專利名稱：2-(氨基甲基)-3，4，7，9-四氫-2H-吡喃并[2，3-e]吲哚-8-酮及其衍生物的制作方法
用多巴胺自體受體(autoreceptor)興奮劑誘導(dǎo)抗精神病作用的努力一直是成功的(Corsini et al.Adv.Biochem.Psychopharmacol.16，645-648，1977；Tamminga et al.Science 200，567-568，1978；和Tamminga etal.Psychiatry 398-402，1986)。近來有人報(bào)告了一種測(cè)定多巴胺D2受體的體內(nèi)活性的方法[Lahti et al.Mol.Pharm.42，432-438(1993)]。用該受體的“低親和力興奮劑”(LowAg)狀態(tài)與“高親合力興奮劑”(HighAg)狀態(tài)之比，即LowAg/HighAg，可推斷體內(nèi)活性。這些比率與一給定化合物的興奮劑、部分興奮劑和抗興奮劑活性相關(guān)。這些活性使一個(gè)化合物的抗精神病作用的能力特征化。
授予Huffman和Wilson的美國(guó)專利No.4,314,944描述了一系列用于心血管異常的吲哚酮。授予Bayer的美國(guó)專利No.5,318,988和5,371,094對(duì)一系列用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的稠環(huán)-苯并吡喃要求了權(quán)利。
本發(fā)明提供了一組用作抗精神病劑的化合物。本發(fā)明化合物基本無錐體束外副作用(EPS)。本發(fā)明化合物是選擇性的自體受體興奮劑，它主要只活化與突觸后D2多巴胺受體相對(duì)的自體受體。因此，它們提供大腦多巴胺系統(tǒng)的功能性調(diào)節(jié)而無突觸后多巴胺受體的過量阻斷，已經(jīng)觀察到該受體負(fù)責(zé)由那些在臨床治療精神分裂癥有效的藥劑經(jīng)常引起的嚴(yán)重副作用。多巴胺自體胺體的活化導(dǎo)致神經(jīng)元興奮降低及抑制多巴胺合成和釋放，因此提供一種控制多巴胺能系統(tǒng)高活性的手段。
更具體地，本發(fā)明提供了下列式I化合物或其可藥用鹽 其中X是-(CH2)n-；n是1-3；R1是氫、1-6個(gè)碳原子的烷基、1-6個(gè)碳原子的羥基烷基、4-9個(gè)碳原子的環(huán)烷基甲基、7-9個(gè)碳原子的雙環(huán)烷基甲基或-(CH)mYAr；其中m是0-4，Y是-CH2-，和Ar是苯基、每個(gè)烷基部分具有1-6個(gè)碳原子的二烷基苯基、或烷氧基部分具有1-6個(gè)碳原子的烷氧基苯基；R2是氫或1-6個(gè)碳原子的烷基；R3是氫、鹵素、1-6個(gè)碳原子的烷基、1-6個(gè)碳原子的烷氧基或羥基。
優(yōu)選的式I化合物是下述化合物其中R1是芐基、鹵代芐基、具有一個(gè)或兩個(gè)含1-6個(gè)碳原子烷基的烷基芐基、烷氧基部分含1-6個(gè)碳原子的烷氧基芐基、或環(huán)己基甲基。最優(yōu)選的烷基和烷氧基取代基是具有1-3個(gè)碳原子的那些基團(tuán)。最優(yōu)選的鹵素是氯、溴和氟。
通過本領(lǐng)域公知的方法由無機(jī)酸或有機(jī)酸制備本發(fā)明的可藥用的酸加成鹽。所述酸的實(shí)例是富馬酸、馬來酸、苯甲酸、抗壞血酸、pamoic、琥珀酸、二甲基水揚(yáng)酸、甲磺酸、乙二磺酸、乙酸、草酸、丙酸、酒石酸、水揚(yáng)酸、檸檬酸、葡糖酸、乳酸、蘋果酸、扁桃酸、肉桂酸、檸康酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕櫚酸、衣康酸、乙酵酸、對(duì)-氨基苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸、鹽酸、溴氫酸、硫酸、環(huán)己基氨橫酸、磷酸、硝酸和類似的酸。
本發(fā)明的某些化合物是外消旋體，可通過標(biāo)準(zhǔn)方法拆分成d-和1-對(duì)映體。
式I化合物通常按下列反應(yīng)式I的總路線制備反應(yīng)式I
下述實(shí)施例描述本發(fā)明代表化合物的制備，它的只是解釋本發(fā)明而非限制本發(fā)明。實(shí)施例12-(芐氨基甲基)-3，4，7，9-四氫-2H-吡喃并[2，3-e]吲哚-8-酮向裝有機(jī)械攪拌、氮?dú)馊肟诤蜏乜丶訜嵴值?升園底燒瓶中加入2-甲基-3-硝基苯酚(210g，1.37mol)、硝基苯(1680ml)和乙酰氯(127ml，1.79mol)。反應(yīng)混合物加熱至45℃，加入少量氯化鋁，在45℃攪拌1小時(shí)。加入另一部分氯化鋁后升溫至60℃并慢慢加熱至120℃，攪拌16小時(shí)。反應(yīng)混合物于冰溶浴中冷卻至15℃，慢慢加入飽和氯化鈉水溶液(2L)，保持溫度低于25℃。分離有機(jī)層，用甲苯烯釋，在Solka Floc上過濾，除去焦油雜質(zhì)，用水洗。更多的焦油雜質(zhì)沉淀出，再用Sloka Floc過濾混合物。分離有機(jī)層，用0.5N NaOH(4×1L)洗滌。合并的水層用Slocka Floc過濾，并慢慢加入濃鹽酸(240ml)酸化。產(chǎn)物提取入二氯甲烷中，用MgSO4干燥，用活性炭處理，除去溶劑，得193g 2-羥基-3-甲基-4-硝基-苯乙酮，粘稠油，放置固化，mp40-41℃元素分析C9H9NO4計(jì)算值 C55.39， H4.65， N7.18測(cè)定值 C55.30， H4.53， N7.08向裝有機(jī)械攪拌器和氮?dú)馊肟诘?升三頸園底燒瓶中加入草酸二乙酯(167ml，1.23mol)和21％的乙醇鈉乙醇溶液(840ml，2.25mol)。冰水浴冷卻混合物10分鐘，在劇烈攪拌下加入2-羥基-3-甲基-4-硝基苯乙酮(192.8g，0.99mol)的乙醇(775ml)溶液。該溶液變稠并固化，升溫至50℃并攪拌3小時(shí)。慢慢加入濃硫酸(80ml)在乙醇(280ml)中的溶液?；亓鞣磻?yīng)混合物1.5小時(shí)，然后在室溫?cái)嚢柽^夜。加入乙酸鈉(77g)，攪拌混合物20分鐘，然后滴加水(280ml)。攪拌20分鐘后過濾出固體并用乙醇/水(60/40)洗滌。該固體于水中研磨1小時(shí)，過濾收集，用水洗，于真空烘箱中干燥，得193g(0.696mol，70％)8-甲基-7-硝基-4-氧代-4H-色烯-2-甲酸乙酯，此產(chǎn)物勿需再純化，直接用于下步反應(yīng)。m.p.119.5-120℃。
元素分析C13H11NO6計(jì)算值 C56.32， H4.00， N5.05測(cè)定值 C56.36， H3.86， N4.88將8-甲基-7-硝基-4-氧代-4H-色烯-2-甲酸乙酯(42.2g，0.152mol)和鈀/炭(4.7g)在冰醋酸中的混合物于50psi氫化48小時(shí)。通過Celite過濾催化劑，在高真空下除去溶劑，粗產(chǎn)物經(jīng)色譜純化(20％乙酸乙酯/己烷)，得24.5g(0.104mol，68.4％)7-氨基-8-甲基-苯并二氫吡喃-2-甲酸乙酯，桔色油，放置固化。m.p.82-85℃元素分析 C13H17NO3計(jì)算值 C66.36， H7.28， N5.95測(cè)定值 C66.28， H7.33， N5.86在0℃，向7-氨基-8-甲基苯并二氫吡喃-2-甲酸乙酯(7.4g，31.5mmol)的無水四氫呋喃(40ml)溶液中加入二叔丁基二碳酸酯(7.21g，33.0mmol)在無水四氫呋喃(30ml)中的溶液。升溫至室溫并攪拌24小時(shí)。用乙醚(150ml)稀釋反應(yīng)混合物，用水(80ml)和鹽水(50ml)洗，用無水硫酸鎂干燥，過濾，除去溶劑。通過色譜法(15％乙酸乙酯/己烷)純化，得9.48g(28.3mmol，89.8％)7-叔丁氧羰基氨基-8-甲基苯并二氫吡喃-2-甲酸乙酯，白色固體，mp123-124℃。
元素分析C18H25NO5計(jì)算值 C64.46，H7.51，N4.18測(cè)定值 C64.52，H7.61，N4.15向7-叔丁氧羰基氨基-8-甲基-苯并二氫吡喃-2-甲酸乙酯(9.4g，28.0mmol)的無水四氫呋喃(70ml)溶液中緩慢加入2.0M硼氫化鋰(33.6ml，673mmol)溶液。反應(yīng)攪拌24小時(shí)后，小心地加入甲醇(15ml)進(jìn)行處理。再攪拌1小時(shí)，其間加入水(250ml)，用乙醚(2×400ml)提取反應(yīng)混合物。分離有機(jī)層，用無水硫酸鎂干燥，過濾，除去溶劑。經(jīng)閃色譜(50％乙酸乙酯/己烷)純化，得7-(叔丁氧羰基氨基-8-甲基-苯并二氫吡喃-2-基)甲醇(12.3g，99％)，粘油。
將7-(叔丁氧羰基氨基-8-甲基-苯并二氫吡喃-2-基)甲醇(7.2g，24.5mmol)、叔丁基二甲基甲硅基氯(4.07g，27.0mmol)和咪唑(5.06g，73.6mmol)在無水二甲基甲酰胺(50ml)中的混合物攪拌15小時(shí)，然后倒入水(200ml)中，用乙醚提取(2×150ml)。合并有機(jī)層，再用水(80ml)和鹽水(80ml)洗，用無水硫酸鎂干燥，過濾，蒸發(fā)溶劑，經(jīng)閃色譜法純化，得[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基甲基)-8-甲基-苯并二氫吡喃-7-基]-氨基甲酸叔丁酯，透明油，靜置固化。mp61.5-62℃元素分析 C22H37NO4Si計(jì)算值C64.83，H9.15， N3.44測(cè)定值C64.78，H9.20， N3.32向[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基甲基)-8-甲基-苯并二氫吡喃-7-基]-氨基甲酸叔丁酯(10.0g，24.6mmol)在含有10mg 1，10-菲咯啉的無水四氫呋喃(120ml)中的溶液中，于-40℃慢慢加入49.3ml 1.3M仲丁基鋰(24ml仲丁基鋰加入后指示劑的深紅色變得明顯)。在向溶液中通入30分鐘二氧化碳后反應(yīng)靜置1.5小時(shí)。用1N HCl(4ml)終止反應(yīng)，除去溶劑。黑色油溶于含水(8ml)的甲醇(80ml)中，然后加入1ml濃鹽酸，回流反應(yīng)混合物24小時(shí)，同時(shí)蒸發(fā)甲醇，用水(80ml)稀釋反應(yīng)混合物，用二氯甲烷(3×200ml)提取，合并的有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥，過濾，真空除去溶劑，得桔褐色固體。用乙醚研磨得2.13g 2-(3，4，7，9-四氫-2H-吡喃[2，3-e]吲哚-8-酮)-甲醇，mp214-215℃。
向2-(3，4，7，9-四氫-2H-吡喃[2，3-e]吲哚-8-酮)-甲醇(1.97g，9.0mmol)的無水吡啶(20ml)溶液中加入對(duì)甲苯磺酰氯(3.43g，18.0mmol)。室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物2小時(shí)，然后用水(10ml)處理。攪拌30分鐘后反應(yīng)混合物用二氯甲烷(300ml)稀釋，用1N Hcl(2×150ml)洗滌。有機(jī)層先后用水(80ml)和飽和碳酸氫鈉水溶液(50ml)洗滌。有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥，過濾，蒸發(fā)溶劑，得褐色固體。用二氯甲烷/乙醚(1∶1，50ml)研磨，得2-(對(duì)甲苯磺?；谆?-3，4，7，9-四氫-2H-吡喃[2，3-e]吲哚-8-酮淡褐色固體(1.84g)將2-(對(duì)甲苯磺酰基甲基)-3，4，7，9-四氫-2H-比喃[2，3-e]吲哚-8-酮(1.1g，2.95mmol)和芐胺(631mg，5.89mmol)在含三乙胺(2.95mmol)的無水二甲基亞砜(15ml)中的混合物于78℃加熱12小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物注入二氯甲烷(150ml)中，用水(2×80ml)提取，水層用50％碳酸鉀水溶液堿化，用二氯甲烷(100ml)洗。合并有機(jī)層，用無水硫酸鎂干燥，過濾，濃縮，經(jīng)色譜法純化(5％甲醇/二氯甲烷)，得567mg(62％)標(biāo)題化合物，經(jīng)桔色油，靜置固化，mpl28-129℃。在四氫呋喃中制備草酸鹽，mp254-255℃。
元素分析C19H20N2O2·C2H2O4·0.5H2O計(jì)算值 C61.91， H5.69， N6.88測(cè)定值 C62.14， H5.49， N6.75用4-氟芐胺、4-甲氧基芐胺、4-甲基芐胺、4-氯芐胺和2，4-二甲基芐胺，以相同的方法分別制備了下列化合物(1b)2-(4-氯-芐氨基-甲基)-3，4，7，9-四氫-2H-吡喃并[2，3-e]吲哚-8-酮制備了草酸鹽供分析(58％產(chǎn)率)，mp256-259℃元素分析C19H19N2O2F·C2H4O4計(jì)算值 C60.57，H5.08， N6.73測(cè)定值 C60.19，H4.97， N6.55(1c)2-(4-甲氧基-芐氨基-甲基)-3，4，7，9-四氫-2H-吡喃并[2，3-e]吲哚-8-酮制備并分析了其草酸鹽半水合物，mp247-248℃元素分析C20H22N2O3·C2H2O4·0.5H2O計(jì)算值 C60.41， H5.76， N6.40測(cè)定值 C60.57， H5.66， N6.20(1d)2-(4-甲基-芐氨基-甲基)-3，4，7，9-四氫-2H-吡喃并[2，3-e]吲哚-8-酮制備了草酸鹽供分析，mp 249-250℃元素分析 C20H22N2O2·C2H2O4計(jì)算值C64.07， H5.87， N6.79測(cè)定值C64.22， H5.98， N6.89(1e)2-(4-氯-芐氨基-甲基)-3，4，7，9-四氫-2H-吡喃并[2，3-e]吲哚-8-酮制備了草酸鹽供分析， 250-250.5℃元素分析 C19H19N2O2Cl·C2H2O4計(jì)算值C58.27， H4.89， N6.47測(cè)定值C58.66， H5.06， N6.15(1f)2-(2，4-二甲基-芐氨基-甲基)-3，4，7，9-四氫-2H-吡喃并[2，3-e]吲哚-8-酮制備了草酸鹽供分析，mp245-246℃元素分析 C21H24N2O2·C2H2O4計(jì)算值C64.78， H6.15， N6.57測(cè)定值C64.53， H6.12， N6.59實(shí)施例2(+)-2-(芐氨基-甲基)-3，4，7，9-四氫-2H-吡喃并[2，3-e]吲哚-8-酮的拆分在兩天內(nèi)通過18次注射將實(shí)施例1制備的(±)-2-(芐氨基-甲基)-3，4，7，9-四氫-2H-吡喃并[2，3-e]吲哚-8-酮(440mg)上到半制備性HPLC的Chiralcel AS柱上，并用乙醇洗脫(0.5ml/分，壓力50巴，在280nm處檢測(cè))。收集17.4分鐘的第一峰洗出的物，得(2a)，(+)-2-(芐氨基-甲基)-3，4，7，9-四氫-2H-吡喃并[2，3-e]吲哚-8-酮(188mg)，透明粘油(99.7％旋光純度)[α]25+66.2°(c＝1.0，CHCl3)。該(+)-游離堿(165mg)于異丙醇中用富馬酸處理，得176mg半富馬酸鹽四分之一水合物，mp203-204℃，[α]25＋54.3°(c＝1.04，DMSO)。
元素分析 C19H20N2O2·0.5C4H4O4·0.25H2O計(jì)算值C68.00， H6.11， N7.55測(cè)定值C68.25， H5.98， N7.51收集保留時(shí)間為27.3分的第二峰洗出物，得(2b)，(-)-2-(芐氨基-甲基)-3，4，7，9-四氫-2H-吡喃并[2，3-e]吲哚-8-酮(198mg)，透明粘油(99.8％旋光純度)，[α]25-69.2°(c＝1.0，CHCl3)。該(-)-游離堿(153mg)于異丙醇中用富馬酸處理，得165mg半富馬酸鹽四分之一水合物，mp201-202℃，[α]25-57.6°(c＝1.03，DMSO)。
元素分析 C19H20N2O2·0.5C4H4O4·0.25H2O計(jì)算值C68.00， H6.11， N7.55測(cè)定值C68.08， H5.94， N7.45本發(fā)明化合物是多巴胺自體受體興奮劑，即它們調(diào)節(jié)神經(jīng)介質(zhì)多巴胺的合成和釋放。因此它們用于治療多巴胺能系統(tǒng)的疾病，如精神分裂癥、帕金森氏病、高催乳激素血癥、抑郁和Tourette’s綜合癥。作為突觸后多巴胺D2受體的部分興奮劑，本發(fā)明化合物還用于治療乙醇癮和藥物癮。
通過改良Seemen和Schaus的標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)方法(European Jounal ofpharmacology 203105-109，1991)，證實(shí)了多巴胺自體受體親合性，其中勻化過的大鼠有條紋的大腦組織在不同濃度的試驗(yàn)化合物存在下與[3H]-quinpirole(Quin)一起保溫，過濾，洗滌，并于Betaplate閃爍計(jì)數(shù)器中計(jì)數(shù)。
用Fileds等人[Brain Res.136，5789(1977)和Yamamura等人(ed.，Neurotransmitter Receptor Binding，Raven Press，N.Y.(1978)]的標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)方法，證實(shí)了多巴胺D2受體的高親合性，其中在不同濃度試驗(yàn)化合物存在下將勻化過的緣大腦組織與[3H]-Spiperidone一起保溫，過濾，洗滌，并與Hydrofluor閃爍液(National Diagnostics)一起振搖，并在Packard 460 CD閃爍儀中計(jì)數(shù)。
本發(fā)明的代表性化合物的試驗(yàn)結(jié)果如下
因此，本發(fā)明化合物影響神經(jīng)介質(zhì)多巴胺的合成，于是可用于治療多巴胺能疾病，例如精神分裂癥、帕金森氏病、高催乳激素血癥、抑郁、Tourett’s綜合癥、乙醇癮、可卡因癮及類似的藥癮。
本發(fā)明化合物可以以純形式或以與常規(guī)藥物載體結(jié)合形式口服或非腸道給藥。對(duì)含本發(fā)明化合物的藥物組合物而言，適用的固體載體包括一種或多種物質(zhì)，這些物質(zhì)可以作為調(diào)味劑、潤(rùn)滑劑、助溶劑、混懸劑、填充劑、滑動(dòng)劑、壓縮助劑、粘合劑或片劑崩解劑、或包囊物質(zhì)而起作用。在粉劑中，載體是非常細(xì)的固體，它與非常細(xì)的活性物質(zhì)混合。在片劑中，活性成分與具有必要壓縮性質(zhì)的載體以適宜比例混合，并以希望的形狀和大小壓片。粉劑和片劑優(yōu)選含多至99％的活性成分。適宜的固體載體包括例如磷酸鈣、硬脂酸鎂、滑石、糖、乳糖、糊精、淀粉、明膠、纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮、低熔點(diǎn)蠟和離子交換樹脂。
液體載體可用于制備溶液、混懸液、乳化液、糖漿和酏劑。本發(fā)明的活性成分可以溶解或混懸于可藥用液體載體中，如水、有機(jī)溶劑、可藥用油和/或脂肪。液體載體可含有其它適宜的藥用添加劑，如助溶劑、乳化劑、緩沖劑、防腐劑、甜味劑、芳香劑、混懸劑、增稠劑、色素、粘度調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定劑或等滲調(diào)節(jié)劑。供口服和非腸道給藥的液體載體實(shí)例包括例如水(特別是含有上述添加劑如纖維素衍生物的水，優(yōu)選羧甲基纖維素鈉溶液)、醇類(包括單羥基醇類和多羥基醇類，如二醇類)和其衍生物，油類(如精煉的椰子油和花生油)。就非腸道給藥而言，載體也可以是一種油酯，如油酸乙酯和肉豆蔻酸異丙酯。滅菌液體載體用于供非腸道給藥的滅菌液體形式的組合物。
為滅菌溶液或混懸液的液體藥物組合物可通過例如肌肉、皮內(nèi)或皮下注射而應(yīng)用、滅菌溶液也可靜脈給藥、口服給藥可以是液體或固體組合物形式。
優(yōu)選的藥物組合物是單元?jiǎng)┝啃问?，例如作為片劑或膠囊。在所述形式中，本發(fā)明組合物被細(xì)分為含有適宜量活性成分的單元?jiǎng)┝啃问?，該單元?jiǎng)┝啃问娇梢允前b的組合物，如包裝的粉劑、小瓶、安瓿、預(yù)填充的注射劑、或含液體的扁囊。該單元?jiǎng)┝啃问嚼缈梢允悄z或片劑本身，也可以是以包裝形式的適宜數(shù)量的任何所述組合物。
用于治療具體精神病的劑量必須由經(jīng)治醫(yī)生確定。涉及的可變因素包括具體的精神病癥及病人的體重、年齡和反應(yīng)類型。自用該藥物時(shí)應(yīng)同樣遵照醫(yī)生的指示。根據(jù)上述的本發(fā)明化合物的效力，人類劑量為5-100mg/天。按常規(guī)方法，治療以低劑量開始，然后以5mg/天的速率增加，至到獲得期望的反應(yīng)結(jié)果。最佳人類劑量為15mg/天至75mg/天。
權(quán)利要求
1.下列式I化合物或其可藥用的鹽 其中X是-(CH2)n-；n是1-3；R1是氫、1-6個(gè)碳原子的烷基、1-6個(gè)碳原子的羥基烷基、4-9個(gè)碳原子的環(huán)烷基甲基、7-9個(gè)碳原子的雙環(huán)烷基甲基或-(CH)mYAr；其中m是0-4，Y是-CH2-，和Ar是苯基、每個(gè)烷基部分具有1-6個(gè)碳原子的二烷基苯基、或烷氧基部分具有1-6個(gè)碳原子的烷氧基苯基；R2是氫或1-6個(gè)碳原子的烷基；R3是氫、鹵素、1-6個(gè)碳原子的烷基、1-6個(gè)碳原子的烷氧基或羥基。
2.權(quán)利要求1的化合物或其可藥用的鹽，其中R1是芐基、鹵代芐基、具有一個(gè)或兩個(gè)含1-6個(gè)碳原子烷基的烷基芐基、烷氧基部分含1-6個(gè)碳原子的烷氧基芐基、或環(huán)己基甲基。其中
3.權(quán)利要求1的化合物，它是2-(芐氨基-甲基)-3，4，7，9-四氫-2H-吡喃并[2，3-e]吲哚-8-酮或其可藥用的鹽。
4.權(quán)利要求1的化合物，它是(+)2-(芐氨基-甲基)-3，4，7，9-四氫-2H-吡喃并[2，3-e]吲哚-8-酮或其可藥用的鹽。
5.權(quán)利要求1的化合物，它是(-)2-(芐氨基-甲基)-3，4，7，9-四氫-2H-吡喃并[2，3-e]吲哚-8-酮或其可藥用的鹽。
6.權(quán)利要求1的化合物，它是2-(4-氟-芐氨基-甲基)-3，4，7，9-四氫-2H-吡喃并[2，3-e]吲哚-8-酮或其可藥用的鹽。
7.權(quán)利要求1的化合物，它是2-(4-甲氧基-芐氨基-甲基)-3，4，7，9-四氫-2H-吡喃并[2，3-e]吲哚-8-酮或其可藥用的鹽。
8.權(quán)利要求1的化合物，它是2-(4-甲基-芐氨基-甲基)-3，4，7，9-四氫-2H-吡喃并[2，3-e]吲哚-8-酮或其可藥用的鹽。
9.權(quán)利要求1的化合物，它是2-(4-氯-芐氨基-甲基)-3，4，7，9-四氫-2H-吡喃并[2，3-e]吲哚-8-酮或其可藥用的鹽。
10.權(quán)利要求1的化合物，它是2-(2，4-二甲基-芐氨基-甲基)-3，4，7，9-四氫-2H-吡喃并[2，3-e]吲哚-8-酮或其可藥用的鹽。
11.一種藥物組合物，它包含下列式I化合物或其可藥用的鹽、及可藥用的載體； 其中X是-(CH2)n-；n是1-3；R1是氫、1-6個(gè)碳原子的烷基、1-6個(gè)碳原子的羥基烷基、4-9個(gè)碳原子的環(huán)烷基甲基、7-9個(gè)碳原子的雙環(huán)烷基甲基或-(CH)mYAr；其中m是0-4，Y是-CH2-，和Ar是苯基、每個(gè)烷基部分具有1-6個(gè)碳原子的二烷基苯基、或烷氧基部分具有1-6個(gè)碳原子的烷氧基苯基；R2是氫或1-6個(gè)碳原子的烷基；R3是氫、鹵素、1-6個(gè)碳原子的烷基、1-6個(gè)碳原子的烷氧基或羥基。
12.一種降低多巴胺能系統(tǒng)高活性病人的多巴胺合成和釋放的方法，它包括給予所述病人調(diào)節(jié)腦多巴胺系統(tǒng)有效量的下列式I化合物或其可藥用的鹽 其中X是-(CH2)n-；n是1-3；R1是氫、1-6個(gè)碳原子的烷基、1-6個(gè)碳原子的羥基烷基、4-9個(gè)碳原子的環(huán)烷基甲基、7-9個(gè)碳原子的雙環(huán)烷基甲基或-(CH)mYAr；其中m是0-4，Y是-CH2-，和Ar是苯基、每個(gè)烷基部分具有1-6個(gè)碳原子的二烷基苯基、或烷氧基部分具有1-6個(gè)碳原子的烷氧基苯基；R2是氫或1-6個(gè)碳原子的烷基；R3是氫、鹵素、1-6個(gè)碳原子的烷基、1-6個(gè)碳原子的烷氧基或羥基。
13.一種治療精神分裂癥的方法，它包括給予患精神分裂癥的病人緩解精神分裂癥癥狀有效量的下列式I化合物或其可藥用的鹽 其中X是-(CH2)n-；n是1-3；R1是氫、1-6個(gè)碳原子的烷基、1-6個(gè)碳原子的羥基烷基、4-9個(gè)碳原子的環(huán)烷基甲基、7-9個(gè)碳原子的雙環(huán)烷基甲基或-(CH)mYAr；其中m是0-4，Y是-CH2-，和Ar是苯基、每個(gè)烷基部分具有1-6個(gè)碳原子的二烷基苯基、或烷氧基部分具有1-6個(gè)碳原子的烷氧基苯基；R2是氫或1-6個(gè)碳原子的烷基；R3是氫、鹵素、1-6個(gè)碳原子的烷基、1-6個(gè)碳原子的烷氧基或羥基。
全文摘要
下式I化合物或其可藥用鹽是選擇性自體受體興奮劑，可用于治療有關(guān)疾病。式中X、R
文檔編號(hào)C07D491/04GK1151989SQ96114428
公開日1997年6月18日 申請(qǐng)日期1996年11月5日 優(yōu)先權(quán)日1995年11月6日
發(fā)明者R·E·繆肖, G·P·斯塔克 申請(qǐng)人:美國(guó)家用產(chǎn)品公司