0.98，甲醇)。
實(shí)施例11(-)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷
11.1 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-苯基-3-(2-羥基乙基)吡咯烷的合成按實(shí)施例10.2的方法，用(+)-3-苯基-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(R，R)-二-對(duì)甲氧基苯甲?；剖猁}制備得到標(biāo)題化合物Rf＝0.23(硅膠，乙酸乙酯)。11.2 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-苯基-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷的合成按實(shí)施例2.5.2的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-苯基-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(由(+)-3-苯基-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(R，R)-二-對(duì)甲氧基苯甲?；剖猁}制備)，得到標(biāo)題化合物Rf＝0.47(硅膠，乙酸乙酯)。11.3 (-)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷的合成按實(shí)施例4.1的方法，用1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-苯基-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷(由(+)-3-苯基-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(R，R)-二-對(duì)甲氧基苯甲酰基酒石酸鹽制備)和(1H-苯并咪唑-2-基)(哌啶-4-基)胺得到標(biāo)題化合物m.p.106-117℃；Rf＝0.18(硅膠，40％甲醇/乙酸乙酯)，[α]20D＝-9.0°(c＝0.533，氯仿)。
實(shí)施例12(+)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷
12.1 (+)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷的合成按實(shí)施例7.1的方法，用(+)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷(0.56g，0.95mmol)制備，用硅膠色譜純化，用含25ml濃氨水的25％甲醇/乙酸乙酯/3L洗脫，得到標(biāo)題化合物Rf＝0.32(硅膠，30％甲醇/乙酸乙酯)。12.2 (+)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷甲磺酸鹽的合成按實(shí)施例4.1的方法，用(+)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷和甲磺酸得到標(biāo)題化合物m.p.95-106℃，[α]20D＝+1.6°(c＝1.00，甲醇)。
實(shí)施例13(-)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷
13.1 (-)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷的合成按實(shí)施例7.1的方法，用(-)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷(0.56g，0.95mmol)制備，用硅膠色譜純化，用含25ml濃氨水的25％甲醇/乙酸乙酯/3L洗脫，得到標(biāo)題化合物Rf＝0.32(硅膠，30％甲醇/乙酸乙酯)。13.2 (-)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷甲磺酸鹽的合成按實(shí)施例3.7的方法，用(-)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷(0.85mmol)和甲磺酸(0.32g，3.33mmol)得到標(biāo)題化合物[α]20D＝-1.6°(c＝1.00，甲醇)。
實(shí)施例141-(2，3，4-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷
14.1 1-(2，3，4-三甲氧基苯甲?；?-3-苯基-3-(2-羥基乙基)吡咯烷的合成將2，3，4-三甲氧基苯甲酰氯(10mmol)和3-苯基-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(2.1g，9.2mmol)于丙酮(70ml)中混合，加入水(25ml)和碳酸鉀(1.93g，14mmol)。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋和用碳酸氫鈉水溶液和鹽水萃取，有機(jī)層用硫酸鈉干燥、過濾和真空蒸發(fā)得到標(biāo)題化合物。14.2 1-(2，3，4-三甲氧基苯甲?；?-3-苯基-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷的合成按實(shí)施例2.5.2的方法，使用1-(2，3，4-三甲氧基苯甲?；?-3-苯基-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(1.01g，2.6mmol)，得到標(biāo)題化合物。14.3 1-(2，3，4-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷的合成按實(shí)施例4.1的方法，用1-(2，3，4-三甲氧基苯甲酰基)-3-苯基-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷(1.1g，2.3mmol)和(1H-苯并咪唑-2-基)(哌啶-4-基)胺氫碘酸鹽(1.21g，2.6mmol)制備，用硅膠色譜純化，用含20ml濃氨水的28％甲醇/乙酸乙酯/3L洗脫，得到標(biāo)題化合物m.p.112-119℃。
實(shí)施例151-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氯苯基)吡咯烷
15.1.1 3-氰基-3-(4-氯苯基)戊二酸二乙基酯的合成將4-氯苯基乙腈(50.0mmol)和四氫呋喃(140ml)混合，冷卻至約5℃。向其中滴加雙(三甲基甲硅烷基)氨化鈉溶液(800ml，1M，四氫呋喃中，800mmol)的溶液。加入完成后，將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝夭嚢?小時(shí)。通過套管將上述溶液轉(zhuǎn)移至冷卻的(-8℃)溴乙酸乙酯(84.5ml，762mmol)的四氫呋喃(500ml)溶液中，加入速度是不能使反應(yīng)混合物的溫度超過20℃。在室溫下攪拌，18小時(shí)后，用乙醚(1.5L)稀釋，用飽和氯化銨水溶液、水和飽和氯化鈉水溶液萃取，分離的有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾和真空濃縮得到標(biāo)題化合物元素分析，C16H18ClNO4計(jì)算值C 59.35；H 5.60；N 4.33；測(cè)定值C 59.27；H 5.54；N 4.33。15.1.2 3-氰基-3-(4-氯苯基)戊二酸二乙基酯的合成按實(shí)施例6.1.2的方法，使用4-氯苯基乙腈(60.5g，400mmol)制備，得到標(biāo)題化合物。15.2.1 (3-(4-氯苯基)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙酸乙酯的合成按實(shí)施例2.2.2的方法，使用3-氰基-3-(4-氯苯基)戊二酸二乙基酯制備，得到標(biāo)題化合物。15.2.2 (3-(4-氯苯基)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙酸乙酯的合成按實(shí)施例6.2.2的方法，使用3-氰基-3-(4-氯苯基)戊二酸二乙基酯制備，得到標(biāo)題化合物。15.3 3-(4-氯苯基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷的合成按實(shí)施例2.3的方法，使用(3-(4-氯苯基)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙酸乙酯制備，得到標(biāo)題化合物Rf＝0.30(硅膠，85/10/5二氯甲烷/甲醇/乙酸)。15.4 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(4-氯苯基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷的合成將3-(4-氯苯基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(20mmol)和碳酸氫鈉(8.4g)于丙酮(50ml)/水(50ml)中混合。加入3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯(4.6g，19.9mmol)的丙酮(50ml)溶液。3小時(shí)后，反應(yīng)混合物用乙酸乙酯萃取三次，有機(jī)層用硫酸鎂干燥、過濾和真空濃縮得到標(biāo)題化合物Rf＝0.42(硅膠，6％甲醇/二氯甲烷)。15.5 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(4-氯苯基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷的合成按實(shí)施例2.5.2的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(4-氯苯基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷制備，得到標(biāo)題化合物Rf＝0.44(硅膠，乙酸乙酯)。15.6 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氯苯基)吡咯烷的合成按實(shí)施例6.6的方法，用1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(4-氯苯基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷(0.9g，1.9mmol)制備，用硅膠色譜純化，以含有20ml濃氨水的28％甲醇/乙酸乙酯/3L為洗脫液，得到標(biāo)題化合物Rf＝0.36(硅膠，30％甲醇/乙酸乙酯)。
實(shí)施例161-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)哌啶
16.1 2-(3，4-二氯苯基)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丁腈的合成將3，4-二氯苯基乙腈(10g，53.8mmol)和無水四氫呋喃(50ml)混合，在干冰/丙酮冷卻浴中冷卻。向其中滴加雙(三甲基甲硅烷基)氨化鋰(64.5ml，1M，THF中，64.5mmol)的溶液，滴加2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-1-溴乙烷(15.43g，64.5mmol)，2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-1-溴乙烷加完后，溫?zé)嶂潦覝亍?2小時(shí)后，反應(yīng)混合物于乙酸乙酯和水之間分配，水層用乙酸乙酯萃取二次。合并的有機(jī)層用1M鹽酸溶液萃取，硫酸鈉干燥，過濾和真空濃縮得到殘余物。殘余物用硅膠色譜純化，以10％乙酸乙酯/己烷為洗脫液，得到標(biāo)題化合物Rf＝0.42(硅膠，10％乙酸乙酯/己烷)。16.2 4-氰基-4-(3，4-二氯苯基)-6-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)己酸乙酯的合成將2-(3，4-二氯苯基)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丁腈(13.35g，38.8mmol)和無水四氫呋喃(50ml)混合，在干冰/丙酮冷卻浴中冷卻。向其中滴加雙(三甲基甲硅烷基)氨化鋰(42.6ml，1M，THF中，42.6mmol)的溶液，滴加3-溴丙酸乙酯(7.71g，42.6mmol)，將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝亍?8小時(shí)后，加水，分離的水層用乙酸乙酯萃取三次，合并有機(jī)層，硫酸鈉干燥，過濾和真空濃縮得到殘余物。殘余物用硅膠色譜純化，以90％乙酸乙酯/己烷為洗脫液，得到標(biāo)題化合物Rf＝0.35(硅膠，10％乙酸乙酯/己烷)。16.3 3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基)-6-氧代哌啶的合成將4-氰基-4-(3，4-二氯苯基)-6-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)己酸乙酯(9.58g，21.55mmol)和氯化鈷(II)六水合物(10.25g，43.1mmol)于甲醇(200ml)中混合，冰浴冷卻。分次加入硼氫化鈉(8.15g，215.5mmol)。18小時(shí)后，真空濃縮反應(yīng)混合物得到殘余物，將該殘余物溶解于二氯甲烷，并用1M鹽酸溶液萃取，有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過濾和真空濃縮得到殘余物。將此殘余物用硅膠色譜純化，以1/1乙酸乙酯/己烷為洗脫液，得到標(biāo)題化合物Rf＝0.46(硅膠，1/1乙酸乙酯/己烷)。16.4 3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羥基乙基)哌啶的合成將氫化鋁鋰溶液(42ml，1M，THF中，42.0mmol)混合，用異丙醇/冰浴冷卻至大約-10℃。向其中緩慢地加入硫酸(1.15ml，21.6mmol)的四氫呋喃(4ml)溶液，滴加的速度是使反應(yīng)混合物的溫度不超過-10℃，劇烈攪拌并溫?zé)嶂潦覝亍?小時(shí)后，向其中加入3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基)-6-氧代哌啶(5.56g，13.85mmol)的四氫呋喃(12ml)溶液，加熱回流。18小時(shí)后，加1/1四氫呋喃/水。1小時(shí)后，過濾和用二氯甲烷洗滌，將過濾出的固體懸浮于四氫呋喃(400ml)中，在四氫呋喃懸浮液中加水(20ml)和15％氫氧化鈉水溶液(8ml)，并劇烈攪拌。2小時(shí)后過濾。合并濾液，真空濃縮給出含水懸浮液。用二氯甲烷萃取二次，有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過濾和真空濃縮濾液得到標(biāo)題化合物。16.5 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羥基乙基)哌啶的合成將3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羥基乙基)哌啶(1.08g，3.94mmol)和碳酸鈉(0.21g，2.00mmol)于1/1乙酸乙酯/水(50ml)中混合。反應(yīng)混合物用冰浴冷卻至0℃，加入3，4，5-三甲氧基苯甲?；?0.83g，3.58mmol)，溫?zé)嶂潦覝亍?8小時(shí)后，分層，水層用乙酸乙酯萃取三次。合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥、過濾和真空濃縮得到殘余物。此殘余物用硅膠色譜純化得到標(biāo)題化合物Rf＝0.5(硅膠，1/1乙酸乙酯/己烷)；元素分析，C23H27Cl2NO5計(jì)算值C 58.97；H 5.81；N 2.99；測(cè)定值C 58.85；H 5.90；N 2.96。16.6 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)哌啶的合成將1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羥基乙基)哌啶(0.61g，1.3mmol)和N，N-二異丙基乙基胺(0.37g，2.86mmol)在無水二氯甲烷(12ml)中混合。反應(yīng)混合物用冰浴冷卻至0℃，緩慢加入甲磺酰氯(0.19ml，1.7mmol)。3.5小時(shí)后反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋，用1M鹽酸水溶液和飽和碳酸氫鈉水溶液萃取。有機(jī)層用硫酸鈉干燥、過濾和真空濃縮得到標(biāo)題化合物Rf＝0.60(硅膠，1/1乙酸乙酯/己烷)。16.7 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)哌啶的合成將1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)哌啶(0.71g，1.32mmol)和(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)(哌啶-4-基)胺(0.38g，1.32mmol)、N，N-二異丙基乙基胺(0.37g，2.9mmol)在乙腈(15ml)中混合，加熱回流。36小時(shí)后，殘余物在乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液之間分配，有機(jī)層用硫酸鈉干燥、過濾和真空濃縮得到殘余物。該殘余物用硅膠色譜純化，以15％甲醇/2％三乙胺/乙酸乙酯為洗脫液，得到標(biāo)題化合物元素分析，C39H49Cl2N5O5計(jì)算值C 63.40；H 6.68；N 9.48；測(cè)定值C 63.68；H 6.69；N 9.57。16.8 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)哌啶甲磺酸鹽的合成將1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)哌啶(0.56g)和甲磺酸(0.16g)在乙酸乙酯(10ml)中混合。加熱回流，1小時(shí)后，真空濃縮得到標(biāo)題化合物。
制備例53，4，5-三甲氧基芐基甲磺酸酯將3，4，5-三甲氧基苯甲醇(9.0g，45.4mmol)，N，N-二異丙基乙胺(12.9g，45.4mmol)、N，N-二異丙基乙胺(12.9g，100mmol)和乙腈(60ml)混合，冰浴中冷卻。加入甲磺酰氯(6.76g，49.0mmol)。2小時(shí)后，反應(yīng)混合物在水和乙酸乙酯之間分配。分層，有機(jī)層先用1M鹽酸溶液，再用飽和碳酸氫鈉溶液萃取，有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過濾和真空蒸發(fā)得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例171-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(2-(4-(1-(4-氟芐基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(苯基甲基)-2-氧代吡咯烷
17.1 1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-2-氧代吡咯烷的合成將2-吡咯烷酮(2.85g，33.5mmol)和四氫呋喃(70ml)混合，在干冰/丙酮浴中冷卻至-78℃。向其中加入雙(三甲基甲硅烷基)氨化鉀溶液(67ml，0.5M，甲苯中，33.5mmol)，45分鐘后，加入3，4，5-三甲氧基芐基甲磺酸酯(8.8g，32.02mmol)的四氫呋喃(60ml)溶液。3，4，5-三甲氧基芐基甲磺酸酯加完后，加熱回流。18小時(shí)后，將反應(yīng)混合物冷卻和于水和乙酸乙酯之間分配，分層，水層用乙酸乙酯萃取四次。合并的有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過濾和真空濃縮得到殘余物。殘余物用硅膠色譜純化，以乙酸乙酯為洗脫液，得到標(biāo)題化合物Rf＝0.35(硅膠，乙酸乙酯)。17.2 1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(苯基甲基)-2-氧代吡咯烷的合成將1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-2-氧代吡咯烷(1.0g，3.77mmol)和四氫呋喃(5ml)混合，在干冰/丙酮浴中冷卻至-78℃。向其中加入雙(三甲基甲硅烷基)氨化鋰溶液(4.25ml，1M，THF中，4.52mmol)，30分鐘后，加入芐基溴(0.77g，4.52mmol)的四氫呋喃(1ml)溶液。芐基溴加完后，緩慢溫?zé)嶂潦覝亍?5分鐘后，加水和用二氯甲烷萃取三次。合并的有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過濾和真空濃縮得到殘余物。殘余物用硅膠色譜純化，以1/1乙酸乙酯/己烷為洗脫液，得到標(biāo)題化合物Rf＝0.69(硅膠，1/1乙酸乙酯/己烷)。17.3 1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(苯基甲基)-3-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基)-2-氧代吡咯烷的合成將1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(苯基甲基)-2-氧代吡咯烷(1.0g，2.81mmol)和四氫呋喃(10ml)混合，在干冰/丙酮浴中冷卻至-78℃。向其中加入雙(三甲基甲硅烷基)氨化鋰溶液(3.09ml，1M，THF中，3.09mmol)的溶液，30分鐘后，加入2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基溴(0.74g，3.09mmol)的四氫呋喃(1ml)溶液。2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基溴加完后，緩慢溫?zé)嶂潦覝亍?小時(shí)后，加水和用乙酸乙酯萃取三次。合并的有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過濾和真空濃縮得到殘余物。殘余物用硅膠色譜純化，以1/3乙酸乙酯/己烷為洗脫液，得到標(biāo)題化合物Rf＝0.58(硅膠，1/3乙酸乙酯/己烷)。17.4 1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(苯基甲基)-3-(2-羥基乙基)-2-氧代吡咯烷的合成將1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(苯基甲基)-3-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基)-2-氧代吡咯烷(1.0g，1.95mmol)和四氫呋喃(5ml)混合，在冰浴中冷卻至0℃。向其中加入四丁基氟化銨溶液(3.90ml，1M，THF中，3.90mmol)，加完后，溫?zé)嶂潦覝亍?.5小時(shí)后，加1M鹽酸水溶液(20ml)，和用乙酸乙酯萃取三次。合并的有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過濾和真空濃縮得到殘余物。殘余物用硅膠色譜純化，以1/1乙酸乙酯/己烷為洗脫液，得到標(biāo)題化合物Rf＝0.27(硅膠，1/1乙酸乙酯/己烷)。17.5 1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(苯基甲基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)-2-氧代吡咯烷的合成用實(shí)施例2.5.2的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(苯基甲基)-3-(2-羥基乙基)-2-氧代吡咯烷制備，得到標(biāo)題化合物。17.6 1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(2-(4-(1-(4-氟芐基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(苯基甲基)-2-氧代吡咯烷的合成用實(shí)施例2.6的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(苯基甲基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)-2-氧代吡咯烷(10mmol)和(1-(4-氟芐基)-1H-苯并咪唑-2-基)(哌啶-4-基)胺(10mmol)制備，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例181-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(2-(4-(1-(4-氟芐基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代吡咯烷
18.1 1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代吡咯烷的合成用實(shí)施例17.2的方法，使用4-氟芐基溴制備，得到標(biāo)題化合物Rf＝0.58(硅膠，1/1乙酸乙酯/己烷)。18.2 1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(4-氟苯基甲基)-3-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基)-2-氧代吡咯烷的合成用實(shí)施例17.3的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代吡咯烷制備，得到標(biāo)題化合物Rf＝0.89(硅膠，1/3乙酸乙酯/己烷)。18.3 1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(4-氟苯基甲基)-3-(2-羥基乙基)-2-氧代吡咯烷的合成用實(shí)施例17.4的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(4-氟苯基甲基)-3-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基)-2-氧代吡咯烷制備，得到標(biāo)題化合物Rf＝0.22(硅膠，乙酸乙酯)。18.4 1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(4-氟苯基甲基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)-2-氧代吡咯烷的合成用實(shí)施例2.5.2的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(4-氟苯基甲基)-3-(2-羥基乙基)-2-氧代吡咯烷制備，得到標(biāo)題化合物Rf＝0.92(硅膠，乙酸乙酯)。18.5 1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(2-(4-(1-(4-氟芐基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代吡咯烷的合成將1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(4-氟苯基甲基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)-2-氧代吡咯烷(0.42g，1.3mmol)和(1-(4-氟芐基)-1H-苯并咪唑-2-基)(哌啶-4-基)胺(0.64g，1.3mmol)和N，N-二異丙基乙基胺(0.32g，2.5mmol)在乙腈(10ml)中混合，加熱回流。12小時(shí)后，冷卻反應(yīng)混合物并在二氯甲烷和水之間分配，分層，有機(jī)層用鹽水萃取。有機(jī)層用硫酸鈉干燥、過濾和真空濃縮得到殘余物。該殘余物用短硅膠柱色譜純化，以2％三乙胺/10％甲醇/乙酸乙酯為洗脫液，得到殘余物。該殘余物在二氯甲烷和鹽水之間分配，有機(jī)層用硫酸鈉干燥、過濾和真空濃縮得到標(biāo)題化合物Rf＝0.12(硅膠，2％三乙胺/10％甲醇/乙酸乙酯)。18.6 1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(2-(4-(1-(4-氟芐基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代吡咯烷甲磺酸鹽的合成將1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(2-(4-(1-(4-氟芐基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代吡咯烷(0.53g，0.74mmol)和甲磺酸(0.15g，1.6mmol)在乙酸乙酯中混合，加熱回流。1小時(shí)后，冷卻至室溫，形成固體。潷析出上清液，加入乙醚并攪拌。重復(fù)潷析出上清液和加入乙醚，潷析出上清液，真空蒸發(fā)得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例191-芐基-3-(2-(4-(1-(4-氟芐基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(苯基甲基)-2-氧代吡咯烷
19.1 1-芐基-3-(苯基甲基)-2-氧代吡咯烷的合成用實(shí)施例17.2的方法，使用1-芐基-2-氧代吡咯烷和芐基溴制備，得到標(biāo)題化合物Rf＝0.46(硅膠，1/1乙酸乙酯/己烷)。19.2 1-芐基-3-(苯基甲基)-3-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基)-2-氧代吡咯烷的合成用實(shí)施例17.3的方法，使用1-芐基-3-(苯基甲基)-2-氧代吡咯烷制備，得到標(biāo)題化合物Rf＝0.35(硅膠，1/4乙酸乙酯/己烷)。19.3 1-芐基-3-(苯基甲基)-3-(2-羥基乙基)-2-氧代吡咯烷的合成用實(shí)施例17.4的方法，使用1-芐基-3-(苯基甲基)-3-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基)-2-氧代吡咯烷制備，得到標(biāo)題化合物Rf＝0.40(硅膠，乙酸乙酯)。19.4 1-芐基-3-(苯基甲基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)-2-氧代吡咯烷的合成用實(shí)施例2.5.2的方法，使用1-芐基-3-(苯基甲基)-3-(2-羥基乙基)-2-氧代吡咯烷制備，得到標(biāo)題化合物Rf＝0.68(硅膠，乙酸乙酯)。19.5 1-芐基-3-(2-(4-(1-(4-氟芐基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(苯基甲基)-2-氧代吡咯烷的合成用實(shí)施例2.6的方法，使用1-芐基-3-(苯基甲基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)-2-氧代吡咯烷(0.99g，2.6mmol)和(1-(4-氟芐基)-1H-苯并咪唑-2-基)(哌啶-4-基)胺(0.80g，2.6mmol)制備，得到標(biāo)題化合物Rf＝0.22(硅膠，5％甲醇/乙酸乙酯/2％三乙胺)。
實(shí)施例201-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(苯基甲基)-吡咯烷
20.1 1-芐基-3-(苯基甲基)-3-(2-羥基乙基)-吡咯烷的合成將1-芐基-3-(苯基甲基)-3-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基)-2-氧代吡咯烷(1.19g，2.81mmol)和四氫呋喃(20ml)混合，在冰浴中冷卻。向其中滴加氫化鋁鋰的溶液(2.81ml，1M，THF中，2.81mmol)，加完后，溫?zé)嶂潦覝亍?小時(shí)后，加熱回流。1小時(shí)后冷卻至室溫，小心地加水(0.11ml)、1M氫氧化鈉溶液(0.11ml)和水(0.32ml)，劇烈攪拌。2小時(shí)后，通過硅藻土過濾并用二氯甲烷洗滌。濾液用硫酸鈉干燥，過濾和真空濃縮得到殘余物。殘余物用硅膠色譜純化，以乙酸乙酯為洗脫液，得到標(biāo)題化合物Rf＝0.34(硅膠，2％三乙胺/30％甲醇/乙酸乙酯)。20.2 3-(苯基甲基)-3-(2-羥基乙基)-吡咯烷的合成將1-芐基-3-(苯基甲基)-3-(2-羥基乙基)-吡咯烷(0.72g，2.45mmol)和甲醇(20ml)混合，加入20％氫氧化鈀-碳(0.231g)。在帕爾儀中，于起始?jí)毫?0psi的條件下氫化。24小時(shí)后，通過硅藻土過濾并用甲醇洗滌。真空蒸發(fā)濾液得到標(biāo)題化合物Rf＝0.01(硅膠，2％三乙胺/甲醇)。20.3 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(苯基甲基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷的合成將3-(苯基甲基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(3.94mmol)和碳酸鈉(0.21g，2.00mmol)在1/1乙酸乙酯/水(50ml)中混合，在冰浴中冷卻反應(yīng)混合物至0℃。向其中加入3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯(0.83g，，3.58mmol)，溫?zé)嶂潦覝亍?8小時(shí)后，分層，水層用乙酸乙酯萃取三次。合并的有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過濾和真空濃縮得到殘余物。殘余物用硅膠色譜純化，以乙酸乙酯為洗脫液，得到標(biāo)題化合物Rf＝0.09(硅膠，乙酸乙酯)。20.4 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(苯基甲基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)-吡咯烷的合成用實(shí)施例2.5.2的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(苯基甲基)-3-(2-羥基乙基)-吡咯烷制備，得到標(biāo)題化合物Rf＝0.54(硅膠，1/4乙酸乙酯/己烷)。20.5 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(苯基甲基)-吡咯烷的合成用實(shí)施例4.1的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(苯基甲基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)-吡咯烷(0.8g，1.67mmol)和(1H-苯并咪唑-2-基)(哌啶-4-基)胺氫碘酸鹽(0.8g，1.67mmol)制備，用硅膠色譜純化，以2％三乙胺/30％甲醇/乙酸乙酯為洗脫液，得到標(biāo)題化合物Rf＝0.21(硅膠，2％三乙胺/30％甲醇/乙酸乙酯)。
實(shí)施例211-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(苯基甲基)吡咯烷
21.1 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(苯基甲基)吡咯烷的合成將1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(苯基甲基)吡咯烷(0.56g，0.77mmol)和四氫呋喃(10ml)混合，用干冰/丙酮浴冷卻至-78℃。加入雙(三甲基甲硅烷基)氨化鉀的溶液(1.7ml，0.5M，甲苯中，0.85mmol)，30分鐘后，溫?zé)嶂潦覝?。向其中加入四丁基溴化銨(0.06g)和2-氯乙基乙基醚(0.092g，0.85mmol)，加熱回流。12小時(shí)后，加入雙(三甲基甲硅烷基)氨化鉀的溶液(0.5ml，0.5M，甲苯中)和2-氯乙基乙基醚(0.5ml)，繼續(xù)回流。12小時(shí)后，冷卻反應(yīng)混合物，加水。分層，水層用乙酸乙酯萃取三次。合并的有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過濾和真空蒸發(fā)得到殘余物。殘余物用硅膠色譜純化，以2％三乙胺/5％甲醇/乙酸乙酯為洗脫液，得到標(biāo)題化合物Rf＝0.32(硅膠，2％三乙胺/5％甲醇/乙酸乙酯)。21.2 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(苯基甲基)吡咯烷甲磺酸鹽的合成將1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(苯基甲基)吡咯烷(0.45g，0.67mmol)和甲磺酸(0.14g，1.4mmol)在乙酸乙酯(5ml)中混合，加熱回流。1小時(shí)后，冷卻至室溫。12小時(shí)后，加入乙酸乙酯形成固體。過濾收集固體，干燥后得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例221-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-甲氧基苯基)吡咯烷
22.1 3-氰基-3-(4-甲氧基苯基)戊二酸二乙基酯的合成將4-甲氧基苯乙腈(200g，1.36mol)和四氫呋喃(500ml)混合，冷卻至-5℃左右。向其中滴加雙(三甲基甲硅烷基)氨化鈉溶液(2900ml，1M，四氫呋喃中，2.90mol)。加入完成后，將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝夭嚢?小時(shí)。通過套管將上述溶液轉(zhuǎn)移至冷卻的(-12℃)溴乙酸乙酯(459.9g)的四氫呋喃(1800ml)溶液中，加入速度是不能使反應(yīng)混合物的溫度超過15℃。在室溫下攪拌，18小時(shí)后，用乙醚稀釋，用水、10％鹽酸溶液和飽和碳酸氫鈉水溶液萃取，有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾和真空濃縮得到殘余物。用bulb-to-bulb蒸餾的方法蒸餾殘余物，得到標(biāo)題化合物1.0mmHg時(shí)的b.p.175-185℃。22.2 (3-(4-甲氧基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙酸乙酯的合成按實(shí)施例2.2.2的方法，使用3-氰基-3-(4-甲氧基苯基)戊二酸二乙基酯制備，得到標(biāo)題化合物。22.3 3-(4-甲氧基苯基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷的合成按實(shí)施例2.3的方法，使用(3-(4-甲氧基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙酸乙酯制備，得到標(biāo)題化合物Rf＝0.35(硅膠，85/10/5二氯甲烷/甲醇/乙酸)。22.4 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(4-甲氧基苯基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷的合成將3-(4-甲氧基苯基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(20mmol)和碳酸氫鈉(8.4g)于丙酮(50ml)/水(50ml)中混合。加入3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯(4.6g，19.9mmol)的丙酮(50ml)溶液。3小時(shí)后，反應(yīng)混合物用乙酸乙酯萃取三次，有機(jī)層用硫酸鎂干燥、過濾和真空濃縮得到標(biāo)題化合物Rf＝0.25(硅膠，6％甲醇/二氯甲烷)。22.5 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(4-甲氧基苯基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷的合成按實(shí)施例2.5.2的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(4-甲氧基苯基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷制備，得到標(biāo)題化合物Rf＝0.44(硅膠，乙酸乙酯)。22.6 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-甲氧基苯基)吡咯烷的合成按實(shí)施例1.6的方法，用1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(4-甲氧基苯基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷(0.3g，1.0mmol)和(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)(哌啶-4-基)胺(0.52g，1.0mmol)制備，用硅膠色譜純化，以2％三乙胺/5％甲醇/乙酸乙酯為洗脫液，得到標(biāo)題化合物Rf＝0.38(硅膠，2％三乙胺/5％甲醇/乙酸乙酯)。22.7 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-甲氧基苯基)吡咯烷甲磺酸鹽的合成按實(shí)施例18.6的方法，用1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-甲氧基苯基)吡咯烷(0.48g，0.7mmol)和甲磺酸(0.14g，1.46mmol)制備，得到標(biāo)題化合物m.p.220-223℃。
實(shí)施例231-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(3-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)丙基)-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代吡咯烷
23.1 1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(4-氟苯基甲基)-3-(3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基丙基)-2-氧代吡咯烷的合成按實(shí)施例17.3的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代吡咯烷和3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基丙基溴制備，得到標(biāo)題化合物Rf＝0.52(硅膠，1/4乙酸乙酯/己烷)。23.2 1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(4-氟苯基甲基)-3-(2-羥基乙基)-2-氧代吡咯烷的合成將1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(4-氟苯基甲基)-3-(3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丙基)-2-氧代吡咯烷(1.0gmmol)和氟化銨(0.24g，6.48mmol)在甲醇(10ml)中混合，加熱回流。2小時(shí)后，冷卻至室溫，將反應(yīng)混合物傾入鹽水(30ml)中。用二氯甲烷萃取五次，合并的有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過濾和真空濃縮得到殘余物。殘余物用硅膠色譜純化，用乙酸乙酯洗脫，得到標(biāo)題化合物Rf＝0.30(硅膠，乙酸乙酯)。23.3 1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(4-氟苯基甲基)-3-(3-甲磺酰氧基丙基)-2-氧代吡咯烷的合成將1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(4-氟苯基甲基)-3-(2-羥基乙基)-2-氧代吡咯烷(2.6mmol)和二氯甲烷(15ml)混合，冷卻至-5℃。向其中滴加甲磺酰氯(0.19g，1.62mmol)，滴加的速度是使反應(yīng)溫度保持在0℃以下。1小時(shí)后，反應(yīng)混合物先用1M鹽酸溶液，再用5％碳酸氫鈉水溶液萃取，有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過濾和真空蒸發(fā)得到標(biāo)題化合物Rf＝0.71(硅膠，乙酸乙酯)。23.4 1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(3-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)丙基)-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代吡咯烷的合成將1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(4-氟苯基甲基)-3-(3-甲磺酰氧基丙基)-2-氧代吡咯烷(0.43g，1.50mmol)、(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)(哌啶-4-基)胺(0.74g，1.46mmol)和N，N-二異丙基乙基胺(0.39g，3.0mmol)在乙腈(10ml)中混合，加熱回流。12小時(shí)后，反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋和用水萃取二次。有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過濾和真空蒸發(fā)得到殘余物。殘余物用硅膠色譜純化，以10％甲醇/乙酸乙酯/2％三乙胺為洗脫液，得到殘余物。合并含有產(chǎn)物的餾分并真空干燥得到殘余物。將殘余物和二氯甲烷合并，用鹽水萃取，有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過濾和真空蒸發(fā)得到標(biāo)題化合物。23.5 1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(3-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)丙基)-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代吡咯烷甲磺酸鹽的合成將1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(3-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)丙基)-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代吡咯烷(0.91g，1.28mmol)和乙酸乙酯(15ml)合并，加入甲磺酸(0.25g，2.57mmol)，加熱回流。1小時(shí)后，冷卻至室溫并攪拌。12小時(shí)后，加入乙醚和潷析出溶劑。重復(fù)加入乙醚和潷析得到固體。過濾收集固體和真空干燥得到標(biāo)題化合物Rf＝0.24(硅膠，10％甲醇/乙酸乙酯/2％三乙胺)。
實(shí)施例241-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基)吡咯烷
24.1.1 3-氰基-3-(4-氟苯基)戊二酸二乙基酯的合成按實(shí)施例22.1的方法，使用4-氟苯乙腈制備，得到標(biāo)題化合物。24.1.2 3-氰基-3-(4-氟苯基)戊二酸二乙基酯的合成按實(shí)施例6.1.2的方法，使用4-氟苯乙腈制備，在用乙醚重結(jié)晶后得到標(biāo)題化合物。24.2 (3-(4-氟苯基)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙酸乙酯的合成按實(shí)施例2.2.2的方法，使用3-氰基-3-(4-氟苯基)戊二酸二乙基酯制備，得到標(biāo)題化合物。24.3 3-(4-氟苯基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷的合成按實(shí)施例2.3的方法，使用(3-(4-氟苯基)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙酸乙酯制備，得到標(biāo)題化合物Rf＝0.10(硅膠，90/10/10二氯甲烷/甲醇/乙酸)。24.4 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(4-氟苯基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷的合成將3-(4-氟苯基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(4.0g，19mmol)和碳酸氫鈉(8.0g，95mmol)在丙酮(50ml)/水(50ml)中混合。加入3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯(4.4g，19.0mmol)的丙酮(50ml)溶液。3小時(shí)后，反應(yīng)混合物用乙酸乙酯萃取三次，有機(jī)層用硫酸鎂干燥、過濾和真空濃縮得到標(biāo)題化合物Rf＝0.41(硅膠，6％甲醇二氯甲烷)。24.5 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(4-氟苯基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷的合成按實(shí)施例2.5.2的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(4-氟苯基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷制備，得到標(biāo)題化合物Rf＝0.31(硅膠，乙酸乙酯)。24.6 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基)吡咯烷的合成按實(shí)施例16.7的方法，用1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(4-氟苯基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷(1.0g，3.5mmol)和(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)(哌啶-4-基)胺(1.6g，1.6mmol)制備，用硅膠色譜純化，以2％三乙胺/10％甲醇/乙酸乙酯為洗脫液，得到標(biāo)題化合物m.p.217-220℃；Rf＝0.38(硅膠，2％三乙胺/5％甲醇/乙酸乙酯)。24.7 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基)吡咯烷甲磺酸鹽的合成按實(shí)施例18.6的方法，用1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基)吡咯烷和甲磺酸制備，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例251-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(4-氟芐基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)哌啶
25.1 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(4-氟芐基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)哌啶的合成將1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)哌啶(1.14mmol)、(1-(4-氟芐基)-1H-苯并咪唑-2-基)(哌啶-4-基)胺(0.56g，1.7mmol)和N，N-二異丙基乙基胺(0.50g)在乙腈(12ml)中混合，加熱回流。2天后，將殘余物在乙酸乙酯和水之間分配，分離出有機(jī)層并用碳酸氫鈉水溶液和鹽水萃取二次。有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過濾和真空濃縮得到殘余物。殘余物用硅膠色譜純化，以30/70/0.33甲醇/乙酸乙酯/濃氨水為洗脫液，得到標(biāo)題化合物Rf＝0.50(硅膠，30％甲醇/乙酸乙酯)。25.2 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(4-氟芐基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)哌啶甲磺酸鹽的合成將1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(4-氟芐基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)哌啶(0.54g)和乙酸乙酯(20ml)混合，加入甲磺酸(0.14g)的乙酸乙酯(3ml)溶液，1小時(shí)后，真空濃縮得到殘余物。將殘余物與甲醇(10ml)混合，加入乙醚(200ml)得到殘余物。潷析出上清液并加入乙醚，得到固體。過濾收集固體和干燥得到標(biāo)題化合物HRMS(FAB+)計(jì)算值753.364711；測(cè)定值753.366354。
實(shí)施例261-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代吡咯烷
26.1 1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)-2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代吡咯烷的合成將1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(4-氟苯基甲基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)-2-氧代吡咯烷(0.42g，1.3mmol)、(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)(哌啶-4-基)胺(1.2mmol)和N，N-二異丙基乙基胺(0.32g；2.5mmol)在乙腈(10ml)中混合，加熱回流。12小時(shí)后，冷卻和將反應(yīng)混合物在二氯甲烷和水之間分配，分層，有機(jī)層用鹽水萃取。有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過濾和真空濃縮得到殘余物。殘余物用短硅膠柱色譜純化，以2％三乙胺/10％甲醇/乙酸乙酯為洗脫液，得到殘余物。把殘余物在二氯甲烷和鹽水之間分配，有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過濾和真空濃縮得到標(biāo)題化合物Rf＝0.19(硅膠，2％三乙胺/10％甲醇/乙酸乙酯)。26.2 1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代吡咯烷甲磺酸鹽的合成將1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代吡咯烷(0.53g，0.74mmol)和甲磺酸(0.15g，0.16mmol)在乙酸乙酯中混合，加熱回流。1小時(shí)后，使其冷卻至室溫形成固體。潷析出上清液，加入乙醚并攪拌。重復(fù)潷析出上清液和加入乙醚二次以上。潷析出上清液，和真空蒸發(fā)得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例271-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-甲氧羰基芐基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷
27.1 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-甲氧羰基芐基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷的合成將1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷(1.5g，2.57mmol)和四氫呋喃(90ml)混合，用干冰/異丙醇浴冷卻至-78℃。加入雙(三甲基甲硅烷基)氨化鉀的溶液(5.8ml，0.5M，甲苯中，2.7mmol)，加完后，緩慢溫?zé)嶂潦覝亍?0分鐘后向其中加入2-(氯甲基)苯甲酸甲酯(0.62g，3.4mmol)的四氫呋喃(5ml)溶液，加熱回流。18小時(shí)后，將反應(yīng)混合物冷卻和用二氯甲烷稀釋，用水萃取二次。有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過濾和真空濃縮得到殘余物。殘余物用硅膠色譜純化，以28/76/0.6甲醇/乙酸乙酯/濃氨水為洗脫液，得到標(biāo)題化合物Rf＝0.63(硅膠，28/76/0.6甲醇/乙酸乙酯/濃氨水)。
實(shí)施例281-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-羧基芐基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷
28.1 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-羧基芐基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷甲磺酸鹽的合成將1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-羧基芐基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷(0.6g，0.8mmol)和氫氧化鋰水合物(0.11g，2.4mmol)在四氫呋喃(24ml)和水(8ml)中混合，18小時(shí)后，真空蒸發(fā)反應(yīng)混合物除去四氫呋喃得到固體。收集固體和加入四氫呋喃(40ml)。加入甲磺酸(0.24g，2.6mmol)的四氫呋喃(3ml)溶液，加入乙醚(200ml)得到殘余物。潷析出上清液，加入乙醚，攪拌，得到固體。收集固體并真空干燥后得到標(biāo)題化合物，m.p.161-175℃。
實(shí)施例291-(2-甲氧基芐基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代吡咯烷
29.1 1-(2-甲氧基芐基)-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代吡咯烷的合成按實(shí)施例17.1的方法，使用2-甲氧基芐基氯制備，得到標(biāo)題化合物Rf＝0.55(硅膠，1/1乙酸乙酯/己烷)。29.2 1-(2-甲氧基芐基)-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代吡咯烷的合成按實(shí)施例17.2的方法，用4-氟芐基溴制備，得到標(biāo)題化合物Rf＝0.54(硅膠，1/1乙酸乙酯/己烷)。29.3 1-(2-甲氧基芐基)-3-(4-氟苯基甲基)-3-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基)-2-氧代吡咯烷的合成按實(shí)施例17.3的方法，用1-(2-甲氧基芐基)-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代吡咯烷制備，得到標(biāo)題化合物Rf＝0.89(硅膠，1/1乙酸乙酯/己烷)。29.4 1-(2-甲氧基芐基)-3-(4-氟苯基甲基)-3-(2-羥基乙基)-2-氧代吡咯烷的合成按實(shí)施例23.2的方法，用1-(2-甲氧基芐基)-3-(4-氟苯基甲基)-3-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基)-2-氧代吡咯烷制備，得到標(biāo)題化合物Rf＝0.28(硅膠，乙酸乙酯)。29.5 1-(2-甲氧基芐基)-3-(4-氟苯基甲基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)-2-氧代吡咯烷的合成用實(shí)施例2.5.2的方法，使用1-(2-甲氧基芐基)-3-(4-氟苯基甲基)-3-(2-羥基乙基)-2-氧代吡咯烷制備，得到標(biāo)題化合物Rf＝0.45(硅膠，1/4乙酸乙酯/己烷)。29.6 1-(2-甲氧基芐基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代吡咯烷的合成用實(shí)施例18.5的方法，使用1-(2-甲氧基芐基)-3-(4-氟苯基甲基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)-2-氧代吡咯烷(0.76g，2.65mmol)和(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)(哌啶-4-基)胺(1.15g，2.65mmol)制備。用硅膠色譜純化，以2％三乙胺/10％甲醇/乙酸乙酯為洗脫液，得到標(biāo)題化合物Rf＝0.38(硅膠，2％三乙胺/10％甲醇/乙酸乙酯)。29.7 1-(2-甲氧基芐基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代吡咯烷甲磺酸鹽的合成用實(shí)施例16.8的方法，使用1-(2-甲氧基芐基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代吡咯烷(1.2g)和甲磺酸(0.4g，4.9mmol)制備，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例301-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基-2-氧代吡咯烷
30.1 3-氰基-2-苯基丙酸甲酯的合成將苯乙酸甲酯(2.0g，13.32mol)和四氫呋喃(15ml)混合，用干冰-丙酮浴冷卻。向其中滴加二異丙基氨化鋰溶液(6.66ml，2M，THF中，13.32mol)。1小時(shí)后，加入α-溴乙腈(1.6g，13.32mol)，2小時(shí)后，使反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?，和在乙酸乙酯和水之間分配，分離出水層，用乙酸乙酯萃取三次。合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾和真空濃縮得到殘余物。用bulb-to-bulb蒸餾的方法蒸餾殘余物，得到標(biāo)題化合物0.5mmHg時(shí)的b.p.150℃；Rf＝0.72(硅膠，25％乙酸乙酯/己烷)。30.2 3-苯基-2-氧代吡咯烷的合成按實(shí)施例2.2.2的方法，使用3-氰基-2-苯基丙酸甲基酯制備，得到標(biāo)題化合物Rf＝0.20(硅膠，乙酸乙酯)。30.3 1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-苯基-2-氧代吡咯烷的合成按實(shí)施例17.1的方法，使用3-苯基-2-氧代吡咯烷制備，得到標(biāo)題化合物Rf＝0.24(硅膠，1/1乙酸乙酯/己烷)。30.4 1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基)-3-苯基-2-氧代吡咯烷的合成按實(shí)施例17.3的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-苯基-2-氧代吡咯烷制備，得到標(biāo)題化合物Rf＝0.66(硅膠，1/1乙酸乙酯/己烷)。30.5 1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(2-羥基乙基)-3-苯基-2-氧代吡咯烷的合成按實(shí)施例23.2的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基)-3-苯基-2-氧代吡咯烷制備，得到標(biāo)題化合物Rf＝0.55(硅膠，乙酸乙酯)。30.6 1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)-3-苯基-2-氧代吡咯烷的合成按實(shí)施例2.5.2的方法，用1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(2-羥基乙基)-3-苯基-2-氧代吡咯烷制備，得到標(biāo)題化合物Rf＝0.74(硅膠，乙酸乙酯)。30.7 1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基-2-氧代吡咯烷的合成按實(shí)施例16.7的方法，用1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)-3-苯基-2-氧代吡咯烷和(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)(哌啶-4-基)胺制備，得到標(biāo)題化合物Rf＝0.34(硅膠，2％三乙胺/5％甲醇/乙酸乙酯)。30.8 1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基-2-氧代吡咯烷甲磺酸鹽的合成按實(shí)施例16.8的方法，用1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基-2-氧代吡咯烷(1.5g)和甲磺酸(0.44g，1.56mmol)制備，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例311-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷
31.1.1 3-氰基-3-(3，4-二氟苯基)戊二酸二乙基酯的合成按實(shí)施例3.1.2的方法，使用3，4-二氟苯乙腈制備，得到標(biāo)題化合物。31.1.2 3-氰基-3-(3，4-二氟苯基)戊二酸二乙基酯的合成按實(shí)施例6.1.2的方法，使用3，4-二氟苯乙腈制備，得到標(biāo)題化合物。31.2.1 (3-(3，4-二氟苯基)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙酸乙酯的合成按實(shí)施例2.2.2的方法，使用3-氰基-3-(3，4-二氟苯基)戊二酸二乙基酯制備，得到標(biāo)題化合物。31.2.2 (3-(3，4-二氟苯基)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙酸乙酯的合成將3-氰基-3-(3，4-二氟苯基)戊二酸二乙基酯(106g，326mmol)、乙醇(3L)、濃氨水(160ml)和阮內(nèi)鎳(100g)混合，在高壓釜中于50℃左右和200psi條件下氫化。22小時(shí)后，經(jīng)硅藻土過濾和用乙醇洗滌固體。真空蒸發(fā)濾液得到殘余物，殘余物用乙酸乙酯/己烷研制得到標(biāo)題化合物。31.3 3-(3，4-二氟苯基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷的合成按實(shí)施例2.3的方法，使用(3-(3，4-二氟苯基)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙酸乙酯制備，得到標(biāo)題化合物Rf＝0.26(硅膠，85/10/5二氯甲烷/甲醇/乙酸)。31.4 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二氟苯基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷的合成按實(shí)施例23.2的方法，使用3-(3，4-二氟苯基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷制備，得到標(biāo)題化合物Rf＝0.25(硅膠，乙酸乙酯)。31.5 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二氟苯基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷的合成按實(shí)施例2.5.2的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(3，4-二氟苯基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷制備，得到標(biāo)題化合物Rf＝0.44(硅膠，乙酸乙酯)。31.6 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷的合成將1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(3，4-二氟苯基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷(0.48g，1.66mmol)和(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)(哌啶-4-基)胺(0.83g，1.66mmol)，以及N，N-二異丙基乙基胺(0.32g，2.49mmol)在乙腈(10ml)中混合，加熱回流。48小時(shí)后，冷卻和真空濃縮得到殘余物，該殘余物用硅膠色譜純化，以2％三乙胺/10％甲醇/乙酸乙酯為洗脫液，得到標(biāo)題化合物Rf＝0.36(硅膠，2％三乙胺/10％甲醇/乙酸乙酯)。31.7 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷甲磺酸鹽的合成按實(shí)施例21.2的方法，用1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷(0.8g)和甲磺酸(0.24g，2.43mmol)制備，得到標(biāo)題化合物m.p.225-228℃。
制備例64-甲氧基芐基甲磺酸酯的合成將4-甲氧基苯甲醇(45.4mmol)、N，N-二異丙基乙基胺(12.9g，100mmol)和乙腈(60ml)混合，在冰浴中冷卻。加入甲磺酰氯(6.76g，49.0mmol)。2小時(shí)后，反應(yīng)混合物在水和乙酸乙酯之間分配。分層，有機(jī)層先用1M鹽酸溶液，再用飽和碳酸氫鈉溶液萃取，有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過濾和真空蒸發(fā)得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例321-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-甲氧基苯基甲基)-2-氧代吡咯烷
32.1 1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基)-2-氧代吡咯烷的合成按實(shí)施例17.3的方法，用1-碘代-2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙烷制備，得到標(biāo)題化合物。32.2 1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(4-甲氧基苯基甲基)-3-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基)-2-氧代吡咯烷的合成按實(shí)施例17.3的方法，用4-甲氧基芐基甲磺酸酯和1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基)-2-氧代吡咯烷制備，得到標(biāo)題化合物Rf＝0.15(硅膠，1/4乙酸乙酯/己烷)。32.3 1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(4-甲氧基苯基甲基)-3-(2-羥基乙基)-2-氧代吡咯烷的合成按實(shí)施例23.2的方法，用1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(4-甲氧基苯基甲基)-3-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基)-2-氧代吡咯烷制備，得到標(biāo)題化合物Rf＝0.33(硅膠，乙酸乙酯)。32.4 1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(4-甲氧基苯基甲基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)-2-氧代吡咯烷的合成用實(shí)施例2.5.2的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(4-甲氧基苯基甲基)-3-(2-羥基乙基)-2-氧代吡咯烷制備，得到標(biāo)題化合物Rf＝0.53(硅膠，乙酸乙酯)。32.5 1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-甲氧基苯基甲基)-2-氧代吡咯烷的合成用實(shí)施例18.5的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(4-甲氧基苯基甲基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)-2-氧代吡咯烷(0.42g，1.5mmol)和(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)(哌啶-4-基)胺(0.74g，1.5mmol)制備，用硅膠色譜純化，以2％三乙胺/5％甲醇/乙酸乙酯為洗脫液，得到標(biāo)題化合物Rf＝0.17(硅膠，2％三乙胺/10％甲醇/乙酸乙酯)。32.6 1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-甲氧基苯基甲基)-2-氧代吡咯烷甲磺酸鹽的合成將1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-甲氧基苯基甲基)-2-氧代吡咯烷(0.81g，1.16mmol)和乙酸乙酯混合，加入甲磺酸(0.23g，2.44mmol)，并加熱回流。1小時(shí)后，冷卻至室溫。18小時(shí)后，向其中加入乙醚(100ml)，攪拌后得到固體，潷析出上清液，收集固體并干燥得到標(biāo)題化合物m.p.222-224℃。
制備例71，N-橋亞乙基-(1H-苯并咪唑-2-基)(哌啶-4-基)胺鹽酸鹽將(1H-苯并咪唑-2-基)-(1-乙氧羰基哌啶-4-基)胺(4.0g，13.8mmol)、四丁基溴化銨(2.0g，6.2mmol)、碳酸鉀(2.0g，14.5mmol)、1，2-二氯乙烷(50ml)和水(2ml)混合，加熱回流。48小時(shí)后，將反應(yīng)混合物冷卻和用二氯甲烷稀釋。用水萃取三次和用鹽水萃取一次，有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過濾和真空蒸發(fā)得到殘余物。將該殘余物用硅膠色譜純化，以乙酸乙酯洗脫，得到1，N-橋亞乙基-(1H-苯并咪唑-2-基)(1-乙氧羰基哌啶-4-基)胺Rf＝0.31(硅膠，乙酸乙酯)。
將1，N-橋亞乙基-(1H-苯并咪唑-2-基)(1-乙氧羰基哌啶-4-基)胺(2.6g，8.2mmol)和48％氫溴酸(50ml)混合，加熱回流。3小時(shí)后，真空蒸發(fā)和加入47％氫碘酸(30ml)。在大約90℃加熱，冷卻，加入乙醇(70ml)和乙醚(800ml)后得到固體。過濾收集固體，干燥后得到標(biāo)題化合物m.p.＞300℃。
實(shí)施例331-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1，N-橋亞乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷
33.1 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1，N-橋亞乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基乙基)-3-苯基吡咯烷的合成將1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-苯基-3-(3-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷(1.5g，3.0mmol)、1，N-橋亞乙基-(1H-苯并咪唑-2-基)(哌啶-4-基)胺氫碘酸鹽(1.4g，3.0mmol)和N，N-二異丙基乙基胺(5.1ml)在乙腈(50ml)中混合，加熱回流。3天后，冷卻和將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，用水萃取二次和用氯化鈉水溶液萃取一次。有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過濾和真空濃縮得到殘余物。殘余物用硅膠色譜純化，以25/75/0.6甲醇/乙酸乙酯/濃氨水為洗脫液，得到標(biāo)題化合物Rf＝0.31(硅膠，30％甲醇/乙酸乙酯)。33.2 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1，N-橋亞乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷甲磺酸鹽的合成將1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1，2-橋亞乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷(1.33g)在乙酸乙酯(60ml)中混合，加入甲磺酸(0.85g，8.85mmol)的乙酸乙酯(5ml)溶液，攪拌。18小時(shí)后，加入乙醚并攪拌。1小時(shí)后，潷出上清液，加入乙醚(300ml)并攪拌。1小時(shí)后，再潷出上清液，加入乙醚(300ml)并攪拌。1小時(shí)后，潷析和真空蒸發(fā)得到固體。收集固體并干燥得到標(biāo)題化合物m.p.82-85℃。
實(shí)施例341-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(苯基甲基)-5-氧代吡咯烷
34.1 2-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基)-3-苯基丙腈的合成將3-苯基丙腈(2.0g，15.25mmol)和四氫呋喃(15ml)混合，用干冰/丙酮冷卻浴冷卻至-78℃。向其中滴加雙(三甲基甲硅烷基)氨化鋰(16.0ml，1M，THF中，16.0mmol)的溶液。1小時(shí)后，加入2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基碘(4.58g，16.0mmol)，2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基碘加完后，用大約7小時(shí)的時(shí)間緩慢地溫?zé)嶂潦覝?。加水和用乙酸乙酯萃取二次，合并的有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過濾和真空濃縮得到殘余物。殘余物用硅膠色譜純化，以5％乙酸乙酯/己烷為洗脫液，得到標(biāo)題化合物Rf＝0.50(硅膠，10％乙酸乙酯/己烷)。34.2 2-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基)-2-烯丙基-3-苯基丙腈的合成將2-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基)-3-苯基丙腈(1.32g，4.55mmol)和四氫呋喃(8ml)混合，用干冰/丙酮冷卻浴冷卻至-78℃。向其中加雙(三甲基甲硅烷基)氨化鋰(9.1ml，1M，THF中，9.1mmol)的溶液。30分鐘后，加入六甲基磷酰胺(0.25ml)和烯丙基溴(1.10g，9.1mmol)，緩慢地溫?zé)嶂潦覝?。加水和分層，水層用乙酸乙酯萃取三次，合并有機(jī)層并用1M鹽酸水溶液萃取，合并的有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過濾和真空濃縮得到殘余物。殘余物用硅膠色譜純化，以5％乙酸乙酯/己烷為洗脫液，得到標(biāo)題化合物Rf＝0.83(硅膠，1/4乙酸乙酯/己烷)。34.3 2-(2-羥基乙基)-2-甲酯基甲基-3-苯基丙腈的合成將2-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基)-2-烯丙基-3-苯基丙腈(1.19g)與二氯甲烷(25ml)和水(25ml)混合，向其中加入四丁基溴化銨(0.01g)和乙酸(8.0ml)，用2小時(shí)時(shí)間分批加入高錳酸鉀(2.24g)。18小時(shí)后，加入亞硫酸鈉以溶解二氧化錳沉淀。分層，用1M鹽酸水溶液調(diào)節(jié)水層的pH至2左右，水層用二氯甲烷萃取三次，合并的有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過濾和真空濃縮得到殘余物。殘余物用硅膠色譜純化，以1/1乙酸乙酯/己烷為洗脫液，得到4-氰基-4-苯基甲基-δ-戊內(nèi)酯。
將4-氰基-4-苯基甲基-δ-戊內(nèi)酯(0.52g)、甲醇(20ml)和硫酸(2滴)混合，加熱回流。2天后，加入碳酸氫鈉(大約1g)并攪拌，過濾和真空蒸發(fā)標(biāo)題化合物Rf＝0.28(硅膠，乙酸乙酯)。34.4 2-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基)-2-甲酯基甲基-3-苯基丙腈的合成將叔丁基二甲基甲硅烷基氯、咪唑和二甲基甲酰胺(5ml)混合，在冰浴中冷卻至0℃。向其中加入2-(2-羥基乙基)-2-甲酯基甲基-3-苯基丙腈(0.54g，2.28mmol)的二甲基甲酰胺(5ml)溶液。溫?zé)嶂潦覝亍?2小時(shí)后，反應(yīng)混合物用己烷(100ml)和乙酸乙酯(10ml)稀釋，用1M鹽酸水溶液和5％碳酸氫鈉水溶液萃取，有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過濾和真空濃縮得到殘余物。殘余物用硅膠色譜純化，以1/4乙酸乙酯/己烷為洗脫液，得到標(biāo)題化合物Rf＝0.65(硅膠，1/1乙酸乙酯/己烷)。34.5 3-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基)-3-(苯基甲基)-5-氧代吡咯烷的合成將2-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基)-2-甲酯基甲基-3-苯基丙腈(0.26g，0.72mmol)和10％濃氨水/乙醇(20ml)于帕爾瓶中混合，在用水和乙醇洗后，加入阮內(nèi)鎳(2.21g)。在50psi氫化24小時(shí)。通過硅藻土過濾，固體用乙醇洗滌，真空蒸發(fā)濾液得到殘余物，殘余物在水和二氯甲烷之間分配，水層用二氯甲烷萃取，合并的有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過濾和真空濃縮得到殘余物。將此殘余物用硅膠色譜純化，以1/1乙酸乙酯/己烷為洗脫液，得到標(biāo)題化合物Rf＝0.11(硅膠，1/1乙酸乙酯/己烷)。34.6 1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基)-3-(苯基甲基)-5-氧代吡咯烷的合成將3-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基)-3-(苯基甲基)-5-氧代吡咯烷(0.13g，0.38mmol)和四氫呋喃(2ml)混合，用干冰/丙酮冷卻浴冷卻至-78℃。向其中滴加雙(三甲基甲硅烷基)氨化鉀溶液(0.76ml，0.5M，甲苯中，0.38mmol)。30分鐘后，加入3，4，5-三甲氧基芐基氯(0.08g，0.38mmol)的四氫呋喃(1ml)溶液，溫?zé)嶂潦覝睾图尤胨亩』寤@(0.01g)，加熱回流。12小時(shí)后，將反應(yīng)混合物在水和乙酸乙酯之間分配，分離水層并用乙酸乙酯萃取二次。合并的有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過濾和真空濃縮得到殘余物。殘余物用硅膠色譜純化，以1/4乙酸乙酯/己烷為洗脫液，得到標(biāo)題化合物Rf＝0.43(硅膠，1/1乙酸乙酯/己烷)。34.7 1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(2-羥基乙基)-3-(苯基甲基)-5-氧代吡咯烷的合成按實(shí)施例23.2的方法，用1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基)-3-(苯基甲基)-5-氧代吡咯烷制備，得到標(biāo)題化合物。34.8 1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)-3-(苯基甲基)-5-氧代吡咯烷的合成按實(shí)施例2.5.2的方法，用1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(2-羥基乙基)-3-(苯基甲基)-5-氧代吡咯烷制備，得到標(biāo)題化合物Rf＝0.42(硅膠，乙酸乙酯)。34.9 1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(苯基甲基)-5-氧代吡咯烷的合成按實(shí)施例1.6的方法，用1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)-3-(苯基甲基)-5-氧代吡咯烷(0.05g，0.10mmol)和(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)(哌啶-4-基)胺(0.03g，0.10mmol)制備，用硅膠色譜純化，以2％三乙胺/5％甲醇/乙酸乙酯為洗脫液，得到標(biāo)題化合物Rf＝0.20(硅膠，2％三乙胺/5％甲醇/乙酸乙酯)。34.10 1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(苯基甲基)-5-氧代吡咯烷甲磺酸鹽的合成將1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(苯基甲基)-5-氧代吡咯烷(0.031g，0.05mmol)和甲磺酸(9mg，0.097mmol)和乙酸乙酯(2ml)混合。加熱回流，1小時(shí)后，冷卻至室溫，加入乙醚(10ml)得到固體。攪拌4小時(shí)后，潷出溶劑，過濾收集固體，用乙醚洗滌并干燥得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例351-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(3-(4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)丙基)-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代吡咯烷
35.1 1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(3-(4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)丙基)-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代吡咯烷的合成按實(shí)施例6.6的方法，用1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(4-氟苯基甲基)-3-(3-甲磺?；?-2-氧代吡咯烷(0.32g，0.63mmol)和(1H-苯并咪唑-2-基)(哌啶-4-基)胺(0.30g，0.63mmol)制備，用硅膠色譜純化，以2％三乙胺/30％乙酸乙酯/甲醇為洗脫液，為洗脫液，得到標(biāo)題化合物Rf＝0.55(硅膠，2％三乙胺/甲醇)。35.2 1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(3-(4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)丙基)-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代吡咯烷甲磺酸鹽的合成將1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(3-(4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)丙基)-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代吡咯烷(0.37g，0.56mmol)、甲磺酸(0.17g，1.8mmol)和乙酸乙酯(10ml)混合。加熱回流，1小時(shí)后，冷卻至室溫，加入乙醚(75ml)得到固體。12小時(shí)后，收集形成的固體，加入乙醚(80ml)并攪拌，12小時(shí)后，潷出溶劑和收集固體，用乙醚洗滌并干燥得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例361-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，5-二(三氟甲基)苯基甲基)-2-氧代吡咯烷
36.1 1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(3，5-二(三氟甲基)苯基甲基)-3-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基)-2-氧代吡咯烷的合成將1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基)-2-氧代吡咯烷(0.31g，0.74mmol)和四氫呋喃(2ml)混合，用干冰/丙酮冷卻浴冷卻至-78℃。向其中加入仲丁基鋰溶液(0.63ml，1.3M，己烷中，0.81mmol)。30分鐘后，加入(3，5-二(三氟甲基)芐基溴(0.25g，0.81mmol)的四氫呋喃(1ml)溶液，2小時(shí)后溫?zé)嶂潦覝亍?2小時(shí)后，加水(10ml)，分層，水層并用乙酸乙酯萃取三次。合并的有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過濾和真空濃縮得到殘余物。殘余物用硅膠色譜純化，以1/4乙酸乙酯/己烷為洗脫液，得到標(biāo)題化合物Rf＝0.44(硅膠，1/4乙酸乙酯/己烷)。36.2 1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(3，5-二(三氟甲基)苯基甲基)-3-(2-羥基乙基)-2-氧代吡咯烷的合成按實(shí)施例23.2的方法，用1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(3，5-二(三氟甲基)苯基甲基)-3-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基)-2-氧代吡咯烷(0.20g，0.31mmol)和氟化銨(0.07g，1.93mmol)制備，得到標(biāo)題化合物Rf＝0.45(硅膠，乙酸乙酯)。36.3 1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(3，5-二(三氟甲基)苯基甲基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)-2-氧代吡咯烷的合成按實(shí)施例2.5.2的方法，用1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(3，5-二(三氟甲基)苯基甲基)-3-(2-羥基乙基)-2-氧代吡咯烷(0.12g，0.22mmol)制備，得到標(biāo)題化合物Rf＝0.81(硅膠，乙酸乙酯)。36.4 1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，5-二(三氟甲基)苯基甲基)-2-氧代吡咯烷的合成按實(shí)施例1.6的方法，用1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(3，5-二(三氟甲基)苯基甲基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)-2-氧代吡咯烷(0.14g，0.23mmol)和(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)(哌啶-4-基)胺(0.065g，0.10mmol)制備，用硅膠色譜純化，以1％濃氫氧化銨溶液/5％甲醇/乙酸乙酯為洗脫液，得到標(biāo)題化合物Rf＝0.64(硅膠，1％濃氫氧化銨溶液/5％甲醇/乙酸乙酯)。36.5 1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，5-二(三氟甲基)苯基甲基)-2-氧代吡咯烷甲磺酸鹽的合成將1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，5-二(三氟甲基)苯基甲基)-2-氧代吡咯烷(0.14g，0.18mmol)和甲磺酸(34mg，0.36mmol)與乙酸乙酯(5ml)混合。加熱回流，1小時(shí)后，冷卻至室溫，12小時(shí)后加入乙醚(50ml)得到固體。攪拌6小時(shí)后，潷出溶劑，過濾收集固體，用乙醚洗滌并干燥得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例371-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷
37.1 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷的合成按實(shí)施例4.1的方法，用1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(3，4-二氟苯基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷和1H-苯并咪唑-2-基)(哌啶-4-基)胺制備，得到標(biāo)題化合物。37.2 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷的合成將1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷(2.5g，4.03mmol)和四氫呋喃(100ml)混合，用干冰/丙酮冷卻浴冷卻至-78℃。向其中滴加雙(三甲基甲硅烷基)氨化鉀溶液(9.7ml，0.5M，甲苯中，4.84mmol)。20分鐘后溫?zé)嶂潦覝?。向其中滴?-甲基吡啶氯化物(0.62g，4.84mmol)的四氫呋喃(10ml)溶液。在二氯甲烷中用過量的碳酸氫鈉處理2-甲基吡啶氯化物的鹽酸鹽得到2-甲基吡啶氯化物，過濾和真空蒸發(fā)。1小時(shí)后，加入2-甲基吡啶氯化物(0.1g)的四氫呋喃(0.2ml)溶液。18小時(shí)后加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過濾和真空濃縮得到殘余物。殘余物用硅膠色譜純化，以7％甲醇/乙酸乙酯/0.1％濃氫氧化銨溶液為洗脫液，蒸發(fā)含有產(chǎn)物的餾分得到殘余物。將該殘余物再次用硅膠色譜純化，以10％甲醇/二氯甲烷/0.1％濃氫氧化銨溶液為洗脫液得到標(biāo)題化合物m.p.101-107℃；Rf＝0.45(硅膠，10％甲醇/二氯甲烷/0.1％濃氫氧化銨溶液)。37.3 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷甲磺酸鹽的合成將1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷(1.1g，1.55mmol)與乙酸乙酯(90ml)混合，加入甲磺酸(0.30g，3.01mmol)的乙酸乙酯(10ml)溶液，加入甲醇(20ml)并加熱回流。2小時(shí)后，真空蒸發(fā)得到殘余物，將殘余物和乙醚(300ml)混合并攪拌得到固體。3小時(shí)后，潷出溶劑，收集固體，并干燥得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例381-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷
38.1.1 (+)-3-(3，4-二氟苯基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(R，R)-二-對(duì)甲氧基苯甲?；剖猁}和(-)-3-(3，4-二氟苯基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(R，R)-二-對(duì)甲氧基苯甲酰基酒石酸鹽的拆分將(R，R)-二-對(duì)甲氧基苯甲酰基酒石酸(0.93g，2.2mmol)和12M鹽酸水溶液(0.19ml，2.28mmol)在水/甲醇(10ml/10ml)中混合，加熱回流。滴加3-(3，4-二氟苯基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(1.0g，4.4mmol)的甲醇(10ml)溶液。15分鐘后，緩慢冷卻至室溫，過濾形成的固體和用水洗滌，得到(-)-3-(3，4-二氟苯基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(R，R)-二-對(duì)甲氧基苯甲酰基酒石酸鹽，[α]20D＝-25.1(c＝1.02，二甲亞砜)。HPLC分析，萃取得到的無胺分析樣品，使用CHIRALPAK AD25cm×0.46cm柱，用戊烷/甲醇/三乙胺(80/10/0.1)洗脫，流速為1.0ml/min，分析表明對(duì)映體超過97.8％(97.8％ee)，由(R，R)-二-對(duì)甲氧基苯甲?；剖猁}的(-)-異構(gòu)體制備的3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺的保留時(shí)間為19.0min.，由(R，R)-二-對(duì)甲氧基苯甲酰基酒石酸鹽的(+)-異構(gòu)體制備的3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺的保留時(shí)間為12.5min.。38.1.2 (+)-3-(3，4-二氟苯基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(R，R)-二-對(duì)甲氧基苯甲?；剖猁}和(-)-3-(3，4-二氟苯基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷鹽酸鹽的拆分將(R，R)-二-對(duì)甲氧基苯甲酰基酒石酸(6.6g，15.8mmol)和水/甲醇(70ml)/(70ml)混合，加熱回流。加入12M鹽酸水溶液(1.31ml，15.7mmol)。向其中滴加3-(3，4-二氟苯基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(7.15g，31.5mmol)的甲醇(70ml)溶液。15分鐘后，緩慢冷卻，加入(-)-3-(3，4-氟苯基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(R，R)-二-對(duì)甲氧基苯甲?；剖猁}的晶種，然后緩慢冷卻至室溫。過濾形成的固體。保留富含較慢洗出的異構(gòu)體的濾液。將固體和熱乙醇(800ml)混合，過濾，把溶液的體積減少到大約600ml并緩慢冷卻至室溫得到固體。過濾收集固體并在82℃真空干燥得到(-)-3-(3，4-二氟苯基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(R，R)-二-對(duì)甲氧基苯甲?；剖猁}。進(jìn)行HPLC分析，使用CHIRALPAK AD 25cm×0.46cm柱分析3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺衍生物樣品，用戊烷/乙醇/甲醇/三乙胺(80/15/5/0.1)洗脫，流速1.0mL/min，表明對(duì)映體超過99％(＞99％ee)。38.2 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(3，4-二氟苯基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷的合成按實(shí)施例5.2的方法，用(-)-3-(3，4-二氟苯基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(R，R)-二-對(duì)甲氧基苯甲?；剖猁}制備。38.3 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二氟苯基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷的合成用實(shí)施例2.5.2的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(3，4-二氟苯基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(由(-)-3-(3，4-二氟苯基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(R，R)-二-對(duì)甲氧基苯甲?；剖猁}制備)制備，得到標(biāo)題化合物。38.4 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷的合成按實(shí)施例37.1的方法，用1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(3，4-二氟苯基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷(由(-)-3-(3，4-二氟苯基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(R，R)-二-對(duì)甲氧基苯甲?；剖猁}制備)和(1H-苯并咪唑-2-基)(哌啶-4-基)胺制備，得到標(biāo)題化合物。38.5 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷的合成按實(shí)施例38.2的方法，用1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷(由(-)-3-(3，4-二氟苯基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(R，R)-二-對(duì)甲氧基苯甲?；剖猁}制備)制備，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例391-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(1H-咪唑-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷
39.1 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(1-芐基-1H-咪唑-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷的合成按實(shí)施例37.2的方法，用1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷(5mmol)和1-芐基-1H-咪唑-2-基甲基氯鹽酸鹽制備，得到標(biāo)題化合物。39.2 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(1H-咪唑-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷的合成將1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(1-芐基-1H-咪唑-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷(5mmol)和10％鈀-碳(1.5g)在甲醇(50ml)中混合，加入無水甲酸銨(25mmol)。加熱回流，18小時(shí)后，過濾，用二氯甲烷洗滌，真空蒸發(fā)濾液得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例401-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷
40.1 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷的合成按實(shí)施例37.2的方法，用1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷(5mmol)和4-甲基吡啶氯化物鹽酸鹽制備，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例411-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(5-氯噻吩-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷
41.1 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(5-氯噻吩-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷的合成按實(shí)施例37.2的方法，用1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷和5-氯-2-(氯甲基)噻吩制備，然后用硅膠色譜純化，以1/2甲醇/乙酸乙酯為洗脫液，得到標(biāo)題化合物m.p.110-120℃；Rf＝0.40(硅膠，1/2甲醇/乙酸乙酯)。41.2 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(5-氯噻吩-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷甲磺酸鹽的合成將1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(5-氯噻吩-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷(1.21g，1.61mmol)、甲磺酸(0.23ml，3.54mmol)與乙酸乙酯(90ml)和甲醇(10ml)混合，攪拌。18小時(shí)后，過濾和真空蒸發(fā)濾液得到殘余物，將殘余物用乙醚研制得到固體。潷出溶劑和加入乙醚，過濾收集固體，于82℃真空干燥標(biāo)題化合物元素分析，C39H42ClF2N5O4S·2CH3SO3H·1.8H2O計(jì)算值C 50.52；H 5.54；N 7.18；測(cè)定值C 50.67；H 5.38；N 7.22.
實(shí)施例421-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(噻吩-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷
42.1 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(噻吩-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷的合成按實(shí)施例37.2的方法，用1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷和2-(溴甲基)噻吩(J.Am.Chem.Soc.，71，1201-1204(1949))制備，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例431-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(吡啶-2-基)吡咯烷
43.1 3-氰基-3-(吡啶-2-基)戊二酸二乙基酯的合成按實(shí)施例1.1的方法，使用2-吡啶乙腈制備，得到標(biāo)題化合物m.p.86.5-88.0℃；Rf＝0.46(硅膠，1/2乙酸乙酯/己烷)；元素分析，C15H18N2O4計(jì)算值C 62.06；H 6.25；N 9.65；測(cè)定值C 62.23；H 6.27；N 9.66。43.2 (3-(吡啶-2-基)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙酸乙酯的合成按實(shí)施例1.2的方法，使用3-氰基-3-(吡啶-2-基)戊二酸二乙基酯制備，得到標(biāo)題化合物Rf＝0.31(硅膠，20/1乙酸乙酯/甲醇)；元素分析，C13H16N2O3計(jì)算值C 62.89；H 6.50；N 11.28；測(cè)定值C 62.54；H 6.50；N 11.18。43.3 3-(吡啶-2-基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷的合成按實(shí)施例1.3的方法，使用3-(吡啶-2-基)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙酸乙酯制備，得到標(biāo)題化合物m.p.50-55℃。43.4 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(吡啶-2-基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷的合成按實(shí)施例1.4.1的方法，使用3-(吡啶-2-基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷制備，得到標(biāo)題化合物m.p.52.0-55.0℃；Rf＝0.23(硅膠，3％甲醇/二氯甲烷)；元素分析，C21H26N2O5·0.30H2O計(jì)算值C 64.37；H 6.84；N 7.15；測(cè)定值C 64.71；H 6.87；N 7.05。43.5 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3-(吡啶-2-基)-3-(2-氧基乙基)吡咯烷的合成將草酰氯(0.32g，2.27mmol)和二氯甲烷(6ml)混合并冷卻至-60℃。向其中滴加二甲亞砜(0.39g，4.99mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液，同時(shí)使溫度保持在低于-50℃。加完后，攪拌5分鐘。加入1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(吡啶-2-基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(2.27mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液，攪拌5分鐘。冷卻反應(yīng)物至-78℃，滴加三乙胺(11.3mmol)。反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?，攪?0分鐘。將反應(yīng)混合物傾入水中，此混合物用二氯甲烷萃取。分離出有機(jī)層，用硫酸鈉干燥、過濾和真空濃縮得到殘余物，該殘余物用硅膠色譜純化得到標(biāo)題化合物。43.6 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(吡啶-2-基)吡咯烷的合成將1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(吡啶-2-基)-3-(2-氧基乙基)吡咯烷(0.24mmol)、(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)(哌啶-4-基)胺(0.28mmol)和3分子篩(大約12g)在甲醇(5ml)中混合。6小時(shí)后，加入氰基硼氫化鈉(0.15g，2.4mmol)，并在惰性氣氛中攪拌。18小時(shí)后，加入2M氫氧化鈉和二氯甲烷的溶液。1小時(shí)后，過濾，使濾液分層，有機(jī)層用硫酸鈉干燥、過濾和真空蒸發(fā)得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例441-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基)吡咯烷
44.1 (+)-3-(4-氟苯基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(R，R)-二-對(duì)甲氧基苯甲?；剖猁}和(-)-3-(4-氟苯基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(R，R)-二-對(duì)甲氧基苯甲酰基酒石酸鹽的拆分將3-(4-氟苯基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(32mmol)和丁酮(400ml)混合，加入(R，R)-二-對(duì)甲氧基苯甲?；剖?32mmol)的丁酮(80ml)溶液，加熱回流。15分鐘后，冷卻至室溫，真空蒸發(fā)得到殘余物。將該殘余物和丁酮(1000ml)與甲醇(430ml)混合并加熱。加入甲醇(大約100ml)。緩慢冷卻至室溫得到固體。用丁酮/甲醇(80ml/80ml)重結(jié)晶得到(-)-3-(4-氟苯基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(R，R)-二-對(duì)甲氧基苯甲?；剖猁}。[α]20D＝-98.9(c＝0.70，甲醇)。HPLC分析，對(duì)于3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺分析樣品，使用CHIRALPAK AD 25cm×0.46cm柱，用戊烷/乙醇/甲醇/三乙胺(80/15/10/0.1)洗脫，流速為1.0ml/min，分析表明對(duì)映體超過99.6％(99.6％ee)，由(-)-3-(4-氟苯基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(R，R)-二-對(duì)甲氧基苯甲?；剖猁}制備的3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺的保留時(shí)間為23.0min.，由(+)-3-(4-氟苯基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(R，R)-二-對(duì)甲氧基苯甲?；剖猁}制備的3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺的保留時(shí)間為15.4min.。44.2.1 (+)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(4-氟苯基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷的合成按實(shí)施例24.4的方法，用(-)-3-(4-氟苯基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷制備，得到標(biāo)題化合物。44.2.2 (+)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(4-氟苯基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷的合成將(-)-3-(4-氟苯基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(R，R)-二-對(duì)甲氧基苯甲酰基酒石酸鹽(5.0g，8.0mmol)和碳酸鈉(3.39g，32mmol)在乙酸乙酯/水(41/125ml)中混合，在冰浴中冷卻，加入3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯(1.94g，8.4mmol)的乙酸乙酯(60ml)溶液。2小時(shí)后，溫?zé)嶂潦覝亍?8小時(shí)后，分層，有機(jī)層用1M鹽酸水溶液萃取二次，用飽和碳酸氫鈉水溶液、水和鹽水萃取二次。有機(jī)層用硫酸鈉干燥、過濾和真空濃縮得到殘余物，將殘余物用硅膠色譜純化，以1/20甲醇/乙酸乙酯為洗脫液，干燥后得到標(biāo)題化合物m.p.55-60℃；Rf＝0.28(硅膠，1/20甲醇/乙酸乙酯)；[α]20D＝+36.7°(1.04，氯仿)。44.3 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(4-氟苯基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷的合成用實(shí)施例2.5.2的方法，使用(+)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(4-氟苯基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷制備，得到標(biāo)題化合物Rf＝0.47(硅膠，1/20甲醇/乙酸乙酯)。44.4 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基)吡咯烷的合成按實(shí)施例16.7的方法，用1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(4-氟苯基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷(1.0g，3.5mmol)(由(+)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(4-氟苯基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷制備)和(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)(哌啶-4-基)胺(1.6g，1.6mmol)制備，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例451-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(3-(4-氟苯氧基)丙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷
45.1 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(3-(4-氟苯氧基)丙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷的合成將1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷(0.48g，0.78mmol)、1-氯-3-(4-氟苯氧基)丙烷(0.15g，0.78mmol)、三乙基芐基氯化銨(0.01g)、氫氧化鈉(2.0g)、水(2ml)和二氯甲烷(4ml)混合，加熱至大約35℃。18小時(shí)后，加入乙酸乙酯(100ml)，分層。有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水萃取，得到的有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過濾和真空蒸發(fā)得到殘余物。殘余物用硅膠色譜純化，以3/1乙酸乙酯/甲醇為洗脫液，得到標(biāo)題化合物。Rf＝0.20(硅膠，3/1乙酸乙酯/甲醇)。45.2 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(3-(4-氟苯氧基)丙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷甲磺酸鹽的合成將1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(3-(4-氟苯氧基)丙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷(0.70g，0.91mmol)、甲磺酸(0.19g)與乙酸乙酯(25ml)混合，于室溫?cái)嚢璧玫焦腆w。過濾收集固體和在82℃真空干燥，得到標(biāo)題化合物。m.p.155-165℃；元素分析，C43H48F3N5O5·2CH3SO3H·1.8H2O計(jì)算值C 54.27；H 6.03；N 7.03；測(cè)定值C 54.40；H 5.87；N 7.06。
制備例82-甲基磺?；一谆撬狨⒓谆酋；掖?7.7g，62.0mmol)和N，N-二異丙基乙基胺(8.02g，62.0mmol)在二氯甲烷(50ml)中混合。冷卻至0℃，加入甲磺酰氯(7.81g，68.2mmol)，溫?zé)嶂潦覝亍?小時(shí)后，反應(yīng)混合物用水和5％碳酸氫鈉水溶液萃取，有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過濾和真空蒸發(fā)得到標(biāo)題化合物，m.p.55-57℃。
實(shí)施例461-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-甲基磺酰基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷
46.1 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-甲基磺?；一?-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷的合成將1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷(1.51g，2.44mmol)和四氫呋喃(20ml)混合，用干冰-丙酮浴冷卻至-78℃。向其中加入仲丁基鋰(3.94ml，1.3M，己烷中，5.12mmol)，30分鐘后加入2-甲基磺酰基乙基甲磺酸酯(0.60g，2.93mmol)，溫?zé)嶂潦覝兀缓蠹訜峄亓鳌?8小時(shí)后，冷卻至室溫，加水，分層。水層用乙酸乙酯萃取四次，合并有機(jī)層，硫酸鈉干燥，過濾和真空蒸發(fā)得到殘余物。殘余物用硅膠色譜純化，以5/0.5/94.5甲醇/濃氫氧化銨/二氯甲烷為洗脫液，得到標(biāo)題化合物。Rf＝0.54(硅膠，5/0.5/94.5甲醇/濃氫氧化銨/二氯甲烷)。46.2 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-甲基磺酰基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷甲磺酸鹽的合成將1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-甲基磺?；一?-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷(1.0g，1.38mmol)和乙酸乙酯(50ml)混合，加入甲磺酸(0.27g，2.76mmol)。加熱回流，1小時(shí)后，冷卻至室溫并攪拌。40小時(shí)后，加入乙醚(150ml)，形成固體。重復(fù)潷出溶劑和加入乙醚，然后，收集固體和真空干燥，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例471-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-氰基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷
47.1 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-氰基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷的合成將1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷(0.145g，0.23mmol)和四氫呋喃(5ml)混合，用干冰-丙酮浴冷卻至-78℃。向其中加入仲丁基鋰溶液(0.22ml，1.3M，己烷中，0.28mmol)。30分鐘后，加入丙烯腈(0.015g，0.28mmol)，溫?zé)嶂潦覝?，然后加熱回流?2小時(shí)后，加水，分層。水層用乙酸乙酯萃取三次，合并有機(jī)層，硫酸鈉干燥，過濾和真空蒸發(fā)得到殘余物。殘余物用硅膠色譜純化，以3/0.5/96.5甲醇/濃氫氧化銨/二氯甲烷為洗脫液，得到標(biāo)題化合物。Rf＝0.61(硅膠，5/0.5/94.5甲醇/濃氫氧化銨/二氯甲烷)。47.2 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-氰基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷甲磺酸鹽的合成將1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-氰基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷(0.11g，0.16mmol)和甲磺酸(0.033g，0.34mmol)與乙酸乙酯(5ml)混合并攪拌。12小時(shí)后，加入乙醚(100ml)得到固體。潷出溶劑和加入乙醚，收集固體和真空干燥得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例481-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-氧代丁基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷
48.1 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-氧代丁基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷的合成按實(shí)施例37.2的方法，用1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷和1-溴-丁-2-酮制備，得到標(biāo)題化合物。Rf＝0.30(硅膠，40％甲醇/乙酸乙酯)。48.2 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-氧代丁基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷鹽酸鹽的合成將1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-氧代丁基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷(1.38g)和甲醇(100ml)混合。加入鹽酸溶液(1.90ml，4M，二噁烷中)并攪拌。18小時(shí)后，真空蒸發(fā)得到殘余物。將殘余物和甲醇(5ml)混合并快速攪拌。加入乙醚(200ml)，2小時(shí)后潷出溶劑和加入乙醚。18小時(shí)后，收集固體和在65℃真空干燥，得到標(biāo)題化合物m.p.180-184℃。
實(shí)施例491-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(吡啶-3-基)吡咯烷
49.1.1 3-氰基-3-(吡啶-3-基)戊二酸二乙基酯的合成按實(shí)施例3.1.2的方法，使用3-吡啶乙腈制備，得到標(biāo)題化合物。49.1.2 3-氰基-3-(吡啶-3-基)戊二酸二乙基酯的合成將3-吡啶乙腈(25g，212mmol)和四氫呋喃(200ml)混合，用干冰-丙酮浴冷卻至-70℃左右。向其中滴加雙(三甲基甲硅烷基)氨化鈉溶液(435ml，1M，四氫呋喃中，435mmol)，同時(shí)使反應(yīng)溫度保持在大約-68℃以下。加入完成后，將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝夭嚢?小時(shí)。通過套管將上述溶液轉(zhuǎn)移至冷卻的(-5℃)溴乙酸乙酯(84.5ml，762mmol)的四氫呋喃(500ml)溶液，加入速度是不能使反應(yīng)混合物的溫度超過15℃左右。在室溫下攪拌，18小時(shí)后，用飽和氯化銨水溶液使反應(yīng)停止，并真空蒸發(fā)除去大部分四氫呋喃。蒸發(fā)的反應(yīng)混合物用乙醚萃取，有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾和真空濃縮得到殘余物。殘余物用硅膠色譜純化，以1/1乙酸乙酯/己烷為洗脫液，得到標(biāo)題化合物。49.2.1 (3-(吡啶-3-基)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙酸乙酯的合成按實(shí)施例1.2的方法，使用3-氰基-3-(吡啶-3-基)戊二酸二乙基酯制備，得到標(biāo)題化合物。49.2.2 (3-(吡啶-3-基)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙酸乙酯的合成將3-氰基-3-(吡啶-3-基)戊二酸二乙基酯(50g，172mmol)和氯化鈷(II)六水合物(81.8g，344mmol)于甲醇(500ml)中混合，同時(shí)用冰浴使溫度保持在20℃或在20℃以下，分批加入硼氫化鈉(65.1g，1.72mol)。加完后，使反應(yīng)混合物在室溫下靜置，18小時(shí)后，真空蒸發(fā)反應(yīng)混合物得到殘余物。在反應(yīng)混合物中加入氯化銨和0.5M氫氧化鈉水溶液使反應(yīng)停止。將該反應(yīng)混合物用1M鹽酸水溶液將pH調(diào)節(jié)至8。通過硅藻土過濾，含水濾液用二氯甲烷萃取二次。合并有機(jī)層，用硫酸鈉干燥，過濾和真空濃縮得到殘余物。將此殘余物用硅膠色譜純化，以二氯甲烷/甲醇10/1為洗脫液，得到標(biāo)題化合物。49.3.1 3-(吡啶-3-基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷的合成按實(shí)施例1.3的方法，使用(3-(吡啶-3-基)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙酸乙酯制備，得到標(biāo)題化合物。49.3.2 3-(吡啶-3-基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷的合成將氫化鋁鋰(4.0g，105mmol)和無水四氫呋喃(200ml)混合，向其中緩慢地加入(3-(吡啶-3-基)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙酸乙酯(13.0g，52.4mmol)的無水四氫呋喃(100ml)溶液，加完后，加熱回流。4小時(shí)后，用冰浴冷卻，滴加水(4ml)，滴加的速度是使反應(yīng)混合物的溫度不超過20℃。冷卻至10℃，加入2M氫氧化鈉溶液(4.0ml)。加水(16ml)并攪拌。16小時(shí)后，過濾反應(yīng)混合物并真空濃縮濾液得到水層。水層用二氯甲烷萃取和冷凍干燥得到殘余物。殘余物和二氯甲烷和甲醇合并，過濾和真空蒸發(fā)濾液得到標(biāo)題化合物。49.3.3 3-(吡啶-3-基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷的合成將氫化鋁鋰(2.65g，70mmol)和(3-(吡啶-3-基)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙酸乙酯(7.2g，35mmol)在無水四氫呋喃(100ml)中混合，加熱回流。12小時(shí)后，冷卻反應(yīng)混合物，并加入氫化鋁鋰(2.65g，70mmol)。20小時(shí)后，用冰浴冷卻，滴加水(8ml)，滴加的速度是使反應(yīng)混合物的溫度不超過20℃。冷卻至10℃，加入2M氫氧化鈉溶液(8.0ml)。加水(16ml)并攪拌。1小時(shí)后，過濾反應(yīng)混合物并用二氯甲烷萃取。蒸發(fā)水層得到殘余物。合并殘余物和二氯甲烷，通過硅藻土過濾，真空蒸發(fā)濾液后得到標(biāo)題化合物。49.4 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(吡啶-3-基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷的合成按實(shí)施例5.2.2的方法，使用3-(吡啶-3-基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷、3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯和碳酸氫鈉制備，在用硅膠色譜純化，以二氯甲烷/甲醇5/1為洗脫之后，得到標(biāo)題化合物。49.5 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(吡啶-3-基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷的合成將1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(吡啶-3-基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(0.45g，1.16mmol)在二氯甲烷(6ml)中混合，用冰浴冷卻。向其中加入甲磺酰氯(0.015g，1.15mmol)和三乙胺(0.032g，1.6mmol)。1小時(shí)后，反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋和用鹽水萃取。分層，水層用二氯甲烷萃取二次。合并的有機(jī)層用硫酸鎂干燥、過濾和真空蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物。49.6 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(吡啶-3-基)吡咯烷的合成按實(shí)施例1.6的方法，用1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(吡啶-3-基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷和(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)(哌啶-4-基)胺制備，得到標(biāo)題化合物。
制備例9(1-(5-羥甲基呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)(哌啶-4-基)胺將(1H-苯并咪唑-2-基)(1-乙氧羰基哌啶-4-基)胺(10.94g，37.9mmol)、碳酸鈉(6.03g，57mmol)和5-氯甲基-2-糠酸乙酯(12.88g，68.3mmol)在二甲基甲酰胺(115ml)中混合，加熱至70℃左右。18小時(shí)后，冷卻反應(yīng)混合物并傾入水中。用2/1乙酸乙酯/甲苯萃取四次。合并有機(jī)層并用鹽水萃取。有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過濾和真空濃縮得到殘余物。殘余物用硅膠色譜純化，以20％丙酮/二氯甲烷洗脫。合并含有產(chǎn)物的餾分并真空蒸發(fā)得到殘余物。用乙醚研制此殘余物得到固體。過濾收集固體，用乙醚洗滌和干燥得到(1-(5-(乙氧羰基)呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)(1-乙氧羰基哌啶-4-基)胺。將一分析樣品(0.3g)用乙酸乙酯/己烷(大約1ml/4ml)重結(jié)晶，得到(1-(5-乙氧羰基)呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)(1-乙氧羰基哌啶-4-基)胺m.p.133-135℃；元素分析，C23H28N4O5計(jì)算值C 62.71；H 6.41；N 12.72；測(cè)定值C 62.69；H 6.29；N 12.66。
將(1-(5-乙氧羰基)呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)(1-乙氧羰基哌啶-4-基)胺(1.0g，2.27mmol)和四氫呋喃(10ml)混合，向其中滴加氫化鋁鋰的溶液(2.3ml，1M，THF中，2.3mmol)。5.5小時(shí)后，反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋和緩慢地分批加入Glauber鹽(Na2SO4·H2O)使反應(yīng)停止，直到停止放出氣體。加入二氯甲烷和硅藻土，攪拌，過濾，用二氯甲烷洗滌固體并真空蒸發(fā)得到殘余物。殘余物用硅膠色譜純化，以40％丙酮/二氯甲烷洗脫得到殘余物。用乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶，得到(1-(5-羥甲基呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)(1-乙氧羰基哌啶-4-基)胺m.p.138-140℃；元素分析，C21H26N4O4計(jì)算值C 63.30；H 6.58；N 14.06；測(cè)定值C 63.29；H 6.50；N 14.06。
按照歐洲專利申請(qǐng)0 393 738 A1的方法，在異丙醇中用氫氧化鉀水解(1-(5-羥甲基呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)(1-乙氧羰基哌啶-4-基)胺，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例501-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(5-羥甲基呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷
50.1 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(5-羥甲基呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷的合成按實(shí)施例1.6的方法，用1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-甲磺酰氧基乙基)-3-苯基吡咯烷(由(-)-3-苯基-3-(羥基乙基)吡咯烷(R，R)-二-對(duì)甲氧基苯甲?；剖猁}制備)和(1-(5-羥甲基呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)(哌啶-4-基)胺制備，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例511-(2，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷
51.1 1-(2，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-苯基-3-(2-羥基乙基)吡咯烷的合成將3-苯基-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(1.8mmol)和碳酸鈉(0.76g，7.2mmol)在乙酸乙酯/水(10ml/10ml)中混合，攪拌，加入1-(2，4，5-三甲氧基苯甲酰氯(1.1g，1.8mmol)的乙酸乙酯(1ml)溶液。18小時(shí)后，分層，水層用乙酸乙酯萃取二次，合并有機(jī)層，硫酸鈉干燥，過濾和真空蒸發(fā)得到殘余物。殘余物用硅膠色譜純化，以9/1乙酸乙酯/乙醇洗脫，得到標(biāo)題化合物。51.2 1-(2，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-苯基-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷的合成用實(shí)施例2.5.2的方法，使用1-(2，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-苯基-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(0.33g，0.81mol)制備，得到標(biāo)題化合物。51.3 1-(2，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷的合成用實(shí)施例1.6的方法，使用1-(2，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-苯基-3-(2-甲磺酰氧基乙基)-吡咯烷和(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)(哌啶-4-基)胺制備，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例521-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-氰基甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷
52.1 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-氰基甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷的合成按實(shí)施例21.1的方法，用1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷(由(-)-3-苯基-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(R，R)-二-對(duì)甲氧基苯甲?；剖猁}制備)和2-氯乙基氰基甲基醚(按美國專利4,156,683制備)制備，得到標(biāo)題化合物。
制備例10(1-(4-氧代戊基)-1H-苯并咪唑-2-基)(哌啶-4-基)胺氫碘酸鹽將(1H-苯并咪唑-2-基)(哌啶-4-基)胺(25mmol)、四氫呋喃(130ml)和水(40ml)混合，加入碳酸氫鈉(75mmol)和在冰浴中冷卻。向其中滴加二叔丁基二碳酸酯(50mmol)的四氫呋喃(20ml)溶液，溫?zé)嶂潦覝亍?8小時(shí)后，真空濃縮反應(yīng)混合物以除去大部分四氫呋喃，并將濃縮的反應(yīng)混合物和二氯甲烷混合。先用水，再用鹽水萃取，有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過濾和真空蒸發(fā)得到(1-(叔丁氧羰基)-1H-苯并咪唑-2-基)(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)胺。
將(1-(叔丁氧羰基)-1H-苯并咪唑-2-基)(1-叔丁氧羰基哌啶-4-基)胺(3.2g，7.7mmol)和四氫呋喃/水(200ml/200ml)混合，加入1M氫氧化鈉溶液(8.4ml，8.4mmol)，加熱回流。18小時(shí)后真空濃縮反應(yīng)混合物形成固體，用水稀釋，用1M鹽酸水溶液調(diào)節(jié)pH至7左右，過濾收集固體，干燥后得到(1H-苯并咪唑-2-基)(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)胺Rf＝0.38(硅膠，20/1乙酸乙酯/甲醇)。
將(1H-苯并咪唑-2-基)(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)胺(3.5mmol)和四氫呋喃(45ml)與二甲基甲酰胺(5ml)混合，在冰浴中冷卻，加入氫化鈉(0.21g，60％，油中，5.22mmol)。1小時(shí)后，加入5-氯戊烷-2-酮，乙二醇縮酮(0.79ml，5.22mmol)和四正丁基溴化銨(112mg，0.35mmol)，溫?zé)嶂潦覝?，加熱回流?8小時(shí)后，冷卻，加入氫化鈉(0.1g)和5-氯戊烷-2-酮，乙二醇縮酮(0.50ml)，并再次加熱回流。24小時(shí)后，在干冰-丙酮浴中冷卻，和加入飽和氯化銨水溶液。溫?zé)嶂潦覝兀蔑柡吞妓釟溻c水溶液稀釋反應(yīng)混合物。真空濃縮以除去大部分四氫呋喃，并用乙酸乙酯萃取三次。先用水，再用鹽水萃取合并的有機(jī)層，有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過濾和真空蒸發(fā)得到殘余物。殘余物用硅膠色譜純化，以5％甲醇/二氯甲烷/0.1％飽和氨水溶液洗脫，得到(1-(4-氧代戊基)-1H-苯并咪唑-2-基)(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)胺，乙二醇縮酮。
將(1-(4-氧代戊基)-1H-苯并咪唑-2-基)(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)胺，乙二醇縮酮(0.9g，2.0mmol)和二氯甲烷(20ml)混合，在冰浴中冷卻，加入氫碘酸(0.53ml，57％，4.05mmol)。溫?zé)嶂潦覝亍?.5小時(shí)后，加水(0.5ml)并加熱回流。18小時(shí)后，冷卻至室溫并真空蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例531-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(4-氧代戊基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷
53.1 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(4-氧代戊基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷的合成按實(shí)施例1.6的方法，用1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-苯基-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷(由(-)-3-苯基-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(R，R)-二-對(duì)甲氧基苯甲?；剖猁}制備)和(1-(4-氧代戊基)-1H-苯并咪唑-2-基)哌啶-4-基)胺氫碘酸鹽制備，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例541-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(吡啶-4-基)吡咯烷
54.1 3-氰基-3-(吡啶-4-基)戊二酸二乙基酯的合成按實(shí)施例49.1.2的方法，使用4-吡啶乙腈制備，在以乙酸乙酯/己烷1/1洗脫，硅膠色譜純化后得到標(biāo)題化合物。54.2 (3-(吡啶-4-基)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙酸乙酯的合成按實(shí)施例49.2.2的方法，使用3-氰基-3-(吡啶-4-基)戊二酸二乙基酯制備，得到標(biāo)題化合物Rf＝0.46(硅膠，8％甲醇/二氯甲烷)。54.3 3-(吡啶-4-基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷的合成按實(shí)施例49.3.3的方法，使用(3-(吡啶-4-基)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙酸乙酯制備，得到標(biāo)題化合物Rf＝0.23(硅膠，15％甲醇/二氯甲烷)。54.4 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(吡啶-4-基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷的合成按實(shí)施例5.2.2的方法，使用3-(吡啶-4-基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷、3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯和碳酸氫鈉制備，得到標(biāo)題化合物Rf＝0.42(硅膠，8％甲醇/二氯甲烷)。54.5 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(吡啶-4-基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷的合成將1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(吡啶-4-基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(0.32g，0.83mmol)和N，N-二異丙基乙基胺(0.46mL，2.64mmol)在二氯甲烷(50ml)中混合，用冰浴冷卻。向其中滴加甲磺酰氯(0.096ml，1.24mmol)，1小時(shí)后溫?zé)嶂潦覝?。再用冰浴冷卻，加入N，N-二異丙基乙胺(0.23ml，1.32mmol)，接著加入甲磺酰氯(0.096ml，1.24mmol)。1小時(shí)后，反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋和用飽和碳酸氫鈉水溶液萃取，有機(jī)層用硫酸鎂干燥、過濾和真空蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物Rf＝0.24(硅膠，5％甲醇/二氯甲烷/0.1％濃氨水溶液)。54.6 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(吡啶-4-基)吡咯烷的合成按實(shí)施例1.6的方法，用1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(吡啶-4-基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷和(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)(哌啶-4-基)胺制備，得到標(biāo)題化合物。
制備例112-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰氯將2-羥基-5-硝基苯甲酸(21.5g，117mmol)、碳酸鉀(162.3g，1.174mmol)和甲基碘(136.8g，96.4mmol)在丙酮(500ml)中混合，加熱回流。18小時(shí)后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并加入甲基碘(136.8g，96.4mmol)。再次加熱回流。56小時(shí)后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，過濾，用丙酮洗滌，和真空蒸發(fā)濾液得到殘余物。將該殘余物用乙醇重結(jié)晶得到第二殘余物。把第二殘余物和氯仿(大約100ml)合并，過濾和真空蒸發(fā)濾液得到2-甲氧基-5-硝基苯甲酸甲酯。Rf＝0.38(硅膠，乙酸乙酯/己烷1/1)。
將2-甲氧基-5-硝基苯甲酸甲酯(13.3g，63mmol)和甲醇混合，加入5％鈀-碳(0.66g)，在壓力儀器中于50psi氫化。17小時(shí)后，用硅藻土過濾除去催化劑，真空蒸發(fā)濾液得到殘余物。將殘余物和二氯甲烷合并，用水萃取。有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過濾和真空蒸發(fā)得到2-甲氧基-5-氨基苯甲酸甲酯。Rf＝0.18(硅膠，乙酸乙酯/甲醇1/1)。元素分析，C9H11NO3計(jì)算值C 59.66；H 6.12；N 7.73；測(cè)定值C 59.44；H 6.04；N 7.62。
將2-甲氧基-5-氨基苯甲酸甲酯(3.94g，21.7mmol)和原甲酸三乙酯(12.8g，86.7mmol)在冰乙酸(20ml)中混合。20小時(shí)后，真空濃縮反應(yīng)混合物以除去乙醇。加入冰乙酸(20ml)和疊氮化鈉(5.64g，86.7mmol)。加熱至70℃。1小時(shí)后，加入冰乙酸(10ml)并繼續(xù)在70℃加熱。再過1小時(shí)，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫和用水(500ml)稀釋。過濾收集固體，用水洗滌和干燥得到2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酸甲酯。
將2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酸甲酯(2.86g，12.2mmol)和1M氫氧化鈉水溶液(13.43ml，13.43mmol)在甲醇/水(100ml，5∶1，體積/體積)混合物中混合，加熱回流。4小時(shí)后，真空濃縮除去大部分甲醇，加水(50ml)，用1M鹽酸水溶液調(diào)節(jié)pH至大約4。真空蒸發(fā)得到固體，將固體用水制漿，過濾和干燥，得到2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酸。
或者，將2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酸甲酯(13.3g，56.8mmol)和甲醇(150ml)混合，加入1M氫氧化鈉水溶液(62.5ml，62.5mmol)，加熱回流。30分鐘后加入甲醇(50ml)和水(50ml)，繼續(xù)加熱回流。1小時(shí)后，真空濃縮除去大部分溶劑。用1M鹽酸水溶液調(diào)節(jié)pH至大約1-2得到固體。過濾收集固體，將其用水洗滌和干燥，得到2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酸。
將2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酸(1.2g，5.5mmol)和二氯甲烷(40ml)混合，向其中滴加草酰氯(0.72ml，8.25mmol)，接著加入二甲基甲酰胺(3滴)。4小時(shí)后，真空蒸發(fā)并干燥，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例551-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷
55.1 1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲?；?-3-苯基-3-(2-羥基乙基)吡咯烷的合成將(-)-3-苯基-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(R，R)-二-對(duì)甲氧基苯甲酰基酒石酸鹽(6.72g，11.0mmol)和碳酸氫鈉(4.87g，58mmol)在丙酮/水(50ml/50ml)中混合，用冰浴冷卻。加入2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰氯(1.66g，9.9mmol)的丙酮(100ml)溶液。30分鐘后溫?zé)嶂潦覝亍?0小時(shí)后，過濾反應(yīng)混合物，濾液用乙酸乙酯稀釋。濾液先用飽和碳酸氫鈉水溶液，再用鹽水萃取，有機(jī)層用硫酸鎂干燥，過濾和真空蒸發(fā)得到殘余物。殘余物用硅膠色譜純化，連續(xù)以乙酸乙酯，3％甲醇/乙酸乙酯，然后用5％甲醇/乙酸乙酯洗脫，得到標(biāo)題化合物Rf＝0.48(5％甲醇/二氯甲烷)。55.2 1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲?；?-3-苯基-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷的合成用實(shí)施例2.5.2的方法，使用1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-苯基-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(2.6g，6.5mol)和甲磺酰氯(0.8g，10.4mol)制備，得到標(biāo)題化合物Rf＝0.20(硅膠，乙酸乙酯)。55.3 1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷的合成用實(shí)施例1.6的方法，使用1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲?；?-3-苯基-3-(2-甲磺酰氧基乙基)-吡咯烷和(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)(哌啶-4-基)胺制備，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例561-(3，5-二甲氧基-4-羥基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷
56.1 1-(3，5-二甲氧基-4-羥基苯甲酰基)-3-苯基-3-(2-羥基乙基)吡咯烷的合成將3-苯基-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(0.50g，2.7mmol)(由(-)-3-苯基-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(R，R)-二-對(duì)甲氧基苯甲?；剖猁}萃取制備)和二氯甲烷(25ml)混合，加入3，5-二甲氧基-4-羥基苯甲酸(0.55g，2.78mmol)、1-羥基苯并三唑水合物(0.4g，2.9mmol)和1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(0.56g，2.9mmol)。18小時(shí)后，反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋，先用飽和碳酸氫鈉水溶液再用鹽水萃取，有機(jī)層用硫酸鎂干燥，過濾和真空蒸發(fā)得到殘余物。殘余物用硅膠色譜純化，以甲醇/二氯甲烷/濃氨水1/10/0.1洗脫，得到標(biāo)題化合物Rf＝0.74(硅膠，甲醇/二氯甲烷/濃氨水1/10/0.1)。56.2 1-(3，5-二甲氧基-4-甲磺酰氧基苯甲?；?-3-苯基-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷的合成將1-(3，5-二甲氧基-4-羥基苯甲?；?-3-苯基-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(0.95g，2.6mmol)和三乙胺(1.0ml，7.7mmol)在二氯甲烷(15ml)中混合，在鹽-冰浴中將反應(yīng)混合物冷卻至-5℃。向其中緩慢加入甲磺酰氯(0.45ml，5.8mmol)，溫?zé)嶂潦覝亍?8小時(shí)后，加冰使反應(yīng)停止。分離出有機(jī)層，并用1M鹽酸水溶液萃取。有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過濾和真空蒸發(fā)得到標(biāo)題化合物。56.3 1-(3，5-二甲氧基-4-甲磺酰氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷的合成用實(shí)施例1.6的方法，使用1-(3，5-二甲氧基-4-甲磺酰氧基苯甲?；?-3-苯基-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷和(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)(哌啶-4-基)胺制備，得到標(biāo)題化合物。56.4 1-(3，5-二甲氧基-4-羥基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷的合成將1-(3，5-二甲氧基-4-甲磺酰氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷(0.5mmol)和甲醇(4ml)混合，加入碳酸鉀(0.5g)。18小時(shí)后，加入1M氫氧化鈉水溶液(1ml)并用二氯甲烷萃取。有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過濾和真空濃縮得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例571-(3，4-二甲氧基-5-羥基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷
57.1 1-(3，4-二甲氧基-5-羥基苯甲?；?-3-苯基-3-(2-羥基乙基)吡咯烷的合成將3-苯基-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(0.50g，2.7mmol)(由(-)-3-苯基-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(R，R)-二-對(duì)甲氧基苯甲酰基酒石酸鹽萃取制備)和二氯甲烷(25ml)混合，加入3，4-二甲氧基-5-羥基苯甲酸(0.55g，2.78mmol)、1-羥基苯并三唑水合物(0.4g，2.9mmol)和1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(0.56g，2.9mmol)。18小時(shí)后，反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水萃取，有機(jī)層用硫酸鎂干燥，過濾和真空蒸發(fā)得到殘余物。殘余物用硅膠色譜純化，以甲醇/二氯甲烷/濃氨水1/10/0.1洗脫，得到標(biāo)題化合物。57.2 1-(3，4-二甲氧基-5-甲磺酰氧基苯甲?；?-3-苯基-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷的合成將1-(3，4-二甲氧基-5-羥基苯甲?；?-3-苯基-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(0.95g，2.6mmol)和三乙胺(1.0ml，7.7mmol)在二氯甲烷(15ml)中混合，在鹽-冰浴中將反應(yīng)混合物冷卻至-5℃。向其中緩慢加甲磺酰氯(0.45ml，5.8mmol)，溫?zé)嶂潦覝亍?8小時(shí)后，加冰使反應(yīng)停止。分離出有機(jī)層，并用1M鹽酸水溶液萃取。有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過濾和真空蒸發(fā)得到標(biāo)題化合物。57.3 1-(3，4-二甲氧基-5-甲磺酰氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷的合成用實(shí)施例1.6的方法，使用1-(3，4-二甲氧基-5-甲磺酰氧基苯甲酰基)-3-苯基-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷和(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)(哌啶-4-基)胺制備，得到標(biāo)題化合物。57.4 1-(3，4-二甲氧基-5-甲磺酰氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷的合成用實(shí)施例56.4的方法，使用1-(3，4-二甲氧基-5-甲磺酰氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷制備，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例581-(2-(4-羧基丙氧基)-5-(1H-四唑-1-基)苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷
58.1 1-(2-羥基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲?；?-3-苯基-3-(2-羥基乙基)吡咯烷的合成將1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲?；?-3-苯基-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(由(-)-3-苯基-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(R，R)-二-對(duì)甲氧基苯甲?；剖猁}萃取制備)(2.0g，5.1mmol)和無水二氯甲烷(100ml)混合，在冰浴中冷卻。加入三溴化硼溶液(17.8ml，1M，17.8mmol)并攪拌。2小時(shí)后，將反應(yīng)混合物傾入冰水并劇烈攪拌。18小時(shí)后，分層，有機(jī)層用水萃取。用氯化鈉飽和水層并用二氯甲烷萃取。合并的有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過濾和真空蒸發(fā)得到殘余物。該殘余物用硅膠色譜純化，以5％甲醇/二氯甲烷/0.5％濃氨水洗脫，得到殘余物。將殘余物和甲苯/甲醇混合，真空蒸發(fā)得到殘余物，把殘余物溶于二氯甲烷，過濾，蒸發(fā)，與二氯甲烷混合，再次蒸發(fā)除去剩余的甲苯得到標(biāo)題化合物m.p.86-96℃；Rf＝0.37(硅膠，5％甲醇/二氯甲烷/0.5％濃氨水)。58.2 1-(2-(3-乙酯基丙氧基)-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-苯基-3-(2-羥基乙基)吡咯烷的合成將1-(2-羥基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲?；?-3-苯基-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(0.19g，0.5mmol)和二甲基甲酰胺(5ml)混合，加入碳酸鉀(82mg，0.6mmol)和1-溴-3-乙酯基丙烷(0.21ml，0.29g，1.5mmol)。在100℃加熱。2.5小時(shí)后冷卻至室溫。18小時(shí)后，反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，依次用水、1M鹽酸水溶液和鹽水萃取，有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過濾和真空蒸發(fā)得到殘余物。該殘余物用硅膠色譜純化，以5％甲醇/二氯甲烷/0.5％濃氨水洗脫，得到標(biāo)題化合物Rf＝0.28(硅膠，5％甲醇/二氯甲烷/0.5％濃氨水)。58.3 1-(2-(3-乙酯基丙氧基)-5-(1H-四唑-1-基)苯甲?；?-3-苯基-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷的合成將1-(2-(3-乙酯基丙氧基)-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-苯基-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(0.15g，0.3mmol)和二氯甲烷(5ml)混合，用冰浴冷卻。加入N，N-二異丙基乙基胺(0.12ml，86.5mg，0.67mmol)和甲磺酰氯(0.035ml，52mg，0.46mmol)。2小時(shí)后，反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋，依次用1M鹽酸水溶液、水和飽和碳酸氫鈉水溶液萃取，有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過濾和真空蒸發(fā)得到標(biāo)題化合物Rf＝0.23(硅膠，乙酸乙酯)。58.4 1-(2-(3-乙酯基丙氧基)-5-(1H-四唑-1-基)苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷的合成用實(shí)施例1.6的方法，使用1-(2-(3-乙酯基丙氧基)-5-(1H-四唑-1-基)苯甲?；?-3-苯基-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷和(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)(哌啶-4-基)胺制備，得到標(biāo)題化合物。58.5 1-(2-(3-羧基丙氧基)-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷鋰鹽的合成將1-(2-(3-乙酯基丙氧基)-5-(1H-四唑-1-基)苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷(0.24mmol)和氫氧化鋰水合物(23mg，0.97mmol)在四氫呋喃/水3/1(5ml)中混合，2小時(shí)后，真空蒸發(fā)得到殘余物。該殘余物用二氯甲烷研制，蒸發(fā)除去二氯甲烷，干燥后得到標(biāo)題化合物。58.6 1-(2-(3-羧基丙氧基)-5-(1H-四唑-1-基)苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷的合成將1-(2-(3-羧基丙氧基)-5-(1H-四唑-1-基)苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷鋰鹽(0.24mmol)和二氯甲烷(5ml)混合，加入鹽酸的二噁烷溶液(0.18ml，4M，0.72mmol)，加入甲醇(5ml)和真空蒸發(fā)得到殘余物。將殘余物在飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯之間分配，分離有機(jī)層，并用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水萃取。有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過濾和真空蒸發(fā)得到標(biāo)題化合物。
制備例12.13-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷將3-苯基-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(由(-)-3-苯基-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(R，R)-二-對(duì)甲氧基苯甲酰基酒石酸鹽萃取制備)(20g，32.8mmol)和碳酸氫鈉(16.5g，197mmol)在丙酮/水(160ml/80ml)中混合，向其中滴加氯甲酸芐基酯(4.7ml，32.8mmol)。16小時(shí)后，真空蒸發(fā)反應(yīng)混合物得到殘余物。把殘余物和二氯甲烷混合，用水和鹽水萃取，得到殘余物。有機(jī)層用硫酸鎂干燥，過濾和真空蒸發(fā)得到殘余物。該殘余物用硅膠色譜純化，用含有1％濃氨水的甲醇/二氯甲烷1/7洗脫，得到1-芐酯基-3-苯基-3-(2-羥基乙基)吡咯烷。
將1-芐酯基-3-苯基-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(9.6g，29.6mmol)和三乙胺(8.2ml，59.2mmol)在二氯甲烷(150ml)中混合，在冰浴中冷卻。向其中加入甲磺酰氯(2.5ml，32.6mmol)。16小時(shí)后，反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋，和用鹽水萃取，有機(jī)層用硫酸鎂干燥，過濾和真空蒸發(fā)得到殘余物。該殘余物用硅膠色譜純化，用含有1％濃氨水的甲醇/二氯甲烷1/10洗脫，得到1-芐酯基-3-苯基-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷。
將1-芐酯基-3-苯基-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷(10.2g，25.3mmol)(1.34g，2.5mmol)、(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)(哌啶-4-基)胺(30.4mmol)和N，N-二異丙基乙基胺(18ml，101mmol)在乙腈(300ml)中混合，加熱回流。18小時(shí)后，真空蒸發(fā)得到殘余物。該殘余物用硅膠色譜純化，得到1-芐酯基-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷。
將1-芐酯基-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷(6.35mmol)和氫氧化鉀(1.07g，19.0mmol)在異丙醇(150ml)中混合，加熱回流。96小時(shí)后，冷卻反應(yīng)混合物并真空蒸發(fā)得到殘余物。殘余物用二氯甲烷(300ml)稀釋和用鹽水萃取，有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過濾和真空蒸發(fā)得到殘余物。該殘余物用硅膠色譜純化，依次用10％甲醇/二氯甲烷/0.1％濃氨水/甲醇，和5％濃氨水/甲醇洗脫，得到殘余物。將該殘余物與二氯甲烷混合物，過濾，用飽和碳酸氫鈉水溶液萃取，硫酸鈉干燥，過濾和真空蒸發(fā)得到標(biāo)題化合物。
制備例12.23-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷將3-苯基-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(由(-)-3-苯基-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(R，R)-二-對(duì)甲氧基苯甲?；剖猁}萃取制備)(20g，32.8mmol)和碳酸鈉(16.5g，197mmol)在四氫呋喃/水(160ml/80ml)中混合，向其中滴加二叔丁基二碳酸酯(33mmol)。16小時(shí)后，真空蒸發(fā)反應(yīng)混合物以除去大部分四氫呋喃，用二氯甲烷萃取，合并有機(jī)層，并用水和鹽水萃取，得到殘余物。有機(jī)層用硫酸鎂干燥，過濾和真空蒸發(fā)得到殘余物。該殘余物用硅膠色譜純化，得到1-(叔丁氧羰基)-3-苯基-3-(2-羥基乙基)吡咯烷。
將1-(叔丁氧羰基)-3-苯基-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(30mmol)和三乙胺(8.2ml，59.2mmol)在二氯甲烷(150ml)中混合，在冰浴中冷卻。向其中加入甲磺酰氯(2.5ml，32.6mmol)。16小時(shí)后，反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋，和用鹽水萃取，有機(jī)層用硫酸鎂干燥，過濾和真空蒸發(fā)得到殘余物。該殘余物用硅膠色譜純化，得到1-(叔丁氧羰基)-3-苯基-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷。
將1-(叔丁氧羰基)-3-苯基-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷(25mmol)、(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)(哌啶-4-基)胺(30mmol)和N，N-二異丙基乙基胺(18ml，101mmol)在乙腈(300ml)中混合，加熱回流。18小時(shí)后，真空蒸發(fā)得到殘余物。該殘余物用硅膠色譜純化，得到1-(叔丁氧羰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷。
將1-(叔丁氧羰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷(10mmol)和鹽酸的二噁烷溶液(10ml，4M，40mmol)在二氯甲烷(150ml)中混合。24小時(shí)后，真空蒸發(fā)得到殘余物。殘余物在二氯甲烷(300ml)和飽和碳酸氫鈉水溶液之間分配，分離出有機(jī)層并用鹽水萃取。有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過濾和真空蒸發(fā)得到得到標(biāo)題化合物。
制備例132-甲硫基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酸將2-氟-5-硝基苯甲酸(按照Tetrahedron，23，4041-4045(1967)所述方法制備)(3.7g，20mmol)和甲硫醇鈉(2.8g，40mmol)在甲醇(60ml)中混合，加熱回流。24小時(shí)后，冷卻反應(yīng)混合物，用1M鹽酸水溶液將pH值調(diào)節(jié)至2，用乙酸乙酯萃取反應(yīng)混合物。有機(jī)層用硫酸鎂干燥，過濾和真空蒸發(fā)得到2-甲硫基-5-硝基苯甲酸Rf＝0.5(硅膠，10％甲醇/二氯甲烷)。
將2-甲硫基-5-硝基苯甲酸(3.2g，15mmol)、N，N-二異丙基乙基胺(17.0ml，100mmol)和甲基碘(12.45ml，200mmol)在乙腈(50ml)中混合，18小時(shí)后，反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，和用鹽水萃取，有機(jī)層用硫酸鎂干燥，過濾和真空蒸發(fā)得到殘余物。該殘余物用硅膠色譜純化，以20％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到2-甲硫基-5-硝基苯甲酸甲酯Rf＝0.58(硅膠，30％乙酸乙酯/己烷)。
將2-甲硫基-5-硝基苯甲酸甲酯(2.9g，12.7mmol)和冰乙酸(100ml)混合，加熱至90℃。用10分鐘時(shí)間向其中加入鐵粉(5g)和水(20ml)。30分鐘后，趁熱過濾反應(yīng)混合物并加水(500ml)稀釋。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用硫酸鎂干燥，過濾和真空蒸發(fā)得到殘余物。該殘余物用硅膠色譜純化，以20％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到2-甲硫基-5-氨基苯甲酸甲酯Rf＝0.51(硅膠，30％乙酸乙酯/己烷)。
將2-甲硫基-5-氨基苯甲酸甲酯(2.18g，11.1mmol)和原甲酸三乙酯(7.4ml，44.3mmol)在冰乙酸(20ml)中混合，在形成黃色固體后，再加入冰乙酸(40ml)。50分鐘后，加入疊氮化鈉(2.9g，44.3mmol)，加熱至70℃。2小時(shí)后把反應(yīng)混合物冷卻至室溫并攪拌。56小時(shí)后，在冰浴中冷卻，和用水(400ml)稀釋得到固體。1小時(shí)后，過濾收集固體，用水洗滌和干燥得到2-甲硫基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酸甲酯Rf＝0.90(硅膠，10％甲醇/乙酸乙酯)。
將2-甲硫基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酸甲酯(0.5g，2.0mmol)和1M氫氧化鈉水溶液(20ml，20mmol)在甲醇(20ml)中混合。2小時(shí)后，用1M鹽酸水溶液將pH值調(diào)節(jié)至2，并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用硫酸鎂干燥，過濾和真空蒸發(fā)得到標(biāo)題化合物Rf＝0.70(硅膠，10％甲醇/85％氯仿/5％乙酸)。
實(shí)施例591-(2-甲硫基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷
59.1 1-(2-甲硫基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷的合成將3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷鹽酸鹽(由(-)-3-苯基-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(R，R)-二-對(duì)甲氧基苯甲酰基酒石酸鹽制備)(0.53g，1.0mmol)和無水二氯甲烷(10ml)混合，向其中加入2-甲硫基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酸(0.24g，1.0mmol)、1-羥基苯并三唑水合物(0.16g，1.2mmol)、N，N-二異丙基乙基胺(0.34ml，2.0mmol)和1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(0.23g，1.2mmol)。18小時(shí)后，反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，和用鹽水萃取。有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過濾和真空蒸發(fā)得到殘余物。該殘余物用硅膠色譜純化，得到標(biāo)題化合物。
制備例142-甲磺酰基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酸將2-甲硫基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酸(0.68g，0.29mmol)、30％過氧化氫(3ml)和冰乙酸(20ml)混合。2小時(shí)后，加熱至100℃。2小時(shí)后冷卻至室溫，加水(250ml)得到固體。過濾收集固體并干燥得到標(biāo)題化合物Rf＝0.21(硅膠，10％甲醇/85％二氯甲烷/5％乙酸)。
實(shí)施例601-(2-甲磺?；?5-(1H-四唑-1-基)苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷
60.1 1-(2-甲磺酰基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷的合成按實(shí)施例59.1的方法，用3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷鹽酸鹽(由(-)-3-苯基-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(R，R)-二-對(duì)甲氧基苯甲?；剖猁}萃取制備)和2-甲磺酰基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酸制備，得到標(biāo)題化合物。
制備例172-甲氧基-5-(5-三氟甲基-1H-四唑-1-基)苯甲酸將2-甲氧基-5-氨基苯甲酸甲酯(1.8g，10mmol)和吡啶(0.88ml，11mmol)在四氫呋喃(10ml)中混合，在冰浴中冷卻，加入三氟甲乙酸酐(1.56ml，11mmol)，溫?zé)嶂潦覝亍?小時(shí)后，加水，反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋。分離出有機(jī)層，用鹽水萃取，有機(jī)層用硫酸鎂干燥，過濾和真空蒸發(fā)得到2-甲氧基-5-三氟乙酰氨基苯甲酸甲酯。
將2-甲氧基-5-三氟乙?；被郊姿峒柞?3.1g，15mmol)、三苯膦(5.2g，20mmol)和四氯化碳(30ml)在四氫呋喃(30ml)中混合，加熱回流。18小時(shí)后，加入四氯化碳(100ml)，繼續(xù)加熱回流。18小時(shí)后，真空蒸發(fā)得到殘余物。該殘余物用短硅膠色譜純化，以30％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到2-甲氧基-5-(2-三氟甲基)-2-氯亞氨基苯甲酸甲酯。
將2-甲氧基-5-(2-三氟甲基)-2-氯亞氨基苯甲酸甲酯(3.4g，12mmol)和疊氮化鈉(3.12g，48mmol)在冰乙酸(60ml)中混合，加熱至70℃。3小時(shí)后，在冰浴中冷卻反應(yīng)混合物，加水(800ml)并攪拌得到固體。1小時(shí)后，過濾收集固體并干燥得到2-甲氧基-5-(5-三氟甲基-1H-四唑-1-基)苯甲酸甲酯Rf＝0.58(硅膠，30％乙酸乙酯/甲苯)。
將2-甲氧基-5-(5-三氟甲基-1H-四唑-1-基)苯甲酸甲酯(1.46g，5.27mmol)和氫氧化鈉水溶液(20ml，2M，40mmol)在甲醇/四氫呋喃(20ml/20ml)中混合。2小時(shí)后，用1M鹽酸水溶液將pH值調(diào)節(jié)至2，先用乙酸乙酯，再用二氯甲烷萃取。有機(jī)層用硫酸鎂干燥，過濾和真空蒸發(fā)得到標(biāo)題化合物Rf＝0.55(硅膠，10％甲醇/85％氯仿/5％乙酸)。
實(shí)施例611-(2-甲氧基-5-(5-三氟甲基-1H-四唑-1-基)苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷
61.1 1-(2-甲氧基-5-(5-三氟甲基-1H-四唑-1-基)苯甲?；?-3-苯基-3-(2-羥基乙基)吡咯烷的合成按實(shí)施例59.1的方法，用3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷鹽酸鹽(由(-)-3-苯基-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(R，R)-二-對(duì)甲氧基苯甲?；剖猁}萃取制備)和2-甲氧基-5-(5-三氟甲基-1H-四唑-1-基)苯甲酸制備，得到標(biāo)題化合物。
制備例182-甲氧基-5-(5-N，N-二甲氨基甲基-1H-四唑-1-基)苯甲酸將2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酸甲酯(0.12g，0.5mmol)和Eschenmoser鹽(N，N-二甲基亞甲基碘化銨)(0.28g，1.5mmol)在乙酸(5ml)中混合，加熱回流。8小時(shí)后，真空蒸發(fā)得到2-甲氧基-5-(5-N，N-二甲氨基甲基-1H-四唑-1-基)苯甲酸甲酯Rf＝0.30(硅膠，乙酸乙酯)。
實(shí)施例621-(2-甲氧基-5-(5-N，N-二甲氨基甲基-1H-四唑-1-基)苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷
62.1 1-(2-甲氧基-5-(5-N，N-二甲氨基甲基-1H-四唑-1-基)苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷的合成按實(shí)施例59.1的方法，用3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷鹽酸鹽(由(-)-3-苯基-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(R，R)-二-對(duì)甲氧基苯甲?；剖猁}萃取制備)和2-甲氧基-5-(5-N，N-二甲氨基甲基-1H-四唑-1-基)苯甲酸制備，得到標(biāo)題化合物。
制備例192-甲基亞磺?；?5-(1H-四唑-1-基)苯甲酸將2-甲硫基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酸(0.50g，2.0mmol)、吡啶(20ml)和水(20ml)混合，在冰浴中冷卻。向其中加入苯基三甲基三溴化銨(0.75g，2mmol)和四氫呋喃(20ml)，溫?zé)嶂潦覝亍?小時(shí)后，加入亞硫酸氫鈉(1g)的水(1ml)溶液。反應(yīng)混合物先用乙酸乙酯，再用二氯甲烷萃取。合并有機(jī)層，用硫酸鎂干燥，過濾和真空蒸發(fā)得到殘余物。該殘余物用硅膠色譜純化，先用乙酸乙酯，再用10％甲醇/乙酸乙酯洗脫，得到2-甲基亞磺?；?5-(1H-四唑-1-基)苯甲酸甲酯。
將2-甲基亞磺?；?5-(1H-四唑-1-基)苯甲酸甲酯(0.46g，1.73mmol)和1M氫氧化鈉水溶液(30ml，30mmol)在甲醇(10ml)和四氫呋喃(10ml)中混合。1小時(shí)后，用1M鹽酸水溶液將pH值調(diào)節(jié)至2左右，先用乙酸乙酯，再用二氯甲烷萃取。合并的有機(jī)層用硫酸鎂干燥，過濾和真空濃縮得到標(biāo)題化合物Rf＝0.15(硅膠，10％甲醇/85％二氯甲烷/5％乙酸)。
實(shí)施例631-(2-甲基亞磺?；?5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷
62.1 1-(2-甲基亞磺酰基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷的合成按實(shí)施例59.1的方法，用3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷鹽酸鹽(由(-)-3-苯基-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(R，R)-二-對(duì)甲氧基苯甲?；剖猁}萃取制備)和2-甲基亞磺?；?5-(1H-四唑-1-基)苯甲酸制備，得到標(biāo)題化合物。
制備例212-甲氧基-5-甲硫基苯甲酸按照J(rèn).Organometallic Chem.，132，321(1977)所述方法，將4-甲氧基茴香硫醚(6.3ml，45.3mmol)和四氫呋喃(90ml)混合，在冰浴中冷卻。向其中滴加正丁基鋰(20ml，2.5M，50mmol)。2.5小時(shí)后，把反應(yīng)混合物傾入新粉碎的干冰中，加入乙醚，和使干冰消融。反應(yīng)混合物用乙醚、水和0.5M氫氧化鈉水溶液(50ml)稀釋，分層，和用乙醚萃取水層。用12M鹽酸水溶液(大約9.0ml)酸化水層，并用乙酸乙酯萃取水層三次。合并乙酸乙酯萃取液，并用鹽水萃取，用硫酸鈉干燥，過濾和真空蒸發(fā)得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例641-(2-甲氧基-5-甲硫基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷
64.1 1-(2-甲氧基-5-甲硫基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷的合成按實(shí)施例59.1的方法，用3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷鹽酸鹽(由(-)-3-苯基-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(R，R)-二-對(duì)甲氧基苯甲酰基酒石酸鹽萃取制備)和2-甲氧基-5-甲硫基苯甲酸制備，得到標(biāo)題化合物。
制備例222-甲氧基-5-甲基亞磺?；郊姿釋?-甲氧基-5-甲硫基苯甲酸(6.82g，34.4mmol)和甲醇(65ml)混合，在冰浴中冷卻。向其中緩慢滴加亞硫酰氯(2.8ml，38mmol)，溫?zé)嶂潦覝亍?8小時(shí)后，真空蒸發(fā)得到殘余物。該殘余物用硅膠色譜純化，以25％己烷/二氯甲烷洗脫，得到2-甲氧基-5-甲硫基苯甲酸甲酯Rf＝0.06(硅膠，65％己烷/二氯甲烷)。
另外，可將2-甲氧基-5-氨基苯甲酸甲酯(1.0g，5.6mmol)和12M鹽酸水溶液(1.2g)混合，在冰浴中冷卻。向其中加入亞硝酸鈉(0.37g，5.3mmol)的水(3ml)溶液。1.5小時(shí)后，加入乙基黃原酸鈉鹽(0.76g，6.3mmol)和碳酸鈉(0.67g，6.3mmol)。2小時(shí)后，真空蒸發(fā)和加入硫化鈉(0.69g，2.7mmol)和1M氫氧化鈉水溶液(10ml)。4小時(shí)后加入硫酸二甲酯并加熱回流。24小時(shí)后，冷卻至室溫，用12M鹽酸水溶液酸化，和用乙酸乙酯萃取。分離出有機(jī)層并用鹽水萃取，用硫酸鎂干燥，過濾和真空蒸發(fā)得到殘余物。該殘余物用硅膠色譜純化，以乙酸乙酯/己烷2/1洗脫，得到2-甲氧基-5-甲硫基苯甲酸甲酯元素分析，C9H12O3S計(jì)算值C 54.53；H 5.08；測(cè)定值C 54.64；H 4.95。
將2-甲氧基-5-甲硫基苯甲酸甲酯(3.0g，14.1mmol)、吡啶(10ml)和水(10ml)混合，在冰浴中冷卻。向其中滴加苯基三甲基三溴化銨(5.84g，15.5mmol)。30分鐘后溫?zé)嶂潦覝亍?小時(shí)后，加入亞硫酸氫鈉(1.6g)的水(4ml)溶液。10分鐘后，加入12M鹽酸水溶液(11ml)和水。反應(yīng)混合物用二氯甲烷萃取4次，合并有機(jī)層，用鹽水萃取，有機(jī)層用硫酸鎂干燥，過濾和真空蒸發(fā)得到殘余物。該殘余物用硅膠色譜純化，以乙酸乙酯洗脫，得到2-甲氧基-5-甲基亞磺?；郊姿峒柞.p.64-66℃；元素分析，C9H12O4S計(jì)算值C 52.62；H 5.30；測(cè)定值C 52.51；H 5.37。
將2-甲氧基-5-甲基亞磺酰基苯甲酸甲酯(2.37g，12.0mmol)和1M氫氧化鉀水溶液(13ml，13mmol)混合，加熱回流。2小時(shí)后冷卻至室溫，并用1M鹽酸水溶液(14.5ml，14.5mmol)調(diào)節(jié)pH值至2左右。真空蒸發(fā)得到固體，將固體和二氯甲烷混合并攪拌，潷出液體并再加入二氯甲烷。再次潷出液體，并和第一次的潷出液混合，硫酸鈉干燥，過濾和真空蒸發(fā)得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例651-(2-甲氧基-5-甲基亞磺酰基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷
65.1 1-(2-甲氧基-5-甲基亞磺?；郊柞；?-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷的合成按實(shí)施例59.1的方法，用2-甲氧基-5-甲基亞磺酰基苯甲酸和3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷鹽酸鹽(由(-)-3-苯基-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(R，R)-二-對(duì)甲氧基苯甲酰基酒石酸鹽萃取制備)制備，得到標(biāo)題化合物。
制備例232-甲氧基-5-甲磺?；郊姿釋?-甲氧基-5-甲硫基苯甲酸甲酯(1.3g，6.1mmol)和二氯甲烷(50ml)混合，在冰浴中冷卻。向其中加入間氯過苯甲酸(5.28g，50％，1.53mmol)。10分鐘后溫?zé)嶂潦覝亍?8小時(shí)后，反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋，先后用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水萃取，合并的有機(jī)層用硫酸鎂干燥，過濾和真空蒸發(fā)得到殘余物。該殘余物用硅膠色譜純化，以5％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脫，得到殘余物。將殘余物和二氯甲烷混合，先后用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水萃取，有機(jī)層用硫酸鎂干燥，過濾和真空蒸發(fā)得到殘余物。將該殘余物用乙酸乙酯/己烷結(jié)晶得到2-甲氧基-5-甲磺酰基苯甲酸甲酯m.p.113-115℃。
將2-甲氧基-5-甲磺酰基苯甲酸甲酯(2.24g，9.2mmol)和1M氫氧化鉀水溶液(10ml，10mmol)混合，加熱回流。2小時(shí)后，趁熱過濾，用冰浴冷卻，并用1M鹽酸水溶液(11ml)酸化得到固體，過濾收集固體，用水洗滌，干燥得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例661-(2-甲氧基-5-甲磺酰基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷
66.1 1-(2-甲氧基-5-甲磺酰基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷的合成。
按實(shí)施例59.1的方法，用2-甲氧基-5-甲磺?；郊姿岷?-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷鹽酸鹽(由(-)-3-苯基-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(R，R)-二-對(duì)甲氧基苯甲?；剖猁}萃取制備)制備，得到標(biāo)題化合物。
制備例243-甲氧基-4，5-亞甲基二氧基苯甲酸將3-甲氧基-4，5-二羥基苯甲酸甲酯(0.93g，4.6mmol)和碳酸鉀(3.2g，23.4mmol)在丙酮(25ml)和二甲基甲酰胺(25ml)中混合，加入二碘甲烷(6.3g，23.3mmol)，加熱回流。24小時(shí)后在冰浴中冷卻，用1M鹽酸水溶液(35ml)酸化，并用乙酸乙酯萃取二次。合并有機(jī)層并用鹽水萃取。硫酸鎂干燥，過濾和真空濃縮得到3-甲氧基-4，5-亞甲基二氧基苯甲酸甲酯。
將3-甲氧基-4，5-亞甲基二氧基苯甲酸甲酯(0.84g，4.0mmol)和四氫呋喃(25ml)混合，加入1M氫氧化鋰水溶液(8.0ml，8.0mmol)，加熱回流。4小時(shí)后，冷卻反應(yīng)混合物，真空濃縮以除去大部分四氫呋喃。乙酸乙酯萃取，冰浴冷卻，水層用6M鹽酸水溶液酸化得到固體。過濾收集固體，干燥后得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例671-(3-甲氧基-4，5-亞甲基二氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷
67.1 1-(3-甲氧基-4，5-亞甲基二氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷的合成按實(shí)施例59.1的方法，用3-甲氧基-4，5-亞甲基二氧基苯甲酸和3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷鹽酸鹽(由(-)-3-苯基-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(R，R)-二-對(duì)甲氧基苯甲?；剖猁}制備)制備，得到標(biāo)題化合物。
制備例253-甲氧基-4，5-亞乙基二氧基苯甲酸將3-甲氧基-4，5-二羥基苯甲酸甲酯(0.5g，2.5mmol)和碳酸鉀(1.74g，12.65mmol)在丙酮(25ml)中混合，加入二溴乙烷(2.37g，12.65mmol)，加熱回流。24小時(shí)后在冰浴中冷卻，用1M鹽酸水溶液(35ml)酸化，加水(25ml)并用乙酸乙酯萃取三次。合并有機(jī)層并用鹽水萃取。硫酸鎂干燥，過濾和真空濃縮得到3-甲氧基-4，5-亞乙基二氧基苯甲酸甲酯。
將3-甲氧基-4，5-亞乙基二氧基苯甲酸甲酯(0.46g，2.0mmol)和四氫呋喃(15ml)混合，加入1M氫氧化鋰水溶液(2.5ml，2.5mmol)，加熱回流。15小時(shí)后，冷卻反應(yīng)混合物，真空濃縮以除去大部分四氫呋喃。冰浴冷卻，和用1M鹽酸水溶液酸化得到固體。過濾收集固體，干燥后得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例681-(3-甲氧基-4，5-亞乙基二氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷
68.1 1-(3-甲氧基-4，5-亞乙基二氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷的合成按實(shí)施例59.1的方法，用3-甲氧基-4，5-亞乙基二氧基苯甲酸和3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷鹽酸鹽(由(-)-3-苯基-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(R，R)-二-對(duì)甲氧基苯甲?；剖猁}制備)制備，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例691-苯甲酰基-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷
69.1 1-苯甲?；?3-苯基-3-(2-羥基乙基)吡咯烷的合成將(-)-3-苯基-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(R，R)-二-對(duì)甲氧基苯甲?；剖猁}(11.1g，18.3mmol)和丙酮/水(1/1，200ml)混合，在冰浴中冷卻至大約0℃，并加入碳酸氫鈉(10.6g，217.6mmol)。溫?zé)嶂潦覝?，緩慢地加入苯甲酰?4.2g，365mmol)的丙酮(10ml)溶液。18小時(shí)后，過濾和用乙酸乙酯稀釋濾液。用飽和碳酸氫鈉和鹽水萃取稀釋的濾液，有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過濾和真空蒸發(fā)得到殘余物。該殘余物用硅膠色譜純化，以二氯甲烷/甲醇95/5洗脫，得到標(biāo)題化合物Rf＝0.81(硅膠，二氯甲烷/甲醇95/5)。69.2 1-苯甲?；?3-苯基-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷的合成按實(shí)施例2.5.2的方法，用1-苯甲?；?3-苯基-3-(2-羥基乙基)吡咯烷制備，得到標(biāo)題化合物。69.3 1-苯甲?；?3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷的合成按實(shí)施例1.6的方法，用(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)(哌啶-4-基)胺和1-苯甲?；?3-苯基-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷制備，得到標(biāo)題化合物。
制備例262-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基甲基)苯甲酰氯將5-甲?；畻钏?5.0g，30.1mmol)、碳酸鉀(16.6g，120.4mmol)和甲基碘(34.06g，240mmol)在丙酮(20ml)中混合，加熱回流。12小時(shí)后，冷卻，和用乙酸乙酯萃取五次，合并有機(jī)層并用鹽水萃取，硫酸鎂干燥，過濾和真空濃縮得到殘余物，該殘余物用硅膠色譜純化，以乙酸乙酯/己烷1/1洗脫，得到2-甲氧基-5-甲酰基苯甲酸甲酯Rf＝0.44(硅膠，1/1乙酸乙酯/己烷)。
將2-甲氧基-5-甲?；郊姿峒柞?0.1g，0.5mmol)和四氫呋喃(2ml)混合，冰浴冷卻，加入甲硼烷四氫呋喃配合物(0.17ml，1M，四氫呋喃中，0.17mmol)。1.5小時(shí)后，再加入甲硼烷四氫呋喃配合物(0.17ml，1M，四氫呋喃中，0.17mmol)。2小時(shí)后，加入1M鹽酸水溶液(2ml)并攪拌。15分鐘后反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，分層，有乙酸乙酯萃取水層三次，合并有機(jī)層。有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過濾和真空蒸發(fā)得到2-甲氧基-5-羥甲基苯甲酸甲酯Rf＝0.32(硅膠，乙酸乙酯)。
將2-甲氧基-5-羥甲基苯甲酸甲酯(1.34g，6.8mmol)和N，N-二異丙基乙基胺(1.4ml)在二氯甲烷(25ml)中混合，冰浴冷卻。向其中滴加甲磺酰氯(0.56ml)，30分鐘后溫?zé)嶂潦覝亍?小時(shí)后，用二氯甲烷稀釋，和用1M鹽酸溶液和5％碳酸氫鈉溶液萃取。有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過濾和真空濃縮得到2-甲氧基-5-氯甲基苯甲酸甲酯Rf＝0.64(硅膠，1/1乙酸乙酯/己烷)。
將四唑(0.56g，6.42mmol)和二甲基甲酰胺(6ml)混合，冰浴冷卻和向其中加入氫化鈉(0.26g，60％，油中，6.5mmol)，30分鐘后溫?zé)嶂潦覝亍Ｏ蚱渲屑尤?-甲氧基-5-氯甲基苯甲酸甲酯(1.13g，4.12mmol)的二甲基甲酰胺(10ml)溶液，加熱至75℃。5.5小時(shí)后，反應(yīng)混合物在水和乙酸乙酯之間分配，有機(jī)層用水萃取，硫酸鈉干燥，過濾和真空濃縮得到殘余物，該殘余物用硅膠色譜純化，以7/3己烷/乙酸乙酯洗脫，得到2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基甲基)苯甲酸甲酯Rf＝0.67(硅膠，乙酸乙酯)。
將2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基甲基)苯甲酸甲酯(0.45g，1.73mmol)和甲醇/四氫呋喃(1/1，10ml)混合，向其中加入1M氫氧化鋰水溶液(5.8ml，5.8mmol)。4小時(shí)后，反應(yīng)混合物在水和乙酸乙酯之間分配，水層用10％檸檬酸水溶液酸化，用乙酸乙酯萃取四次，合并乙酸乙酯層，有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過濾和真空蒸發(fā)得到2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基甲基)苯甲酸Rf＝0.60(硅膠，1/1甲醇/二氯甲烷)。
將2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基甲基)苯甲酸(0.35g，1.5mmol)和二氯甲烷(25ml)混合，向其中滴加草酰氯(0.21ml，2.35mmol)，再滴加二甲基甲酰胺(5滴)。4小時(shí)后，真空蒸發(fā)和干燥得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例701-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基甲基)苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷
70.1 1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基甲基)苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷的合成將3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷(由(-)-3-苯基-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(R，R)-二-對(duì)甲氧基苯甲?；剖猁}制備)(1.5mmol)和碳酸氫鈉(0.93g，11.07mmol)在丙酮/水(1/1，40ml)中混合，冰浴冷卻。向其中加入2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基甲基)苯甲酰氯(0.38g，1.49mmol)的丙酮(25ml)溶液。18小時(shí)后，反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，用飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水萃取二次。有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過濾和真空蒸發(fā)得到殘余物。該殘余物用硅膠色譜純化，得到標(biāo)題化合物。
制備例272-甲氧基-5-(1H-三唑-1-基甲基)苯甲酰氯將三唑(0.72g，10.4mmol)和二甲基甲酰胺(6ml)混合，冰浴冷卻和向其中加入氫化鈉(0.42g，60％，油中，10.4mmol)，30分鐘后溫?zé)嶂潦覝?。向其中加?-甲氧基-5-氯甲基苯甲酸甲酯(1.85g，6.74mmol)的二甲基甲酰胺(6ml)溶液，加熱至75℃。3小時(shí)后，反應(yīng)混合物在水和乙酸乙酯之間分配，有機(jī)層用水萃取，硫酸鈉干燥，過濾和真空濃縮得到殘余物，該殘余物用硅膠色譜純化，以含有0.5％濃氨水的95/5二氯甲烷/甲醇洗脫，得到2-甲氧基-5-(1H-三唑-1-基甲基)苯甲酸甲酯Rf＝0.1(硅膠，1/1己烷/乙酸乙酯)。
將2-甲氧基-5-(1H-三唑-1-基甲基)苯甲酸甲酯(1.14g，4.61mmol)和甲醇/四氫呋喃(1/1，30ml)混合，向其中加入1M氫氧化鋰水溶液(15ml，15mmol)。4小時(shí)后，反應(yīng)混合物用10％檸檬酸水溶液酸化，加水和用乙酸乙酯萃取二次，合并有機(jī)層，硫酸鈉干燥，過濾和真空蒸發(fā)得到2-甲氧基-5-(1H-三唑-1-基甲基)苯甲酸Rf＝0.09(硅膠，乙酸乙酯)。
將2-甲氧基-5-(1H-三唑-1-基甲基)苯甲酸(0.22g，0.94mmol)和二氯甲烷(50ml)混合，向其中滴加草酰氯(0.14ml，1.6mmol)，接著滴加二甲基甲酰胺(5滴)。4小時(shí)后，真空蒸發(fā)和干燥得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例711-(2-甲氧基-5-(1H-三唑-1-基甲基)苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷
71.1 1-(2-甲氧基-5-(1H-三唑-1-基甲基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷的合成將3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷(由(-)-3-苯基-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(R，R)-二-對(duì)甲氧基苯甲?；剖猁}制備)(1.0mmol)、N，N-二異丙基乙基胺(0.35ml)和2-甲氧基-5-(1H-三唑-1-基甲基)苯甲酰氯(0.22g，0.94mmol)在四氫呋喃(50ml)中混合。18小時(shí)后，反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，先用飽和碳酸氫鈉溶液，再用鹽水萃取。有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過濾和真空蒸發(fā)得到殘余物。該殘余物用硅膠色譜純化，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例721-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(4-氰基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷
72.1 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(4-氰基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷的合成按實(shí)施例21.1的方法，用1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷和1-溴-4-氰基丁烷制備，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例731-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(4-(1H-四唑-5-基)丁基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷
73.1 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(4-(1H-四唑-5-基)丁基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷的合成將1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(4-氰基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷(0.7mmol)、疊氮化鈉(0.13g，2.04mmol)和三乙銨鹽酸鹽(0.14g，1.03mmol)在N-甲基吡咯烷酮(6ml)中混合，加熱至150℃。4小時(shí)后，冷卻至室溫。反應(yīng)混合物在水和乙酸乙酯之間分配，分層，水層用乙酸乙酯萃取三次。用1M鹽酸水溶液將水層的pH值調(diào)節(jié)至大約為1。水層再用乙酸乙酯萃取三次，用二氯甲烷萃取二次。水層用氯化鈉飽和，和再用二氯甲烷萃取4次。合并有機(jī)層，用硫酸鈉干燥，過濾和真空蒸發(fā)得到殘余物。該殘余物用硅膠色譜純化，得到標(biāo)題化合物。
制備例313-(1H-四唑-1-基)苯甲酸按制備例11的方法，用3-氨基苯甲酸乙酯制備，得到3-(1H-四唑-1-基)苯甲酸乙酯Rf＝0.51(硅膠，1/1乙酸乙酯/己烷)。
將3-(1H-四唑-1-基)苯甲酸乙酯(4.93g，22.6mmol)和四氫呋喃/水(100ml/25ml)混合，向其中加入氫氧化鋰(1.9g，45.2mmol)，加熱回流。2小時(shí)后，冷卻至室溫，反應(yīng)混合物用1M氫氧化鈉水溶液萃取五次。合并水層和用乙酸乙酯萃取，用1M鹽酸水溶液酸化水層(pH大約為1)得到固體。過濾收集固體得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例741-(3-(1H-四唑-1-基)苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷
74.1 1-(3-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷的合成按實(shí)施例59.1的方法，用3-(1H-四唑-1-基)苯甲酸和3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷鹽酸鹽(由(-)-3-苯基-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(R，R)-二-對(duì)甲氧基苯甲酰基酒石酸鹽制備)制備，得到標(biāo)題化合物。
制備例322-甲氧基-5-(5-甲基磺?；倪?1-基)苯甲酸按照Tet.Let.，26，1661(1985)的方法制備，將2-甲氧基-5-氨基苯甲酸甲酯(0.5g，2.76mmol)和硫羰碳酸二(2-吡啶基)酯(0.64g，2.76mmol)于二氯甲烷(10ml)中混合，30分鐘后，反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋，用水萃取五次。有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過濾和真空濃縮得到2-甲氧基-5-硫代異氰酰苯甲酸甲酯Rf＝0.51(硅膠，二氯甲烷)。
將2-甲氧基-5-硫代異氰酰苯甲酸甲酯(0.61g，2.71mmol)、疊氮化鈉(0.25g，3.87mmol)、氯化銨(0.23g，4.35mmol)在水(10ml)中混合，加熱至70℃。2小時(shí)后冷卻至室溫，用1M鹽酸水溶液酸化至pH大約為1得到固體。過濾收集固體得到2-甲氧基-5-(5-硫代-1H-四唑-1-基)苯甲酸甲酯Rf＝0.45(硅膠，1/1乙酸乙酯/己烷)。
將2-甲氧基-5-(5-硫代-1H-四唑-1-基)苯甲酸甲酯、甲基碘(1.2g，8.45mmol)和N，N-二異丙基乙胺(1.09g，8.45mmol)和二氯甲烷(75ml)混合，20小時(shí)后，反應(yīng)混合物用飽和氯化銨水溶液萃取二次，有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過濾和真空蒸發(fā)得到殘余物，該殘余物用硅膠色譜純化，以1％丙酮/二氯甲烷洗脫，得到2-甲氧基-5-(5-甲硫基-1H-四唑-1-基)苯甲酸甲酯Rf＝0.43(硅膠，1％丙酮/二氯甲烷)。
將2-甲氧基-5-(5-甲硫基-1H-四唑-1-基)苯甲酸甲酯(0.35g，1.23mmol)和二氯甲烷(20ml)混合，向其中加入間氯過苯甲酸(1.06g，50％，3.1mmol)。2小時(shí)后，將反應(yīng)混合物過濾和用二氯甲烷稀釋，用1M氫氧化鈉水溶液萃取，有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過濾和真空濃縮，得到殘余物，該殘余物用硅膠色譜純化，以1％丙酮/二氯甲烷洗脫，得到得到2-甲氧基-5-(5-甲基磺?；?1H-四唑-1-基)苯甲酸甲酯。
將2-甲氧基-5-(5-甲基磺?；?1H-四唑-1-基)苯甲酸甲酯(5mmol)、甲醇(10ml)和1M氫氧化鈉水溶液(6ml，6.0mmol)混合，18小時(shí)后，真空蒸發(fā)得到殘余物。把殘余物和水(5ml)混合，和滴加1M鹽酸水溶液(6.5ml)酸化。真空蒸發(fā)得到殘余物，將殘余物和二氯甲烷混合并攪拌，潷析和加入二氯甲烷并攪拌。潷析，并和第一次的潷析液合并，硫酸鈉干燥，過濾和真空濃縮得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例751-(2-甲氧基-5-(5-甲基磺酰基四唑-1-基)苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷
75.1 1-(2-甲氧基-5-(5-甲基磺?；倪?1-基)苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷的合成按實(shí)施例59.1的方法，用2-甲氧基-5-(5-甲基磺酰基四唑-1-基)苯甲酸和3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷鹽酸鹽(由(-)-3-苯基-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(R，R)-二-對(duì)甲氧基苯甲酰基酒石酸鹽制備)制備，得到標(biāo)題化合物。
制備例332-甲基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酸將2-甲基-5-硝基苯甲酸(4.98g，27.5mmol)、碳酸鉀(1.93g，14.0mmol)和甲基碘(7.80g，55.0mmol)于丙酮(100ml)中混合，加熱回流。4小時(shí)后，冷卻反應(yīng)混合物，并用水稀釋和用乙酸乙酯萃取五次。合并有機(jī)層，先后用飽和碳酸氫鈉水溶液再用鹽水萃取，有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過濾和真空蒸發(fā)得到2-甲基-5-硝基苯甲酸甲酯Rf＝0.61(硅膠，乙酸乙酯/己烷1/1)。
將2-甲基-5-硝基苯甲酸甲酯(5.32g，27.2mmol)和甲醇(100ml)混合，加入5％鈀-碳(0.27g)。于50psi在壓力容器中氫化。18小時(shí)后，通過硅藻土過濾以除去催化劑，真空蒸發(fā)濾液得到2-甲基-5-氨基苯甲酸甲酯Rf＝0.34(硅膠，乙酸乙酯/己烷1/4)。
將2-甲基-5-氨基苯甲酸甲酯(4.5g，27.2mmol)和原甲酸三乙酯(16.2g，109mmol)在冰乙酸(25ml)中混合，12小時(shí)后，向其中分次加疊氮化鈉(7.08g，109mmol)，加熱至70℃。2小時(shí)后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用水(250ml)稀釋。過濾收集固體，用水洗滌和干燥得到2-甲基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酸甲酯Rf＝0.13(硅膠，乙酸乙酯/己烷1/4)。
將2-甲基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酸甲酯(5.2g，23.9mmol)和氧化鋰水合物(2.0g，47.7mmol)在四氫呋喃/水(50ml/50ml)中混合，加熱回流。2小時(shí)后，反應(yīng)混合物用乙醚稀釋，分層，水層用乙醚萃取3次。合并的乙醚層用1M氫氧化鈉水溶液(20ml)萃取3次，合并水層，用1M鹽酸水溶液酸化(pH大約為1)得到固體，過濾收集固體，用水重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例761-(2-甲基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷
76.1 1-(2-甲基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷的合成按實(shí)施例59.1的方法，用2-甲基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酸和3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷鹽酸鹽(由(-)-3-苯基-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(R，R)-二-對(duì)甲氧基苯甲?；剖猁}制備)制備，得到標(biāo)題化合物。
制備例342-甲氧基-5-三氟甲氧基苯甲酰氯將2-甲氧基-5-三氟甲氧基苯(1.0g，5.2mmol)和三氟乙酸(200ml)混合，向其中緩慢分次加六亞甲基四胺(26g，185.7mmol)，60℃加熱。24小時(shí)后，冷卻至室溫，將反應(yīng)混合物傾入2M硫酸水溶液(500ml)。冷卻和用乙醚萃取十次，合并的有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過濾和真空蒸發(fā)得到殘余物。將該殘余物用硅膠純化，以1/4乙酸乙酯/己烷洗脫，得到2-甲氧基-5-三氟甲氧基苯甲醛。
按照Heterocycles，16，2091(1981)所述的方法制備，將2-甲氧基-5-三氟甲氧基苯甲醛(0.58g，2.65mmol)和2-甲基丁-2-烯(37ml)在叔丁醇(16ml)中混合，向其中滴加磷酸二氫鈉水合物(0.92g)和亞氯酸鈉(0.42g，4.7mmol)的水(10ml)溶液。4小時(shí)后，用1M氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)反應(yīng)混合物的pH值至大約為8-9，在室溫真空蒸發(fā)反應(yīng)混合物以除去大部分叔丁醇。加水(40ml)和用己烷(10ml)萃取三次，用1M鹽酸水溶液調(diào)節(jié)水層pH值大約為1，用乙醚萃取五次。合并有機(jī)層，硫酸鈉干燥，過濾和真空蒸發(fā)得到殘余物。將該殘余物用硅膠色譜純化，以含0.5％乙酸的1/1乙酸乙酯/己烷洗脫，得到2-甲氧基-5-三氟甲氧基苯甲酸Rf＝0.34(硅膠，含0.5％乙酸的1/1乙酸乙酯/己烷)。
將2-甲氧基-5-三氟甲氧基苯甲酸(0.6g，2.53mmol)和二氯甲烷(10ml)混合，冰浴冷卻。向其中滴加草酰氯(0.64ml，5.0mmol)，接著再滴加二甲基甲酰胺(1滴)，溫?zé)嶂潦覝亍?小時(shí)后，真空蒸發(fā)和干燥得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例771-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷
77.1 1-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苯甲?；?-3-苯基-3-(2-羥基乙基)吡咯烷的合成將(-)-3-苯基-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(R，R)-二-對(duì)甲氧基苯甲?；剖猁}(1.7g，2.5mmol)和碳酸鈉(1.32g，12.5mmol)在乙酸乙酯/水(1/1)(20ml)中混合，向其中加入2-甲氧基-5-三氟甲氧基苯甲酰氯(0.64g，2.5mmol)的乙酸乙酯(10ml)溶液。14小時(shí)后，分離有機(jī)層，水層用二氯甲烷萃取四次。合并的有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過濾和真空濃縮得到殘余物。該殘余物用硅膠色譜純化，以乙酸乙酯洗脫，得到標(biāo)題化合物Rf＝0.32(硅膠，乙酸乙酯)。77.2 1-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苯甲?；?-3-苯基-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷的合成按實(shí)施例2.5.2的方法，用1-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苯甲?；?-3-苯基-3-(2-羥基乙基)吡咯烷制備，得到標(biāo)題化合物。77.3 1-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷的合成按實(shí)施例1.6的方法，用1-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苯甲酰基)-3-苯基-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷和(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)(哌啶-4-基)胺制備，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例781-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(2-(4-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-(三氟甲基)苯基甲基)-2-氧代吡咯烷
78.1 1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(4-(三氟甲基)苯基甲基)-2-氧代吡咯烷的合成將1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-2-氧代吡咯烷(1.76g，6.63mmol)和四氫呋喃(10ml)混合，用干冰/丙酮冷卻浴冷卻至-78℃。向其中滴加仲丁基鋰溶液(5.10ml，1.3M，己烷中，6.63mmol)。45分鐘后，緩慢加入4-(三氟甲基)芐基溴(1.58g，6.63mmol)的四氫呋喃(5ml)溶液，5小時(shí)后，加水(10ml)，溫?zé)嶂潦覝亍７謱?，水層用乙酸乙酯萃取三次。合并的有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過濾和真空濃縮得到殘余物。殘余物用硅膠色譜純化，以1/1乙酸乙酯/己烷為洗脫液，得到標(biāo)題化合物Rf＝0.35(硅膠，1/1乙酸乙酯/己烷)。78.2 1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(4-(三氟甲基)苯基甲基)-3-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基)-2-氧代吡咯烷的合成將1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(4-(三氟甲基)苯基甲基)-2-氧代吡咯烷(1.55g，3.66mmol)和四氫呋喃(10ml)混合，用干冰/丙酮冷卻浴冷卻至-78℃。向其中加入仲丁基鋰溶液(3.1ml，1.3M，己烷中，4.0mmol)。30分鐘后，加入1-碘-2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙烷(1.15g，4.0mmol)的四氫呋喃(1ml)溶液，2小時(shí)后溫?zé)嶂潦覝亍?2小時(shí)后，加水(5ml)，分層，水層并用乙酸乙酯萃取三次。合并的有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過濾和真空蒸發(fā)得到殘余物。殘余物用硅膠色譜純化，以1/4乙酸乙酯/己烷為洗脫液，得到標(biāo)題化合物Rf＝0.79(硅膠，1/4乙酸乙酯/己烷)。78.3 1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(4-(三氟甲基)苯基甲基)-3-(2-羥基乙基)-2-氧代吡咯烷的合成按實(shí)施例17.4的方法，用1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(4-(三氟甲基)苯基甲基)-3-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基)-2-氧代吡咯烷(0.6g，1.0mmol)和氟化銨(0.23g，6.2mmol)制備，得到標(biāo)題化合物Rf＝0.35(硅膠，乙酸乙酯)。78.4 1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(4-(三氟甲基)苯基甲基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)-2-氧代吡咯烷的合成按實(shí)施例2.5.2的方法，用1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(4-(三氟甲基)苯基甲基)-3-(2-羥基乙基)-2-氧代吡咯烷(0.46g，0.99mmol)制備，得到標(biāo)題化合物Rf＝0.67(硅膠，乙酸乙酯)。78.5 1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(2-(4-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-(三氟甲基)苯基甲基)-2-氧代吡咯烷的合成按實(shí)施例1.6的方法，用1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(4-(三氟甲基)苯基甲基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)-2-氧代吡咯烷和(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)(哌啶-4-基)胺制備，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例791-((R)-α-甲基芐基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代吡咯烷
79.1 1-((R)-α-甲基芐基)-2-氧代吡咯烷的合成按照J(rèn).Am.Chem.Soc.，74，1952(1959)的方法，將丁內(nèi)酯(8.6g，100mmol)和(R)-α-甲基芐基胺(15.0g，123mmol)混合，加熱至180℃。48小時(shí)后，加熱至210℃。6小時(shí)后，冷卻反應(yīng)混合物，用短路蒸餾儀真空蒸發(fā)得到殘余物，0.5mmHg時(shí)bp 110℃。殘余物用硅膠色譜純化，以乙酸乙酯為洗脫液，得到標(biāo)題化合物Rf＝0.45(硅膠，乙酸乙酯)。79.2 1-((R)-α-甲基芐基)-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代吡咯烷的合成將1-((R)-α-甲基芐基)-2-氧代吡咯烷(1.0g，5.29mmol)和四氫呋喃(10ml)混合，用干冰/丙酮冷卻浴冷卻至-78℃。向其中滴加仲丁基鋰溶液(4.5ml，1.3M，己烷中，5.8mmol)。30分鐘后，緩慢加入4-氟芐基溴(1.1g，5.8mmol)的溶液，15分鐘后，溫?zé)嶂潦覝亍?小時(shí)后，加水(10ml)，分層，水層用乙酸乙酯萃取三次。合并的有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過濾和真空濃縮得到殘余物。殘余物用硅膠色譜純化，以1/4乙酸乙酯/己烷為洗脫液，得到標(biāo)題化合物Rf＝0.44和0.75(硅膠，1/4乙酸乙酯/己烷)。79.3 1-((R)-α-甲基芐基)-3-(4-氟苯基甲基)-3-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基)-2-氧代吡咯烷的合成按實(shí)施例78.2的方法，用1-((R)-α-甲基芐基)-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代吡咯烷制備，得到標(biāo)題化合物Rf＝0.55(硅膠，1/4乙酸乙酯/己烷)。79.4 1-((R)-α-甲基芐基)-3-(4-氟苯基甲基)-3-(2-羥基乙基)-2-氧代吡咯烷的合成按實(shí)施例18.2的方法，用1-((R)-α-甲基芐基)-3-(4-氟苯基甲基)-3-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基)-2-氧代吡咯烷(1.7g，3.73mmol)和氟化銨(0.83g，22.4mmol)制備，硅膠色譜純化，以1/1乙酸乙酯/己烷洗脫后，得到標(biāo)題化合物的非對(duì)映體Rf＝0.51和0.25(硅膠，1/1乙酸乙酯/己烷)。79.5 1-((R)-α-甲基芐基)-3-(4-氟苯基甲基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)-2-氧代吡咯烷的合成按實(shí)施例2.5.2的方法，用1-((R)-α-甲基芐基)-3-(4-氟苯基甲基)-3-(2-羥基乙基)-2-氧代吡咯烷(Rf＝0.51，硅膠，1/1乙酸乙酯/己烷)制備，得到標(biāo)題化合物的非對(duì)映體Rf＝0.75(硅膠，乙酸乙酯)。
按實(shí)施例2.5.2的方法，用1-((R)-α-甲基芐基)-3-(4-氟苯基甲基)-3-(2-羥基乙基)-2-氧代吡咯烷(Rf＝0.25，硅膠，1/1乙酸乙酯/己烷)制備，得到標(biāo)題化合物的非對(duì)映體Rf＝0.55(硅膠，乙酸乙酯)。79.6 1-((R)-α-甲基芐基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代吡咯烷的合成按實(shí)施例1.6的方法，用1-((R)-α-甲基芐基)-3-(4-氟苯基甲基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)-2-氧代吡咯烷(Rf＝0.75，硅膠，乙酸乙酯)和(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)(哌啶-4-基)胺制備，得到標(biāo)題化合物的非對(duì)映體。
按實(shí)施例1.6的方法，用1-((R)-α-甲基芐基)-3-(4-氟苯基甲基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)-2-氧代吡咯烷(Rf＝0.55，硅膠，乙酸乙酯)和(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)(哌啶-4-基)胺制備，得到標(biāo)題化合物的非對(duì)映體。
實(shí)施例801-((S)-α-甲基芐基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代吡咯烷
80.1 1-((S)-α-甲基芐基)-2-氧代吡咯烷的合成按實(shí)施例79.1的方法，用(S)-α-甲基芐基胺制備，得到標(biāo)題化合物Rf＝0.46(硅膠，乙酸乙酯)。80.2 1-((S)-α-甲基芐基)-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代吡咯烷的合成按實(shí)施例79.2的方法，用1-((S)-α-甲基芐基)-2-氧代吡咯烷(1.0g，5.29mmol)制備，用硅膠色譜純化，以1/4乙酸乙酯/己烷洗脫，得到標(biāo)題化合物Rf＝0.46和0.70(硅膠，1/1乙酸乙酯/己烷)。80.3 1-((S)-α-甲基芐基)-3-(4-氟苯基甲基)-3-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基)-2-氧代吡咯烷的合成按實(shí)施例78.2的方法，用1-((S)-α-甲基芐基)-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代吡咯烷制備，得到標(biāo)題化合物Rf＝0.51(硅膠，1/4乙酸乙酯/己烷)。80.4 1-((S)-α-甲基芐基)-3-(4-氟苯基甲基)-3-(2-羥基乙基)-2-氧代吡咯烷的合成按實(shí)施例17.4的方法，用1-((S)-α-甲基芐基)-3-(4-氟苯基甲基)-3-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基)-2-氧代吡咯烷(1.7g，3.73mmol)和氟化銨(0.83g，22.4mmol)制備，硅膠色譜純化，以1/1乙酸乙酯/己烷洗脫，得到標(biāo)題化合物的非對(duì)映體Rf＝0.49和0.27(硅膠，1/1乙酸乙酯/己烷)。80.5 1-((S)-α-甲基芐基)-3-(4-氟苯基甲基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)-2-氧代吡咯烷的合成按實(shí)施例2.5.2的方法，用1-((S)-α-甲基芐基)-3-(4-氟苯基甲基)-3-(2-羥基乙基)-2-氧代吡咯烷(Rf＝0.49，硅膠，1/1乙酸乙酯/己烷)制備，得到標(biāo)題化合物的非對(duì)映體Rf＝0.71(硅膠，乙酸乙酯)。
按實(shí)施例2.5.2的方法，用1-((S)-α-甲基芐基)-3-(4-氟苯基甲基)-3-(2-羥基乙基)-2-氧代吡咯烷(Rf＝0.27，硅膠，1/1乙酸乙酯/己烷)制備，得到標(biāo)題化合物的非對(duì)映體Rf＝0.59(硅膠，乙酸乙酯)。80.6 1-((S)-α-甲基芐基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代吡咯烷的合成按實(shí)施例1.6的方法，用1-((S)-α-甲基芐基)-3-(4-氟苯基甲基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)-2-氧代吡咯烷(Rf＝0.71，硅膠，乙酸乙酯)(0.45g，1.06mmol)和(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)(哌啶-4-基)胺制備，得到標(biāo)題化合物的非對(duì)映體。
按實(shí)施例1.6的方法，用1-((S)-α-甲基芐基)-3-(4-氟苯基甲基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)-2-氧代吡咯烷(Rf＝0.59，硅膠，乙酸乙酯)(0.67g，1.59mmol)和(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)(哌啶-4-基)胺制備，得到標(biāo)題化合物的非對(duì)映體。
實(shí)施例811-(α-甲基芐基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷
81.1 1-(α-甲基芐基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷的合成按照J(rèn).Am.Chem.Soc.，93，2897(1971)的方法，將苯乙酮(10mmol)和3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷鹽酸鹽(由(-)-3-苯基-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(R，R)-二-對(duì)甲氧基苯甲?；剖猁}制備)(10mmol)于甲醇(100ml)中混合，加入溴甲酚綠(0.5重量％，甲醇中，1滴)，滴加氰基硼氫化鈉溶液(10ml，1M，四氫呋喃中，10mmol)，同時(shí)，通過加入5M鹽酸的甲醇溶液保持反應(yīng)混合物的pH，以黃色為指示劑。反應(yīng)完成后，真空濃縮反應(yīng)混合物得到殘余物，殘余物用乙酸乙酯稀釋和用水萃取。分層，有機(jī)層用硫酸鎂干燥，過濾和真空蒸發(fā)得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例82(R)-1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷
82.1 (S)-1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲?；?-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷的合成將(S)-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(R，R)-二-對(duì)甲氧基苯甲?；剖猁}(1.20g，1.77mmol)和碳酸氫鈉(0.75g，8.9mmol)在丙酮/水(5ml/5ml)中混合，冰浴冷卻。向其中加入2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰氯(0.37g，1.6mmol)的丙酮(10ml)溶液。30分鐘后，溫?zé)嶂潦覝亍?小時(shí)后，過濾反應(yīng)混合物，濾液用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層先后用飽和碳酸氫鈉水溶液再用鹽水萃取，有機(jī)層用硫酸鎂干燥，過濾和真空蒸發(fā)得到殘余物，該殘余物用硅膠色譜純化，依次用乙酸乙酯，3％甲醇/二氯甲烷，6％甲醇/二氯甲烷洗脫，得到標(biāo)題化合物Rf＝0.38(硅膠，6％甲醇/二氯甲烷)。82.2 (S)-1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲?；?-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷的合成按實(shí)施例2.5.2的方法，用(S)-1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(0.6g，1.3mmol)和甲磺酰氯(0.12g，1.2mmol)制備，得到標(biāo)題化合物Rf＝0.15(硅膠，乙酸乙酯)。82.3 (R)-1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷的合成按實(shí)施例1.6的方法，用(S)-1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷和(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)(哌啶-4-基)胺制備，得到標(biāo)題化合物。
制備例352-甲氧基-5-(甲硫基甲基)苯甲酸將2-甲氧基-5-氯甲基苯甲酸甲酯(5mmol)和二甲基甲酰胺(10ml)混合，冰浴冷卻，向其中加入甲硫醇鈉(15mmol)，加熱至75℃。5.5小時(shí)后，反應(yīng)混合物在水和乙酸乙酯之間分配，有機(jī)層用水萃取，硫酸鈉干燥，過濾和真空濃縮得到2-甲氧基-5-(甲硫基甲基)苯甲酸甲酯。
按照制備例22的方法水解后得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例831-(2-甲氧基-5-(甲硫基甲基)苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷
83.1 1-(2-甲氧基-5-(甲硫基甲基)苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷的合成按實(shí)施例59.1的方法，用2-甲氧基-5-(甲硫基甲基)苯甲酸和3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷鹽酸鹽(由(-)-3-苯基-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(R，R)-二-對(duì)甲氧基苯甲?；剖猁}制備)制備，得到標(biāo)題化合物。
制備例362-甲氧基-5-(甲基亞磺酰基甲基)苯甲酸按照制備例22的方法，用2-甲氧基-5-(甲硫基甲基)苯甲酸甲酯制備，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例841-(2-甲氧基-5-(甲基亞磺酰基甲基)苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷
84.1 1-(2-甲氧基-5-(甲基亞磺?；谆?苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷的合成按實(shí)施例59.1的方法，用2-甲氧基-5-(甲基亞磺?；谆?苯甲酸和3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷鹽酸鹽(由(-)-3-苯基-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(R，R)-二-對(duì)甲氧基苯甲酰基酒石酸鹽制備)，得到標(biāo)題化合物。
制備例372-甲氧基-5-(甲磺?；谆?苯甲酸按照制備例23的方法，用2-甲氧基-5-(甲硫基甲基)苯甲酸甲酯制備，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例851-(2-甲氧基-5-(甲磺?；谆?苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷
85.1 1-(2-甲氧基-5-(甲磺?；谆?苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷的合成按實(shí)施例59.1的方法，用2-甲氧基-5-(甲磺?；谆?苯甲酸和3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷鹽酸鹽(由(-)-3-苯基-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(R，R)-二-對(duì)甲氧基苯甲酰基酒石酸鹽制備)，得到標(biāo)題化合物。
制備例382-甲氧基-5-(4H-三唑-1-基)苯甲酸按照J(rèn).Chem.Soc.(C)，1664，(1967)的方法，將2-甲氧基-5-氨基苯甲酸甲酯(2.0g，11mmol)、N，N-二甲基甲酰胺連氮(1.56g，11mmol)和對(duì)甲苯磺酸(190mg)于甲苯(25ml)中混合。將進(jìn)氣管在反應(yīng)器上固定，這樣就可以在反應(yīng)器的頂部用氬氣吹掃和經(jīng)鹽酸水溶液清洗稀釋的流出物。加熱回流，20小時(shí)后，真空濃縮反應(yīng)混合物得到殘余物，將該殘余物在二氯甲烷和飽和碳酸氫鈉水溶液之間分配，水層用二氯甲烷萃取二次。合并有機(jī)層，用硫酸鎂干燥，過濾和真空蒸發(fā)得到殘余物。該殘余物用硅膠色譜純化，依次用70％乙酸乙酯/二氯甲烷和5％甲醇/二氯甲烷洗脫，得到殘余物，再用乙酸乙酯/己烷將殘余物重結(jié)晶，得到2-甲氧基-5-(4H-三唑-1-基)苯甲酸甲酯m.p.191-195.5℃。
按照制備例11的方法，將2-甲氧基-5-(4H-三唑-1-基)苯甲酸甲酯水解可得到標(biāo)題化合物。
還可按照J(rèn).Med.Chem.，21，1100，(1978)的方法制備。將2-甲氧基-5-氨基苯甲酸甲酯(1.8g，10mmol)、二甲酰基肼(0.97g，11mmol)和五氧化磷(1.84g，13mmol)混合，加熱至160℃。1.5小時(shí)后，冷卻反應(yīng)混合物，并加入飽和碳酸氫鈉水溶液。用二氯甲烷萃取三次，合并的有機(jī)層用硫酸鎂干燥，過濾和真空蒸發(fā)得到殘余物。該殘余物用硅膠色譜純化，依次用40％乙酸乙酯/二氯甲烷和5％甲醇/二氯甲烷洗脫，得到2-甲氧基-5-(4H-三唑-1-基)苯甲酸甲酯m.p.179-182℃。
按照制備例11的方法，將2-甲氧基-5-(4H-三唑-1-基)苯甲酸甲酯水解可得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例861-(2-甲氧基-5-(4H-三唑-1-基)苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基(-3-苯基吡咯烷
86.1 1-(2-甲氧基-5-(4H-三唑-1-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷的合成按實(shí)施例59.1的方法，用2-甲氧基-5-(4H-三唑-1-基)苯甲酸和3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷鹽酸鹽(由(-)-3-苯基-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(R，R)-二-對(duì)甲氧基苯甲酰基酒石酸鹽制備)，得到標(biāo)題化合物。
制備例392-甲氧基-5-乙酰氨基苯甲酸將2-甲氧基-5-氨基苯甲酸甲酯(2.0g，11mmol)、吡啶(2.8ml，35mmol)和乙酸酐(3.2ml，34mmol)于四氫呋喃(50ml)中混合。20小時(shí)后，真空濃縮反應(yīng)混合物以除去大部分四氫呋喃，將其在乙酸乙酯和水之間分配，分層，水層用乙酸乙酯萃取二次。合并有機(jī)層，用鹽水萃取，硫酸鎂干燥，過濾和真空蒸發(fā)得到殘余物。該殘余物在乙酸乙酯/環(huán)己烷中結(jié)晶，得到2-甲氧基-5-乙酰氨基苯甲酸甲酯。
另外，還可按下述方法制備。將2-甲氧基-5-氨基苯甲酸甲酯(l.5g，8.3mmol)和二氯甲烷(25ml)混合，冰浴冷卻。向其中加入N，N-二異丙基乙基胺(3.2ml，18.2mmol)和乙酰氯(0.62ml，9.7mmol)，溫?zé)嶂潦覝亍?小時(shí)后，反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋，和用半飽和的氯化銨溶液萃取三次。有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過濾和真空蒸發(fā)得到殘余物。該殘余物用硅膠色譜純化，用3％甲醇/二氯甲烷/0.1％濃氨水洗脫，得到2-甲氧基-5-乙酰氨基苯甲酸甲酯m.p.132-134℃。元素分析，C11H13NO4計(jì)算值C 59.19；H 5.87；測(cè)定值C 59.04；H 5.86。
按照制備例24的方法，將2-甲氧基-5-乙酰氨基苯甲酸甲酯水解可得到標(biāo)題化合物m.p.208-210℃。
實(shí)施例871-(2-甲氧基-5-乙酰氨基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷
87.1 1-(2-甲氧基-5-乙酰氨基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷的合成按實(shí)施例59.1的方法，用2-甲氧基-5-乙酰氨基苯甲酸和3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷鹽酸鹽(由(-)-3-苯基-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(R，R)-二-對(duì)甲氧基苯甲酰基酒石酸鹽制備)，得到標(biāo)題化合物Rf＝0.18(硅膠，1/1乙酸乙酯/甲醇)。
制備例402-甲氧基-5-(3，5-二甲基-4H-三唑-1-基)苯甲酸將2-甲氧基-5-乙酰氨基苯甲酸甲酯(2.23g，10mmol)和四氫呋喃(1000ml)混合，加入Lawesson試劑(2.02g，5mmol)。18小時(shí)后，真空蒸發(fā)得到殘余物。該殘余物用硅膠色譜純化，用12％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脫，得到2-甲氧基-5-硫代乙酰氨基苯甲酸甲酯。
按照Heterocycles，34，771(1992)的方法，將2-甲氧基-5-硫代乙酰氨基苯甲酸甲酯(1.00g，4.2mmol)和乙?；?0.35g，4.8mmol)在正丁醇(8ml)中混合，加熱回流。18小時(shí)后，冷卻和真空蒸發(fā)得到殘余物。該殘余物用硅膠色譜純化，依次用30％乙酸乙酯/二氯甲烷和5％甲醇/二氯甲烷洗脫得到殘余物，殘余物用乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶，得到2-甲氧基-5-(3，5-二甲基-4H-三唑-1-基)苯甲酸甲酯m.p.180-182℃。
按照制備例11的方法，將2-甲氧基-5-(3，5-二甲基-4H-三唑-1-基)苯甲酸甲酯水解得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例881-(2-甲氧基-5-(3，5-二甲基-4H-三唑-1-基)苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷
88.1 1-(2-甲氧基-5-(3，5-二甲基-4H-三唑-1-基)苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷的合成按實(shí)施例59.1的方法，用2-甲氧基-5-(3，5-二甲基-4H-三唑-1-基)苯甲酸和3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷鹽酸鹽(由(-)-3-苯基-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(R，R)-二-對(duì)甲氧基苯甲?；剖猁}制備)，得到標(biāo)題化合物。
制備例412-甲氧基-5-甲磺酰氨基苯甲酸將2-甲氧基-5-氨基苯甲酸甲酯(1.5g，8.3mmol)和二氯甲烷(25ml)混合，冰浴冷卻。加入N，N-二異丙基乙基胺(3.17ml，18.2mmol)和甲磺酰氯(0.71ml，9.1mmol)。30分鐘后，溫?zé)嶂潦覝亍?小時(shí)后，反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋和先后用1M鹽酸水溶液和鹽水萃取三次。有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過濾，和真空蒸發(fā)得到殘余物。該殘余物用硅膠色譜純化，用3％甲醇/二氯甲烷/0.1％濃氨水洗脫，得到2-甲氧基-5-甲磺酰氨基苯甲酸甲酯m.p.82-83℃。元素分析，C10H13NO5S計(jì)算值C 46.32；H 5.05；N 5.40；測(cè)定值C 46.44；H 4.96；N 5.19。
將2-甲氧基-5-甲磺酰氨基苯甲酸甲酯(1.0g，3.86mmol)和氫氧化鋰(93mg，3.86mmol)在四氫呋喃/水(50ml/50ml)中混合，18小時(shí)后，加入氫氧化鋰(100mg)和加熱回流。1小時(shí)后，冷卻至室溫和蒸發(fā)除去大部分四氫呋喃。蒸發(fā)后的反應(yīng)混合物用水(大約70ml)稀釋和用1M鹽酸水溶液酸化至pH大約為1。蒸發(fā)至干和用二氯甲烷(200ml)研制，過濾和蒸發(fā)濾液，得到標(biāo)題化合物m.p.160-163℃。
實(shí)施例891-(2-甲氧基-5-甲磺酰氨基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷
89.1 1-(2-甲氧基-5-甲磺酰氨基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷的合成按實(shí)施例59.1的方法，用2-甲氧基-5-甲磺酰氨基苯甲酸和3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷鹽酸鹽(由(-)-3-苯基-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(R，R)-二-對(duì)甲氧基苯甲?；剖猁}制備)，得到標(biāo)題化合物。
制備例422-甲氧基-5-氟苯甲酸將5-氟水楊酸(5.00g，32mmol)、磨細(xì)的碳酸鉀(15.0g，108mmol)和甲基碘(34.2g，240mmol)在丙酮(100ml)中混合，加熱回流。18小時(shí)后，冷卻，過濾，真空蒸發(fā)得到殘余物。將殘余物和二氯甲烷混合，用水萃取二次，硫酸鈉干燥，過濾，和真空濃縮得到2-甲氧基-5-氟苯甲酸甲酯。元素分析，C9H9FO3
計(jì)算值C 58.70；H 4.93；測(cè)定值C 58.72；H 5.12。
按照制備例11的方法將2-甲氧基-5-氟苯甲酸甲酯水解得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例901-(2-甲氧基-5-氟苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷
90.1 1-(2-甲氧基-5-氟苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷的合成按實(shí)施例59.1的方法，用2-甲氧基-5-氟苯甲酸和3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷鹽酸鹽(由(-)-3-(2-羥基乙基)-3-苯基吡咯烷(R，R)-二-對(duì)甲氧基苯甲?；剖猁}制備)，得到標(biāo)題化合物。
制備例433，4-二甲氧基-5-乙氧基苯甲酸將3，4-二甲氧基-5-羥基苯甲酸(1.0g，5.0mmol)、碳酸鉀(4.2g，30.2mmol)和乙基碘(3.9g，25.2mmol)在丙酮(50ml)中混合，加熱回流。24小時(shí)后，冷卻，加入甲醇(25ml)和水(5ml)。18小時(shí)后，真空濃縮得到殘余物。將殘余物和乙醇(50ml)和氫氧化鉀(0.56g，10mmol)混合。18小時(shí)后，真空濃縮得到殘余物。殘余物在乙酸乙酯和1M鹽酸水溶液之間分配，水層用乙酸乙酯萃取三次。合并有機(jī)層，硫酸鈉干燥，過濾，和真空濃縮得到殘余物。研制殘余物得到固體，收集固體得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例911-(3，4-二甲氧基-5-乙氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷
91.1 1-(3，4-二甲氧基-5-乙氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷的合成按實(shí)施例59.1的方法，用3，4-二甲氧基-5-乙氧基苯甲酸和3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷鹽酸鹽(由(-)-3-(2-羥基乙基)-3-苯基吡咯烷(R，R)-二-對(duì)甲氧基苯甲酰基酒石酸鹽制備)，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例92(S)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷
92.1 (R)-(+)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(S，S)-二-對(duì)甲氧基苯甲?；剖猁}的拆分將(S，S)-二-對(duì)甲氧基苯甲酰基酒石酸(14.77g，35mmol)、水(200ml)和甲醇(200ml)混合，加熱回流。向其中滴加3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(18.36g，70mmol)的甲醇(135ml)溶液。1.5小時(shí)后，加水(135ml)，緩慢冷卻至室溫，得到固體。過濾形成的固體并用水洗滌得到標(biāo)題化合物m.p.201-202℃(分解)。如實(shí)施例5.1.1所述進(jìn)行HPLC分析表明對(duì)映體超過99.9％(99.9％ee)；[α]20D＝+17.9(c＝1.00，二甲亞砜)。92.2 (R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷的合成按實(shí)施例5.2.2的方法，用(R)-(+)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(S，S)-二-對(duì)甲氧基苯甲酰基酒石酸鹽制備，得到標(biāo)題化合物。92.3 (R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷的合成用實(shí)施例2.5.2的方法，使用(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷制備，得到標(biāo)題化合物Rf＝0.33(硅膠，乙酸乙酯)和Rf＝0.44(硅膠，6％甲醇/二氯甲烷)。92.4 (S)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3.4-二氯苯基)吡咯烷的合成按實(shí)施例1.6的方法，用(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷和(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)(哌啶-4-基)胺制備，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例931-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(5-甲基呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷
93.1 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(5-甲基呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷的合成按實(shí)施例37.2的方法，用5-甲基-2-(氯甲基)呋喃制備，得到標(biāo)題化合物。
制備例442-甲磺酰氧基乙基2，2，2-三氟乙基醚按照Tet.Let.，35，5997-6000(1994)中的方法，將1-羥基-2-四氫吡喃-2-基氧基乙烷(J.Chem.Soc.Chem.Commun.，1766(1990))(5.0mmol)、1，1-二乙基偶氮二甲酸酯(10mmol)、2，2，2-三氟乙醇(100ml)和三丁基膦(10mmol)在苯(100ml)中混合，6小時(shí)后，真空濃縮得到殘余物，該殘余物用硅膠色譜純化，得到2-四氫吡喃-2-基氧基乙基2，2，2-三氟乙基醚。
將2-四氫吡喃-2-基氧基乙基2，2，2-三氟乙基醚(2mmol)和溴化鎂(6mmol)在乙醚(10ml)中混合。24小時(shí)后，用水和鹽水萃取，有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過濾，和真空濃縮得到2-羥基乙基2，2，2-三氟乙基醚。
將2-羥基乙基2，2，2-三氟乙基醚(0.5mmol)和N，N-二異丙基乙基胺(1mmol)在二氯甲烷(20ml)中混合，冰浴冷卻。向其中滴加甲磺酰氯(0.6mmol)。2小時(shí)后，用1M鹽酸溶液和5％碳酸氫鈉溶液萃取，有機(jī)層用硫酸鎂干燥，過濾，和真空濃縮得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例941-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷
94.1 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷的合成按實(shí)施例9.2的方法，用1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷(由(-)-3-(2-羥基乙基)-3-苯基-吡咯烷(R，R)-二-對(duì)甲氧基苯甲?；剖猁}制備)和2-甲磺酰氧基乙基2，2，2-三氟乙基醚制備，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例951-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷
95.1 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷的合成按實(shí)施例7.1的方法，用1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷(由(-)-3-(2-羥基乙基)-3-苯基-吡咯烷(R，R)-二-對(duì)甲氧基苯甲?；剖猁}制備)和1-氯-3-甲基丁-2-烯制備，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例961-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-烯丙基-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷
96.1 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-烯丙基-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷的合成按實(shí)施例7.1的方法，用1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷(由(+)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-羥基乙基)-3-苯基-吡咯烷(R，R)-二-對(duì)甲氧基苯甲?；剖猁}制備)和烯丙基氯制備，得到標(biāo)題化合物。
制備例452-甲氧基-5-氰基苯甲酸將2-甲氧基-5-甲酰基苯甲酸甲酯(5.0g，25.9mmol)、鹽酸羥胺(8.55g，133mmol)和乙酸鈉(10.25g，125mmol)于乙醇/水(200ml，1/1)中混合，加熱至50℃。1小時(shí)后，將反應(yīng)混合物傾入冰中得到固體。過濾收集固體得到2-甲氧基-5-甲?；郊姿峒柞ル縍f＝0.76(硅膠，9/1二氯甲烷/甲醇)。
2-甲氧基-5-甲酰基苯甲酸甲酯肟(3.5ml，16.7mmol)在二氯甲烷(75ml)中混合，冰浴冷卻。向其中滴加亞硫酰氯(2.0ml，27.2mmol)。20分鐘后，反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋和先后用飽和碳酸氫鈉水溶液再用鹽水萃取。有機(jī)層用硫酸鎂干燥，過濾，和真空濃縮得到殘余物。該殘余物用硅膠色譜純化，用1/1乙酸乙酯/己烷洗脫，得到2-甲氧基-5-氰基苯甲酸甲酯。
按照制備例11的方法水解2-甲氧基-5-氰基苯甲酸甲酯得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例971-(2-甲氧基-5-氰基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷
97.1 1-(2-甲氧基-5-氰基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷的合成按實(shí)施例59.1的方法，用2-甲氧基-5-氰基苯甲酸和3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷鹽酸鹽(由(-)-3-(2-羥基乙基)-3-苯基吡咯烷(R，R)-二-對(duì)甲氧基苯甲?；剖猁}制備)制備，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例981-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(1H-咪唑-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基)吡咯烷
98.1 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(1-芐基-1H-咪唑-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基)吡咯烷的合成按實(shí)施例37.2的方法，用1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基)吡咯烷和1-芐基-1H-咪唑-2-基甲基氯鹽酸鹽制備，得到標(biāo)題化合物m.p.95-100℃；Rf＝0.04(硅膠，1/1乙酸乙酯/甲醇)。98.2 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(1H-咪唑-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基)吡咯烷的合成按實(shí)施例39.2的方法，用1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(1-芐基-1H-咪唑-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基)吡咯烷制備，得到標(biāo)題化合物。
速激肽是一類具有常規(guī)C-末端序列，Phe-Xaa-Gly-Leu-Met-NH2的神經(jīng)肽。速激肽廣泛地分布于外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)，在神經(jīng)系統(tǒng)中速激肽至少與三種類型的受體結(jié)合。在速激肽受體中，通過分別優(yōu)選與物質(zhì)P、神經(jīng)激肽A(NKA)和神經(jīng)激肽B(NKB)結(jié)合的親和性確認(rèn)NK1NK2和NK3受體。
已經(jīng)指出速激肽拮抗劑可用于治療各種速激肽介導(dǎo)的疾病和癥狀，包括過敏反應(yīng)；有害的免疫反應(yīng)；哮喘；支氣管炎；過敏性鼻炎，包括季節(jié)性鼻炎和竇炎；變態(tài)反應(yīng)；接觸皮炎；特異性皮炎；炎性腸疾病，包括克羅恩氏病和潰瘍性結(jié)腸炎；和嘔吐。
可以理解地是，速激肽介導(dǎo)的疾病和癥狀是一些在臨床表現(xiàn)中全部或部分涉及速激肽的疾病和癥狀。而且，速激肽的涉及不是特定速激肽介導(dǎo)的疾病和癥狀的必然起因。應(yīng)用速激肽拮抗劑可控制或使這些速激肽介導(dǎo)的疾病和癥狀得到治療性的緩解。
本發(fā)明提供了新的和有用的式(1)的速激肽拮抗劑或其立體異構(gòu)體或其藥用鹽。
在另一實(shí)施方案中，作為速激肽拮抗劑本發(fā)明提供了在患者需要時(shí)治療其速激肽介導(dǎo)的疾病和癥狀的方法，這些疾病和癥狀包括過敏反應(yīng)；有害的免疫反應(yīng)；哮喘；支氣管炎；過敏性鼻炎，包括季節(jié)性鼻炎和竇炎；變態(tài)反應(yīng)；接觸皮炎；特異性皮炎；炎性腸疾病，包括克羅恩氏病和潰瘍性結(jié)腸炎；和嘔吐，該方法包括給所述患者施用治療有效量的式(I)化合物。
當(dāng)IgE抗原直接對(duì)良性的抗原如花粉產(chǎn)生應(yīng)答時(shí)會(huì)立即出現(xiàn)過敏反應(yīng)。在此反應(yīng)期間，由于對(duì)IgE敏感的肥大細(xì)胞引起急性感染反應(yīng)，一般會(huì)有藥理介質(zhì)如組胺的連續(xù)釋放。應(yīng)答的特征決定于發(fā)生反應(yīng)和給出如下疾病的組織包括過敏性鼻炎，包括季節(jié)性鼻炎和竇炎；肺疾病如哮喘；過敏性皮炎如蕁麻疹、血管性水腫、濕疹、特異性皮炎和接觸性皮炎；胃腸過敏，如由食物或藥品引起的過敏；痙攣；惡心；嘔吐；腹瀉；和眼的變應(yīng)反應(yīng)。
組胺，通過H1受體的活化產(chǎn)生作用，它是上述直接過敏反應(yīng)應(yīng)答中涉及的重要介質(zhì)。在過敏性鼻炎的急性期，已知組胺H1受體拮抗劑可有效的抑制與此有關(guān)的鼻搔癢、流涕和打噴嚏。但是，組胺H1受體拮抗劑在減輕鼻充血方面作用不大。發(fā)生鼻炎時(shí)對(duì)變應(yīng)原的急性應(yīng)答之后常常會(huì)導(dǎo)致慢性感染反應(yīng)，在此期間，感染的粘膜會(huì)對(duì)抗原和非特異性刺激物兩者發(fā)生過敏。組胺H1受體拮抗劑對(duì)減輕應(yīng)答的慢性期的各種癥狀也是無效的。
本發(fā)明提供了新的和有用的式(1)的組胺拮抗劑或其立體異構(gòu)體或其藥用鹽。
在另一實(shí)施方案中，作為組胺拮抗劑，本發(fā)明提供了在患者需要時(shí)治療過敏性疾病的方法，這些疾病包括過敏性鼻炎，包括季節(jié)性鼻炎和竇炎；肺疾病如哮喘；過敏性皮炎如蕁麻疹、血管性水腫、濕疹、特異性皮炎和接觸性皮炎；胃腸過敏如由食物或藥品引起的過敏；痙攣；惡心；嘔吐；腹瀉；和眼的變應(yīng)反應(yīng)，該方法包括給所述患者施用治療有效量的式(I)化合物。
除組胺以外，速激肽，特別是物質(zhì)P也是變應(yīng)反應(yīng)和產(chǎn)生一些不同于組胺應(yīng)答所產(chǎn)生的癥狀的重要因素。這是因?yàn)樵谌鎱^(qū)，在血管周圍和鼻粘膜線之內(nèi)的區(qū)域內(nèi)，在受到刺激物或感染介質(zhì)如組胺刺激時(shí)感覺神經(jīng)會(huì)釋放出速激肽。
已經(jīng)指出，有過敏性鼻炎的患者在有鼻炎癥狀時(shí)具有更高的物質(zhì)P水平，見Mosimann等，J.Allergy Clin.Immuno1.，92，95(1993)；Takeyama等，J.Pharm.Pharmaco1.，46，41(1994)；Wantanabe等，Ann.Otol.Rhinol.and Larynol.，102，16(1993)。在人體內(nèi)，局部或靜脈內(nèi)施用藥物速激肽會(huì)引起過敏性鼻炎時(shí)的鼻不通、感染細(xì)胞的聚集、腺體的分泌和微血管出血。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)由物質(zhì)P引起的鼻不通是NK1介導(dǎo)的，見Braustein等，Am.Rev.Respir.Dis.，144，630(1991)；Devillier等，Eur.Respir.J.，1.356(1988)。另外，感覺神經(jīng)介導(dǎo)的反應(yīng)如在過敏性反應(yīng)后期發(fā)生的鼻的過敏性和過敏也是由于速激肽的釋放所引起的，見Anggard，Acta Otolarvngol.113，394(1993)。對(duì)感染的個(gè)體長時(shí)間施用辣椒素改進(jìn)鼻炎癥狀后發(fā)現(xiàn)在感覺神經(jīng)中的速激肽減少，見Lacroix等，Clin.and Exper.Allergy，21，595(1991)。
組胺對(duì)H1受體的拮抗作用對(duì)治療過敏性疾病如鼻炎是有用的。與此類似，對(duì)速激肽如物質(zhì)P在這些優(yōu)選受體作用的拮抗作用對(duì)治療過敏性疾病的常有的癥狀也是有用的。因此，對(duì)H1和NK1兩種受體的拮抗作用有潛在的優(yōu)勢(shì)，能夠減少和預(yù)防由這兩種受體介導(dǎo)的過敏性反應(yīng)的臨床癥狀。
更具體地，本發(fā)明提供了新的和有用的式(1)的化合物或其立體異構(gòu)體或其藥用鹽，它們是速激肽和組胺兩者的拮抗劑在另一實(shí)施方案中，作為速激肽和組胺兩者的拮抗劑，本發(fā)明提供了在患者需要時(shí)治療下述過敏性疾病的方法過敏性鼻炎，包括季節(jié)性鼻炎和竇炎；炎性腸疾病，包括克羅恩氏病和潰瘍性結(jié)腸炎，該方法包括給所述患者施用治療有效量的式(I)化合物。
這里所說的要治療的疾病和癥狀是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員知道，通過施用治療有效量的式(I)化合物治療或預(yù)防性處理患有上述疾病的患者時(shí)也會(huì)影響到相關(guān)的疾病。
本文所用的術(shù)語“患者”是指患有特定過敏性疾病的溫血?jiǎng)游锶绮溉閯?dòng)物，可以理解的是，在此術(shù)語范圍內(nèi)的動(dòng)物例如豚鼠、狗、貓、大鼠、小鼠、馬、羊和人。
本文所用的術(shù)語“治療有效量”的式(I)化合物是指能夠控制本文所述疾病的量。術(shù)語“控制”是指本文所述疾病的病程被減緩、阻斷、抑制或停止的所有過程，但是，不必要求完全消除所有的癥狀，并且還包括這些疾病的預(yù)防性處理。
對(duì)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員而言，通過常規(guī)技術(shù)進(jìn)行診斷和通過在類似的環(huán)境下得到觀察的結(jié)果，很容易確定治療有效量。在確定治療有效量和劑量時(shí)，診斷時(shí)應(yīng)考慮，但不限于下述各種因素哺乳動(dòng)物的種類、大小、年齡和一般健康情況；患有的特定疾??；疾病的嚴(yán)重程度；個(gè)體患者的應(yīng)答；所用的具體化合物；用藥的模式；用藥制劑的生物利用率特性；選擇的劑量范圍；伴隨施用的藥物和其它有關(guān)的事項(xiàng)。
式(I)化合物的治療有效量可在每天0.1mg/kg體重(mg/kg/天)左右至每天100mg/kg體重左右變化。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可以確定其優(yōu)選的量。
在對(duì)患有上述疾病的患者進(jìn)行治療時(shí)，式(I)化合物可以有效量，或以任何可使該化合物得到生物利用的形式或用藥的模式施用，包括口服、吸入和腸胃外給藥的途徑。例如，式(I)化合物可以口服，氣霧劑或干粉吸入，皮下，肌內(nèi)，靜脈內(nèi)，經(jīng)皮，鼻內(nèi)，直腸或局部用藥。對(duì)治療過敏性疾病而言口服和吸入用藥一般是優(yōu)選的。本專業(yè)普通技術(shù)人員根據(jù)所選化合物的具體特性、需要治療的疾病或癥狀、疾病和癥狀所處的階段以及其它有關(guān)事項(xiàng)可以很容易地選擇適當(dāng)?shù)挠盟幮问胶湍Ｊ?Remington著，Pharmaceutical Science，第18版，Mack Publishing Co.(1990))。
本發(fā)明化合物可以單獨(dú)用藥，也可以和藥用載體或賦形劑結(jié)合形成藥用組合物施用，它們的比例和性質(zhì)決定于所選化合物的溶解度和化學(xué)性質(zhì)、選擇的用藥途徑和常規(guī)的用藥實(shí)踐。本身有效的的本發(fā)明化合物，為了其穩(wěn)定性、便于結(jié)晶、增加溶解度等可以其藥用鹽的形式配制和施用，這些鹽例如酸加成鹽或堿加成鹽。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，本發(fā)明還提供了含有治療有效量的式(I)化合物的藥物組合物，在組合物中該化合物與一種或多種藥用載體或賦形劑混合或結(jié)合。
藥物組合物可以藥學(xué)領(lǐng)域已知的方法制備。載體或賦形劑可以是固體、半固體或液體材料，它們可作為活性成分的載體或介質(zhì)。適當(dāng)?shù)妮d體或賦形劑在本領(lǐng)域是已知的。藥物組合物可以是適合于口服、吸入、腸胃外或局部用藥的，并可以片劑、膠囊、氣霧劑、吸入劑、栓劑、溶液、懸浮液等形式給患者用藥。
本發(fā)明化合物可以口服用藥，例如與惰性稀釋劑或可食用的載體一起用藥。可以把它們裝入明膠膠囊或壓成片劑。為了口服治療用藥，可以把化合物攙入賦形劑并以片劑、錠劑、膠囊、酏劑、懸浮劑、糖漿、薄片、口香糖等形式用藥。這些制劑可含有至少4％作為活性成分的本發(fā)明化合物，但是可以根據(jù)具體的形式變化，方便的是在4％至70％重量單位左右變化。在組合物中本發(fā)明化合物的量是能夠得到適當(dāng)?shù)膭┝康牧俊?yōu)選的本發(fā)明組合物和制劑是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可以確定的。
片劑、丸劑、膠囊、錠劑等還可以含有一種或多種下述助劑粘合劑如微晶纖維素、黃蓍膠或明膠；賦形劑如淀粉或乳糖；崩解劑如藻酸、Primogel、玉米淀粉等；潤滑劑如硬脂酸鎂或Sterotex；滑移劑如膠體二氧化硅；還可以加入甜味劑如蔗糖和糖精，或香味劑如薄荷、甲基水楊酸或橘子的香味劑。當(dāng)單位劑量形式是膠囊時(shí)，除了上述類型的物質(zhì)以外還可含有液體載體如聚乙二醇或脂肪油。其它的單位劑量形式可含有能夠改進(jìn)劑量單位的物理形式的其它物質(zhì)如包衣。因此，片劑或丸劑可以用糖、紫膠或其它腸溶包衣劑包衣。除了本發(fā)明化合物以外，糖漿中還可含有作為甜味劑的蔗糖和一定的防腐劑、染料、著色劑和香味劑。制備各種組合物中使用的材料應(yīng)當(dāng)在使用量之內(nèi)是藥學(xué)純的和無毒的。
對(duì)于腸胃外治療給藥，本發(fā)明化合物可攙入溶液或懸浮液。這些制劑可至少含有至少0.1％重量的本發(fā)明化合物，但是可在0.1％至大約50％重量之間變化。組合物中本發(fā)明式(I)化合物的量是能夠得到適當(dāng)?shù)膭┝康牧俊?yōu)選的本發(fā)明組合物和制劑是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可以確定的。
本發(fā)明化合物也可以吸入給藥，如以氣霧劑或干粉給藥。通過液化或壓縮氣體釋放，或通過適當(dāng)?shù)谋孟到y(tǒng)釋放出本發(fā)明化合物或其制劑。式(I)化合物的吸入用藥制劑可以一相、二相或三相系統(tǒng)釋放。式(I)化合物以氣霧劑給藥時(shí)可利用多種系統(tǒng)。干粉制劑可通過將式(I)化合物造?；蜓兄瞥蛇m當(dāng)大小的顆粒，或?qū)⒃炝；蜓兄频氖?I)化合物與適當(dāng)?shù)妮d體材料如乳糖等混合。吸入劑的輸送包括必要的容器、活化劑、閥門、內(nèi)容器(subcontainers)等。用于吸入給藥的優(yōu)選氣霧劑或干粉制劑是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可以確定的。
本發(fā)明化合物也可以局部給藥，此時(shí)，適當(dāng)?shù)妮d體可以包括溶液、乳膏或膠體基質(zhì)的?；|(zhì)，例如可含有一種或多種下述物質(zhì)凡士林，高嶺土，聚乙二醇，蜂蠟，礦物油，稀釋劑如水和醇，以及乳化劑和穩(wěn)定劑。局部給藥制劑可含有式(I)化合物或其藥用鹽的濃度是由大約0.1至大約10％w/v(每單位體積的重量)。
溶液和懸浮液還可包括下述助劑無菌稀釋劑如注射用水、鹽水溶液、混合油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他合成溶劑；抗菌劑如苯甲醇、羥苯甲酸甲酯；抗氧化劑如抗壞血酸或亞硫酸氫鈉；螯合劑如乙二胺四乙酸；緩沖劑如乙酸鹽、檸檬酸鹽或磷酸鹽；和調(diào)節(jié)滲透壓的試劑如氯化鈉或右旋糖。腸胃外制劑可裝入安瓿、一次性注射器，或玻璃或塑料制成多劑量的小瓶。
實(shí)施例A通過推定拮抗作用測(cè)定與組胺H1受體結(jié)合的[3H]美吡拉敏的拮抗作用本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員可測(cè)量H1受體親和力，用以評(píng)價(jià)用人體組胺H1受體基因(CHOpcDNA3H1R細(xì)胞)轉(zhuǎn)染的大鼠腦或中國倉鼠卵巢細(xì)胞中的組胺拮抗作用。
為了研究大鼠腦，將年輕的雄性大鼠斷頭處死，立即取出腦部。立即解剖出皮質(zhì)并立刻使用，或者在-20℃儲(chǔ)藏。為了研究中國倉鼠卵巢細(xì)胞，由培養(yǎng)瓶中新取出融合的細(xì)胞。將組織或細(xì)胞于20ml 50mM磷酸鉀鈉(pH7.4，4℃)中在Polytron中均化(6檔，15秒)。于4℃將均化物以48,000xg離心12分鐘。用Polytron使沉淀懸浮(置于6擋，15秒)于孵化緩沖溶液(50mM磷酸鉀鈉，pH7.4，室溫，含0.1％牛血清白蛋白)，濃度為40mg/ml，立即加入試管開始試驗(yàn)。粗制的膜懸浮液中的蛋白含量可用O.H.Lowery等，J.Biol.Chem.，193，265(1951)的方法測(cè)定。
結(jié)合試驗(yàn)可在12×75mm的聚丙烯管中，在50mM磷酸鉀鈉(pH7.4，室溫)，含0.1％牛血清白蛋白的條件下重復(fù)二次或三次。放射性配位體，[3H]美吡拉敏于孵化緩沖溶液中稀釋到濃度為2nM，并加入(50μL)每管中。試驗(yàn)化合物在孵化緩沖溶液中稀釋(10-10M至10-5M)，并加入(50μL)到適當(dāng)?shù)脑嚬苤?。加?50μL充分混合的組織懸浮液使反應(yīng)開始。最后的孵化體積是0.5ml。試驗(yàn)在室溫下進(jìn)行30分鐘。加入3.5ml 0.9％氯化鈉溶液(4℃)使反應(yīng)終止，用在0.1％聚乙烯亞胺預(yù)浸過夜的GF/B過濾器過濾，用Brandel細(xì)胞收集器收集。過濾器用3.5ml的多份孵化緩沖溶液快速洗滌并轉(zhuǎn)移至閃爍試驗(yàn)的試管中。在試管中加入Ecolume(9ml)，振蕩試管，在用液體閃爍計(jì)數(shù)器進(jìn)行計(jì)數(shù)測(cè)定前放置4小時(shí)。測(cè)定不含試驗(yàn)化合物和含有10μm美吡拉敏的試管之間特異性結(jié)合的差異?？偟哪そY(jié)合放射性一般是加入試管的5％左右。用W.D.Debacker等人，Biochem.and Biophys.Res.Commun.，197(3)，1601(1991)的方法測(cè)定，特異性結(jié)合一般是總結(jié)合量的75％-90％。
能夠使放射性配位體結(jié)合抑制50％的化合物摩爾濃度為IC50，用迭合曲線固定程序(Graph PAD Inplot，San Diego，CA)進(jìn)行非線性回歸分析得到每種試驗(yàn)化合物的IC50值。
實(shí)施例B通過推定拮抗作用測(cè)定與NK1受體結(jié)合的碘代速激肽的拮抗作用本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員可測(cè)量擬用的速激肽拮抗劑的NK1受體親和力，用豚鼠肺(Keystone Biologicals，Cleveland，OH)評(píng)價(jià)拮抗作用。將組織于15倍體積的50mM Tris-HCl緩沖溶液(pH7.4，4℃)中均化，離心。將沉淀懸浮于Tris-HCl緩沖溶液并離心；將沉淀通過再懸浮洗滌二次。最后將沉淀在濃度40mg/ml孵化緩沖溶液中再懸浮，在使用前于室溫至少放置15分鐘。
在0.1nM125I-Bolton Hunter Lys-3標(biāo)記的物質(zhì)P中加入250μL膜制劑使受體結(jié)合開始，使最終體積為500μL緩沖溶液，其中含有50mMTris-HCl(pH7.4，室溫)、0.1％牛血清白蛋白、2nM MnCl2、40μg/ml桿菌肽、4μg/ml亮肽素和抑糜蛋白酶素、1μM thiophan和各種劑量的推定速激肽拮抗劑。孵化在室溫進(jìn)行90分鐘；加入50mM Tris-HCl(pH7.4，4℃)使結(jié)合終止，用在0.1％聚乙烯亞胺預(yù)浸的GF/B過濾器真空過濾。濾器的結(jié)合放射性用γ-計(jì)數(shù)器定量。非特異性結(jié)合定義為在1μM物質(zhì)P存在時(shí)的結(jié)合。
特異性結(jié)合可通過由總結(jié)合中減去非特異性結(jié)合來計(jì)算。與試驗(yàn)化合物結(jié)合的碘代物質(zhì)P或標(biāo)準(zhǔn)物的競(jìng)爭(zhēng)反應(yīng)用最大競(jìng)爭(zhēng)的百分?jǐn)?shù)表示。用迭合曲線固定程序(Graph PAD Inplot，San Diego，CA)進(jìn)行非線性回歸分析得到每種試驗(yàn)化合物的IC50值(使受體結(jié)合抑制50％的化合物濃度)。
實(shí)施例C豚鼠回腸中組胺(H1)的拮抗作用通過評(píng)價(jià)本發(fā)明化合物能抑制介導(dǎo)平滑肌收縮的組胺的能力，本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員可測(cè)定本發(fā)明化合物的體外H1受體拮抗作用。雄性Hartley豚鼠，體重200-450g，將其用二氧化碳窒息致死。取出大約20cm長的一段回腸，并切成2cm的段。將每一段回腸放在37℃的、含有Tyrode溶液的器官浴中，并連續(xù)地以95％ O2/5％CO2通氣。Tyrode溶液的組成是氯化鈉136.9mM、氯化鉀2.68nM、氯化鈣1.8mM、磷酸二氫鈉0.42mM、碳酸氫鈉11.9mM和右旋糖5.55mM。用等長傳感器(Grass FT03C)測(cè)定其收縮，用多種描記記錄儀和/或計(jì)算機(jī)記錄。給回腸條加上0.1g的張力并在實(shí)驗(yàn)前使其至少平衡30分鐘。將該組織與載體和各種濃度的試驗(yàn)化合物一起預(yù)孵化，然后進(jìn)行與組胺的競(jìng)爭(zhēng)反應(yīng)。
競(jìng)爭(zhēng)性的H1受體拮抗劑使組胺劑量-應(yīng)答曲線產(chǎn)生向右的平行移動(dòng)，但沒有使最大的應(yīng)答降低。
通過這種移動(dòng)的大小可測(cè)定拮抗作用的效力，并可表示為pA2值，該值是可使劑量-應(yīng)答曲線產(chǎn)生向右二倍的移動(dòng)時(shí)拮抗劑摩爾濃度的負(fù)對(duì)數(shù)。pA2值可用Schild分析計(jì)算，見O.Arunlakshana和H.O.Schild，Br.J.Pharmacol.Chemother.，14，48-58(1958)。當(dāng)由Schild分析得到的曲線斜率與一個(gè)化合物(1)的斜率區(qū)別不大時(shí)，該化合物的作用是競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑。
實(shí)施例D通過推定拮抗作用測(cè)定體外速激肽誘導(dǎo)磷脂酰肌醇(PI)周轉(zhuǎn)量的拮抗作用在有或沒有NK1或NK2受體拮抗劑存在的情況下，通過測(cè)定聚集在UC11細(xì)胞中的、物質(zhì)P誘導(dǎo)的磷脂酰肌醇(PI，肌醇磷酸酯)，本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員可測(cè)量NK1受體拮抗作用。在試驗(yàn)前2或3天以125,000細(xì)胞/孔在24孔板上接種細(xì)胞。在試驗(yàn)前20-24小時(shí)于細(xì)胞中加入0.5ml 0.2μM [2-3H(N)]肌醇(Americal RadiolabeledChemicals Inc.，特異性活性；20μCi/mmol)。在5％二氧化碳環(huán)境中保持37℃進(jìn)行細(xì)胞培養(yǎng)。
在試驗(yàn)的當(dāng)天，吸入介質(zhì)，細(xì)胞在含有40μg/ml桿菌肽、亮肽素和抑糜蛋白酶各自4μg/ml、0.1％牛血清白蛋白、10μM thiorphan和10mM氯化鋰的RPMI-1640介質(zhì)中孵化。15分鐘后，在細(xì)胞中加入試驗(yàn)化合物，體積為0.1ml。再過15分鐘后，將各種濃度的物質(zhì)P加入U(xiǎn)C11細(xì)胞以開始反應(yīng)，接著在5％二氧化碳環(huán)境中保持37℃培養(yǎng)60分鐘。，最后體積為1ml。反應(yīng)結(jié)束時(shí)，吸出介質(zhì)并在每孔中加入甲醇(0.1ml)。在每孔中加入二等份甲醇(0.5ml)以將細(xì)胞收集到抗氯仿的試管中，在每個(gè)試管中加入氯仿(1ml)，接著加入雙蒸餾水(0.5ml)。將樣品旋渦攪拌15秒，在1700xg離心10分鐘、取出一份(0.9ml)水相(上部)，加入雙蒸餾水(2ml)。將混合物旋渦攪拌并加至50％Bio-Rad AG 1-X8(甲酸酯形式，100-200目)交換柱(Bio-Rad Laboratories，Hercules，CA)，該柱依次用下述溶劑洗滌1)10ml雙蒸餾水，2)5ml 5mM四硼酸二鈉/60mM甲酸鈉，3)2ml 1M甲酸銨/0.1M甲酸。收集第三洗脫液，在9ml閃爍液中計(jì)數(shù)。取一份50μL有機(jī)相(底部)，在閃爍管中干燥和在7ml閃爍液中計(jì)數(shù)。
對(duì)每個(gè)樣品計(jì)算其DPM在水相部分(肌醇磷酸酯總量)與50μL有機(jī)相部分(結(jié)合的[3H]肌醇總量)的比值。數(shù)據(jù)用相對(duì)于基礎(chǔ)水平而言，[3H]肌醇磷酸酯的刺激誘導(dǎo)聚集的百分?jǐn)?shù)表示。將有試驗(yàn)化合物和/或標(biāo)準(zhǔn)的比值與對(duì)照樣品(即無刺激激動(dòng)劑的情況)的比值進(jìn)行比較。
作出劑量-應(yīng)答曲線，借助于計(jì)算機(jī)程序測(cè)定試驗(yàn)化合物抑制速激肽誘導(dǎo)的磷脂酰肌醇周轉(zhuǎn)量的能力。數(shù)據(jù)以刺激肌醇磷酸酯聚集總量相對(duì)于基礎(chǔ)水平的百分?jǐn)?shù)表示，歸一化得到物質(zhì)P產(chǎn)生的最大應(yīng)答。用劑量-應(yīng)答曲線進(jìn)行Schild分析得到指明競(jìng)爭(zhēng)性拮抗強(qiáng)度的數(shù)值，并表示為pA2值，該值是可使激動(dòng)劑劑量預(yù)期的激動(dòng)作用減少一半時(shí)拮抗劑的摩爾濃度的負(fù)對(duì)數(shù)。當(dāng)由Schild分析得到的曲線斜率與一個(gè)化合物(1)的斜率區(qū)別不大時(shí)，該化合物的作用是競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑。
實(shí)施例E體內(nèi)H1(或NK1)拮抗作用的評(píng)價(jià)通過評(píng)價(jià)本發(fā)明化合物抑制誘導(dǎo)豚鼠水泡的組胺(或物質(zhì)P)形成的能力，本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員可測(cè)定本發(fā)明化合物調(diào)節(jié)體內(nèi)的直接過敏反應(yīng)。將動(dòng)物用戊巴比妥(i.p)麻醉，剃背部的皮膚，在以本發(fā)明化合物給藥之后以適當(dāng)?shù)拇螖?shù)在剃過的部位經(jīng)皮注射組胺(或物質(zhì)P)。用藥的劑量、途徑和次數(shù)可根據(jù)試驗(yàn)設(shè)計(jì)變化。這種試驗(yàn)的設(shè)計(jì)在本領(lǐng)域是已知的和可被理解的。皮下注射之后，立即給動(dòng)物靜脈注射1％ Evan藍(lán)染料，以使水泡可見。在注射給藥后適當(dāng)?shù)臅r(shí)間，通過吸入二氧化碳將動(dòng)物處死。取下皮膚，在兩個(gè)垂直方向上測(cè)量每個(gè)水泡的直徑。
用水泡反應(yīng)作為水腫反應(yīng)的標(biāo)記，水泡反應(yīng)的抑制百分?jǐn)?shù)可通過將藥物處理組與載體處理組進(jìn)行比較計(jì)算得到。用劑量-應(yīng)答抑制曲線的線性回歸確定ED50值，用mg/kg表示。
實(shí)施例F體內(nèi)NK1拮抗作用的評(píng)價(jià)通過評(píng)價(jià)本發(fā)明化合物在豚鼠氣管中抑制物質(zhì)P誘導(dǎo)的血漿蛋白溢出的能力，本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員可確定本發(fā)明化合物是體內(nèi)NK1受體拮抗劑。通過測(cè)量Evans藍(lán)染料在豚鼠氣管中的聚集可評(píng)價(jià)物質(zhì)P誘導(dǎo)蛋白通過后毛細(xì)血管小靜脈溢出。動(dòng)物用戊巴比妥麻醉，然后注射Evan藍(lán)染料(20mg/ml，i.v.，在0.9％氯化鈉溶液中制備)。在注射染料1分鐘后，給予拮抗劑(i.v.)，接著施用物質(zhì)P(0.3nmol/kg，i.v.)。5分鐘后，通過用50ml 0.9％氯化鈉溶液進(jìn)行穿心輸注(transcardiac perfusion)由循環(huán)系統(tǒng)中除去過量的染料。取出氣管和主要的支氣管，吸干和稱重。
在用甲酰胺提取組織24小時(shí)后，于50℃用分光光度(620nm)定量測(cè)定染料。由背景(只有染料，沒有激動(dòng)劑)減去測(cè)定值。ED50(將物質(zhì)P誘導(dǎo)的血漿蛋白溢出抑制50％時(shí)的化合物劑量)通過線性回歸分析計(jì)算得到。
權(quán)利要求
1.下式化合物，或其立體異構(gòu)體或其藥用鹽
其中m是2或3；n是0或1；q是1或2；r是0或1；G1是-CH2-或-C(O)-；G2是-CH2-，-CH(CH3)-或-C(O)-；G3是-CH2-或-C(O)-；Ar1是選自下述的基團(tuán)
其中R1是1-3個(gè)各自獨(dú)立地選自下述基團(tuán)的取代基氫、鹵素、羥基、-CF3、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；R2是1-2個(gè)各自獨(dú)立地選自下述基團(tuán)的取代基氫、鹵素、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；Ar2是選自下述的基團(tuán)
其中Z是1或2；R20是1-2個(gè)各自獨(dú)立地選自下述基團(tuán)的取代基氫、羥基、鹵素、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；R3是1-3個(gè)各自獨(dú)立地選自下述基團(tuán)的取代基氫、羥基、鹵素、-OCF3-、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-(CH2)dS(O)bR22、-(CH2)eCN、-O(CH2)cCO2R23、-NH2、-NHC(O)CH3、-NHSO2CH3，其中c是1-5的整數(shù)；b是0、1或2；d是0或1；e是0或1；R22是C1-C4烷基；R23是氫或C1-C4烷基；R21是氫或選自下述的基團(tuán)
其中f是0或1；R25是氫或-CH3；R24是選自下述基團(tuán)的取代基氫、C1-C4烷基、-CF3-、苯基、S(O)xR26和CH2NCH3，其中x是0、1或2；R26是C1-C4烷基；X是選自下述的基團(tuán)
其中R4是1-3個(gè)各自獨(dú)立地選自下述基團(tuán)的取代基氫、鹵素、-CH3、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；R5是選自下述基團(tuán)的基團(tuán)氫、C1-C4烷基、-(CH2)w-O-(CH2)tCO2R8、-(CH2)jCN、-(CH2)uCO2R6、-(CH2)uC(O)NR16R17、-(CH2)uC(O)(CH2)iCH3、-(CH2)pAr3、-(CH2)w-O-R7、-CH2CH＝CHCF3、-(CH2)2CH＝CH2、-CH2CH＝CH2、-CH2CH＝CHCH3、-CH2CH＝CHCH2CH3-CH2CH＝C(CH3)2和-(CH2)qS(O)kR19；其中w是2-5的整數(shù)；t是1-3的整數(shù)；j是1-5的整數(shù)；u是1-5的整數(shù)；i是0、1或2；p是1-5的整數(shù)；g是2或3；k是0、1或2；R6是氫或C1-C4烷基；R8是氫或C1-C4烷基；R16是氫或C1-C4烷基；R17是氫或C1-C4烷基；R19是C1-C4烷基或是下式基團(tuán)
Ar3是選自下述的基團(tuán)
其中R9是1-3個(gè)各自獨(dú)立地選自下述基團(tuán)的取代基氫、鹵素、-CF3、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和-CO2R13；其中R13選自氫或C1-C4烷基；R10是1-2個(gè)各自獨(dú)立地選自下述基團(tuán)的取代基氫、鹵素、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；R11選自下述基團(tuán)氫、-CH3和-CH2OH；R12選自下述基團(tuán)氫、C1-C4烷基和芐基；R18選自下述基團(tuán)氫、鹵素、-CH3和-CH2OH；R7是氫、C1-C4烷基、-(CH2)yCF3、-CH2CN或選自下式的基團(tuán)
其中v是1-3的整數(shù)；y是0-2的整數(shù)；R14選自下述基團(tuán)氫、鹵素、C1-C4烷基和-CO2R15，其中R15是氫或C1-C4烷基；條件是當(dāng)G1是-C(O)-時(shí)，G2是-CH2-或-CH(CH3)-，和G3是-CH2-；以及條件是當(dāng)G2是-C(O)-時(shí)G1是-CH2-和G3是-CH2-；以及條件是當(dāng)G3是-C(O)-時(shí)，G1是-CH2-和G2是-CH2-或-CH(CH3)-。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中q是1。
3.權(quán)利要求2的化合物，其中r是0。
4.權(quán)利要求3的化合物，其中m是2。
5.權(quán)利要求4的化合物，其中G1是-CH2-。
6.權(quán)利要求5的化合物，其中G2是-C(O)-。
7.權(quán)利要求6的化合物，其中X是下述的基團(tuán)
8.權(quán)利要求7的化合物，其中R5是-(CH2)w-O-R7。
9.權(quán)利要求8的化合物，其中w是2。
10.權(quán)利要求7的化合物，其中R5是-(CH2)p-Ar3。
11.權(quán)利要求10的化合物，其中p是1，和Ar3是4-氟苯基。
12.權(quán)利要求1的化合物，其中的化合物是(+)-或(-)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)吡咯烷或其混合物。
13.權(quán)利要求1的化合物，其中的化合物是(R)-或(S)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(4-氟芐基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷或其混合物。
14.權(quán)利要求1的化合物，其中的化合物是(+)-或(-)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(4-氟芐基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷或其混合物。
15.權(quán)利要求1的化合物，其中的化合物是(R)-或(S)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷或其混合物。
16.權(quán)利要求1的化合物，其中的化合物是(+)-或(-)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二甲基苯基)吡咯烷或其混合物。
17.權(quán)利要求1的化合物，其中的化合物是(+)-或(-)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二甲基苯基)吡咯烷或其混合物。
18.權(quán)利要求1的化合物，其中的化合物是(R)-或(S)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷或其混合物。
19.權(quán)利要求1的化合物，其中的化合物是(R)-或(S)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷或其混合物。
20.權(quán)利要求1的化合物，其中的化合物是(+)-或(-)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷或其混合物。
21.權(quán)利要求1的化合物，其中的化合物是(+)-或(-)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷或其混合物。
22.權(quán)利要求1的化合物，其中的化合物是(+)-或(-)-1-(2，3，4-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷或其混合物。
23.權(quán)利要求1的化合物，其中的化合物是(+)-或(-)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氯苯基)吡咯烷或其混合物。
24.權(quán)利要求1的化合物，其中的化合物是(+)-或(-)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)哌啶或其混合物。
25.權(quán)利要求1的化合物，其中的化合物是(+)-或(-)-1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(2-(4-(1-(4-氟芐基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(苯基甲基)-2-氧代吡咯烷或其混合物。
26.權(quán)利要求1的化合物，其中的化合物是(+)-或(-)-1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(2-(4-(1-(4-氟芐基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代吡咯烷或其混合物。
27.權(quán)利要求1的化合物，其中的化合物是(+)-或(-)-1-芐基-3-(2-(4-(1-(4-氟芐基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(苯基甲基)-2-氧代吡咯烷或其混合物。
28.權(quán)利要求1的化合物，其中的化合物是(+)-或(-)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(苯基甲基)-吡咯烷或其混合物。
29.權(quán)利要求1的化合物，其中的化合物是(+)-或(-)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(苯基甲基)吡咯烷或其混合物。
30.權(quán)利要求1的化合物，其中的化合物是(+)-或(-)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-甲氧基苯基)吡咯烷或其混合物。
31.權(quán)利要求1的化合物，其中的化合物是(+)-或(-)-1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(3-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)丙基)-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代吡咯烷或其混合物。
32.權(quán)利要求1的化合物，其中的化合物是(+)-或(-)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基)吡咯烷或其混合物。
33.權(quán)利要求1的化合物，其中的化合物是(+)-或(-)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(4-氟芐基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)哌啶或其混合物。
34.權(quán)利要求1的化合物，其中的化合物是(+)-或(-)-1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代吡咯烷或其混合物。
35.權(quán)利要求1的化合物，其中的化合物是(+)-或(-)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-甲氧羰基芐基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷或其混合物。
36.權(quán)利要求1的化合物，其中的化合物是(+)-或(-)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-羧基芐基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷或其混合物。
37.權(quán)利要求1的化合物，其中的化合物是(+)-或(-)-1-(2-甲氧基芐基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代吡咯烷或其混合物。
38.權(quán)利要求1的化合物，其中的化合物是(+)-或(-)-1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基-2-氧代吡咯烷或其混合物。
39.權(quán)利要求1的化合物，其中的化合物是(+)-或(-)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷或其混合物。
40.權(quán)利要求1的化合物，其中的化合物是(+)-或(-)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1，N-橋亞乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷或其混合物。
41.權(quán)利要求1的化合物，其中的化合物是(+)-或(-)-1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(苯基甲基)-5-氧代吡咯烷或其混合物。
42.權(quán)利要求1的化合物，其中的化合物是(+)-或(-)-1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(3-(4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)丙基)-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代吡咯烷或其混合物。
43.權(quán)利要求1的化合物，其中的化合物是(+)-或(-)-1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-甲氧基苯基甲基)-2-氧代吡咯烷或其混合物。
44.權(quán)利要求1的化合物，其中的化合物是(+)-或(-)-1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-((3，5-二(三氟甲基)苯基甲基)-2-氧代吡咯烷或其混合物。
45.權(quán)利要求1的化合物，其中的化合物是(+)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷。
46.權(quán)利要求1的化合物，其中的化合物是(-)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷。
47.權(quán)利要求1的化合物，其中的化合物是(+)-或(-)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(5-氯噻吩-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷或其混合物。
48.權(quán)利要求1的化合物，其中的化合物是(+)-或(-)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-甲基磺?；一?-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷或其混合物。
49.權(quán)利要求1的化合物，其中的化合物是(+)-或(-)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-氰基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷或其混合物。
50.權(quán)利要求1的化合物，其中的化合物是(+)-或(-)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-氧代丁基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷或其混合物。
51.權(quán)利要求1的化合物，其中的化合物是(+)-或(-)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(5-羥甲基呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷或其混合物。
52.藥物組合物，其中含有權(quán)利要求1化合物和藥用載體。
53.治療過敏性鼻炎的方法，該方法包括給需要這種治療的患者施用治療有效量的權(quán)利要求1化合物。
54.治療哮喘的方法，該方法包括給需要這種治療的患者施用治療有效量的權(quán)利要求1化合物。
55.治療嘔吐的方法，該方法包括給需要這種治療的患者施用治療有效量的權(quán)利要求1化合物。
56.治療炎性腸疾病的方法，該方法包括給需要這種治療的患者施用治療有效量的權(quán)利要求1化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的取代的式(1)哌啶衍生物,其立體異構(gòu)體和其藥用鹽,它們可用作組胺受體拮抗劑和速激肽受體拮抗劑。這種拮抗劑可用于治療過敏性鼻炎,包括季節(jié)性鼻炎和竇炎;炎性腸疾病,包括克羅恩氏病和潰瘍性結(jié)腸炎;哮喘;支氣管炎;和嘔吐。
文檔編號(hào)C07D521/00GK1202894SQ96198360
公開日1998年12月23日 申請(qǐng)日期1996年11月7日 優(yōu)先權(quán)日1995年11月17日
發(fā)明者J·M·凱恩, G·D·馬納德, T·P·伯克霍德, L·D·伯拉頓, C·R·達(dá)勒頓, B·桑提阿古, E·M·庫德拉茨 申請(qǐng)人:赫徹斯特馬里恩魯斯公司