專利名稱：合成蒽吡唑啉酮類抗癌藥的中間體和方法
技術領域：
本發(fā)明涉及包括5-氯-2[2-[(4-甲基苯基)磺?；鵠氧基]乙基]-7-[2，4，6-三甲基苯基)甲氧基]-蒽并[1，9-cd]吡唑-6(2H)-酮及其類似物的化合物，它們用作合成蒽吡唑啉酮類抗癌藥的中間體，這類抗癌藥包括losoxantrone。本發(fā)明還涉及包括losoxantrone的蒽吡唑啉酮類抗癌藥的合成方法。
背景技術：
Losoxantrone是一種治療乳腺癌的活性藥物。公開的方法(Showalter et al.，J.Med.Chem.(1987)30121-131；J.Heterocyclic Chem.(1989)2685)要求使用2-[(肼基乙基)氨基]乙醇為原料。該原料的有限可利用性使得該制備losoxan-trone的公開方法變得無實用價值。再者，該方法需要冗長而昂貴且有害于環(huán)境的色譜分離方法來分離所需的差向異構(gòu)體(regioisomer)。因此，改進的losoxantrone及相關化合物的合成方法是十分需要的。本發(fā)明提供了合成losoxantrone及相關化合物的新方法，該方法不需使用2-[(肼基乙基)氨基]乙醇，也不需用色譜分離目的產(chǎn)物。
Showalter等于12/3/85公開的美國專利4,556,654描述了式1(losoxantrone)和2的蒽并[1，9-cd]吡唑-6(2H)-酮類的合成 其中X、X′和W可以是H、OH、烷氧基或氯。Showalter等還描述了如下所示的方案A和B的合成方法。方案A 方案B 其中Q、Q′和Q″是H、烷基、芐氧基、對氯芐氧基或?qū)籽趸S氧基，并且X、X′和W如上述所定義。
Johson和Showalter于8/26/86公開的美國專利4,608,439描述了由1，2-二氯-5，8-二取代-9，10-蒽二酮和肼來制備蒽并[1，9-cd]吡唑-6(2H)-酮的方法，如方案C所示。方案C Beylin等于6/9/87公開的美國專利4,672,129描述了一種由1，2-二氯-5，8-二取代-9，10-蒽二酮經(jīng)色譜分離式3和4的異構(gòu)體制備蒽并[1，9-cd]吡唑-6-(2H)-酮的改進方法，如方案D所示。方案D 上述引證的文獻均未描述過本發(fā)明的合成蒽吡唑啉酮類抗癌藥物的方法或者本發(fā)明的用作蒽吡唑啉酮類抗癌藥的合成中間體的化合物。
發(fā)明概述本發(fā)明提供了如下所述的式(I)化合物，包括5-氯-2-[2-[[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基]乙基]-7-[2，4，6-三甲基苯基)甲氧基]蒽并[1，9-cd]吡唑-6(2H)-酮及其類似物，它們可用作包括losoxarntrone的蒽吡唑啉酮類抗癌藥的合成中間體。本發(fā)明還涉及制備包括losoxantrone的蒽吡唑啉酮類抗癌藥的合成方法。發(fā)明詳述本發(fā)明提供了式(I)的新的蒽吡唑啉酮衍生物或其可藥用鹽，它們用作合成蒽吡唑啉酮類抗癌化合物的中間體 (I)式中R1是H或羥基保護基；X選自(a)F、Cl、Br、I，(b)甲磺酰氧基，(c)甲苯磺酰氧基，(d)三氟甲磺酰氧基，或(e)-OH；Y是一適宜的離去基團，例如它可選自但不限于下列基團(a)Cl、Br、I，(b)-OSO2R2，或(c)-OH；R2選自(a)C1-C4烷基，(b)CvF2v+1，其中V為1～4，或(c)苯基或者任意地被1～3個選自Cl、F、Br、NO2、-OR6或C1-C4烷基的基團取代的苯基；R6選自H、C1-C8烷基、C2-C6鏈烯基、C3-C8環(huán)烷基、C4-C8環(huán)烷基甲基、C6-C10芳基或C7-C11芳烷基；前提條件是當X是Cl時，Y不能是-OH。
本發(fā)明的優(yōu)選的化合物是下述式(I)化合物，其中R1選自(a)由0～3個R5取代的芐基，(b)由0～3個R5取代的萘甲基，(c)由0～3個R5取代的蒽甲基，(d)C1-C4烷基，或(e)H；R5獨立地選自C1-C4烷基、鹵素、OR6或NO2；R6獨立地選自H、C1-C8烷基、C2-C6鏈烯基、C3-C8環(huán)烷基、C4-C8環(huán)烷基甲基、C6-C10芳基或C7-C11芳烷基；X選自(a)F、Cl、Br、I，(b)甲磺酰氧基，(c)甲苯磺酰氧基，(d)三氟甲磺酰氧基，或(e)-OH；Y選自(a)Cl、Br、I，(b)-OSO2R2，或(c)-OH；R2選自(a)C1-C4烷基(b)CvF2v+1，其中V為1～4，或(c)苯基或者可任意地被1～3個選自Cl、F、Br、NO2、-OR6或C1-C4烷基的基團取代的苯基；前提條件是當X是Cl，R1是H、C1-C4烷基、芐基、對氯芐基或?qū)籽跗S基時，則Y不能是-OH。
那些前提條件是當X是Cl時，則Y不能是-OH的如上定義的式(I)化合物也包括在本發(fā)明之中。
本發(fā)明的優(yōu)選化合物還有下述的式(I)化合物，其中R1選自(a)芐基，(b)對甲氧基芐基，(c)2，4，6-三甲基芐基，(d)C1-C4烷基，或(e)H；X選自(a)F、Cl、Br、I，(b)甲磺酰氧基，(c)甲苯磺酰氧基，(d)三氟甲磺酰氧基，或(e)-OH；Y選自(a)Cl、Br、I，(b)-OSO2R2，或(c)-OH；R2選自(a)C1-C4烷基，(b)CvF2v+1，其中V是1～4，或
(c)苯基或者任意地被1～3個選自Cl、F、Br、NO2或CH3的基團取代的苯基，前提條件是當X是Cl，R1是H、C1-C4烷基、芐基或?qū)籽趸S基時，則Y不能是-OH。
優(yōu)選的是下述式(I)化合物，其中X是鹵素，并且Y是-OSO2R2。
更優(yōu)選的是下述式(I)化合物，其中X是Cl，并且Y是甲苯磺酰氧基。
本發(fā)明還包括式(I)化合物或其可藥用鹽 (I)其中R1選自(a)芐基，(b)對氯芐基，(c)對甲氧芐基，(d)C1-C4烷基，或(e)H；X是Cl；Y是-OH。
本文所用的術語“羥基保護基”意指在有機合成領域中已知的任何保護羥基的基團。這類保護基團包括，但不限于Greene和Wuts在″Protective Groups in Organic Synthesis″，JohnWiley&Sons，New York(1991)中列出的那些基團，該書中公開的內(nèi)容引入本文作為參考。羥基保護基可包括，但不限于酰基型、芳族氨基甲酸酯基型和烷基型。例子有甲基、甲氧甲基、甲基硫代甲基、芐氧甲基、叔丁氧甲基、2-甲氧乙氧甲基、2，2，2-三氯乙氧甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧甲基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、叔丁基、三苯甲基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、新戊酯基、N-苯基氨基甲酸酯基、芳甲基、取代的芳甲基、芐基、取代的芐基。
用于本文的下列術語和縮略語定義如下。本文所用的縮略語“DMF”意為二甲基甲酰胺?？s略語“DMAC”意為二甲基乙酰胺?？s略語“DMSO”意為二甲基亞砜?？s略語“TMBO”意為三甲基芐氧基?？s略語“OTs”意為甲苯磺酰氧基?？s略語“BnO”意為芐氧基。
本文所描述的化合物可具有不對稱中心。除非另有說明，全部手性的、非對映的和外消旋的形式均包括在本發(fā)明之中。烯、C＝N雙鍵等的許多幾何異構(gòu)體也可存在于本文所述的化合物中，并且所有這類穩(wěn)定的異構(gòu)體都包括在本發(fā)明范圍之中。應該知道本發(fā)明的化合物含有非對稱取代的碳原子，并且可以以光學活性形式或外消旋形式被分離。如何制備光學活性形式是本領域所熟知的，例如通過拆分外消旋體或者通過由光學活性原料來合成。除非特別指明了特定的立體化學或異構(gòu)體形式，通常指的是一個結(jié)構(gòu)的所有手性的、非對映的和外消旋的形式及全部的幾何異構(gòu)體形式。
當可變項(例如，但不限于R5和R6)在任何成分或分子中出現(xiàn)不止一次時，在每次出現(xiàn)時該可變項的定義是獨立的。這樣，例如，若所示一個基團被0～2個R5取代，則所述基團可任意地被多至兩個R5取代并且每次出現(xiàn)的R5獨立地選自于所列出的R5定義。
只有取代基和/或可變項的結(jié)合產(chǎn)生穩(wěn)定的化合物時，這種結(jié)合才是可允許的。本文所謂的穩(wěn)定化合物或穩(wěn)定結(jié)構(gòu)意指一個化合物是足夠穩(wěn)固的以使它可維持被從反應混合物中分離至可利用純度。
本文所用術語“被取代”意指指定原子上的一個或多個氫被選自指定的基團替代，前提是該指定原子的正?；蟽r不增大并且該取代產(chǎn)生穩(wěn)定的化合物。
本文所用“烷基”是指包括具有特定碳原子數(shù)的支鏈和直鏈飽和脂肪烴基；“鹵代烷基”是指包括具有特定碳原子數(shù)的、被一個或多個鹵原子取代的支鏈和直鏈飽和脂肪烴基(例如-CvFw，其中V＝1～3且W＝1～(2V＋1))；“烷氧基”表示一個與氧橋相連接的具有指定碳原子數(shù)的烷基；“環(huán)烷基”是指包括飽和環(huán)的基團，所述飽和環(huán)包括單環(huán)、雙環(huán)或多環(huán)系，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基和金剛烷基?！版溝┗笔侵赴ㄖ辨溁蛑ф湗?gòu)型的烴鏈并且有一個或多個不飽和碳-碳雙鍵出現(xiàn)在該鏈任何穩(wěn)定的位點上，例如乙烯基、丙烯基等；“炔基”是指直鏈或支鏈構(gòu)型的烴鏈并且有一個或多個碳-碳三鍵出現(xiàn)于該鏈任何穩(wěn)定的位點上，例如乙炔基、丙炔基等。
本文所用“鹵”或“鹵素”是指氟、氯、溴和碘。
本文所用“芳基”或“芳香殘基”意指苯基或萘基；術語“芳烷基”表示一個與烷基橋相連接的芳基。
用于本文的短語“可藥用的”是指在合理的醫(yī)學評價范圍內(nèi)，那些化合物、物質(zhì)、組合物和/或劑型適合于與人類和動物組織接觸，在相當合理的有益/危險比率下沒有過度的毒性、刺激性、變態(tài)反應或其它問題或并發(fā)癥。
本文主張權利的合成反應方法是在適宜溶劑中進行的，所述適宜溶劑通常是在反應進行溫度下基本上不與起始原料(反應物)、中間體或產(chǎn)物反應(除了如下討論的溶劑也作用為適宜的堿的情況外)的任意溶劑，所述溫度即是從溶劑冰點到沸點范圍內(nèi)的溫度。適宜的溶劑包括非質(zhì)子傳遞溶劑，包括但不限于極性非質(zhì)子傳遞有機溶劑。適用于本發(fā)明的溶劑包括，但不限于甲苯、吡啶、二甲基亞砜(DMSO)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMAC)、DMSO、乙醚、苯或四氫呋喃。在本發(fā)明合成方法中需要時，所述適宜溶劑也可作用為適宜的堿，例如適宜的溶劑/堿是吡啶。
本文主張的合成反應方法優(yōu)選在有適宜堿存在下進行，所述適宜堿可以是任何一種堿，它的存在促進所需產(chǎn)物的合成。適宜堿可由有機合成領域的專業(yè)人員來選擇。適宜的堿包括、但不限于無機堿，例如堿金屬、堿土金屬和鉈的氫氧化物，氫氧化銨，醇或酚鹽，磷酸鹽及碳酸鹽，如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化鉈、碳酸鉈、碳酸四-正丁基銨和氫氧化銨。適宜的堿還包括有機堿，包括但不限于芳香和脂肪族胺，例如吡啶、N，N-二甲氨基吡啶、三烷基胺如三乙胺、N，N-二異丙基乙基胺、1，5-二氮雜雙環(huán)[4，3，0]壬-5-烯(DBN)、1，4-二氮雜雙環(huán)[2，2，2]辛烷(DABCO)、4-二甲基氨基吡啶(DMAP)、1，8-二氮雜雙環(huán)[5，4，0]十一碳-7-烯(DBU)或四甲基亞乙基二胺(TEMDA)。
第3步本發(fā)明還提供了一種合成式(I)化合物的方法，該方法包括將式(II)化合物，或者式(II)化合物和式(III)化合物的混合物與一適宜的溴化劑、氯化劑或碘化劑反應， (II) (III)其中，R1和X如上述式(I)中所定義并且R3是氫；該反應是在有或沒有適宜堿的存在下于適宜的溶劑中進行，以形成其中Y是Br、Cl或I的式(I)化合物。
所述適宜的溴化劑、氯化劑或碘化劑可有效地將式(I)化合物中的羥基轉(zhuǎn)化為Br、Cl或I基。這類溴化、氯化或碘化劑在有機合成領域中是熟知的。這類溴化劑的例子包括，但不限于三苯基膦/四溴化碳、HBr、diphos-Br2、N-溴代琥珀酰亞胺(NBS)和亞硫酰溴。這類氯化劑的例子包括，但不限于三苯基膦/四氯化碳、HCl、diphos-Cl2、N-氯代琥珀酰亞胺(NCS)和亞硫酰氯。
按通常的指導方法，根據(jù)所選擇的溶劑、堿和溴化、氯化或碘化劑，該反應可在約-10至約60℃下進行約0.1～72小時，以生成式(I)化合物。
本發(fā)明還提供了一種合成式(I)化合物的方法，它包括將式(II)化合物或者式(II)化合物和式(III)化合物的混合物與任何適宜將羥基轉(zhuǎn)化為離去基的試劑反應， (II) (III)式中，R1和X如上述式(I)中所定義，且R3是氫；所述適宜將羥基轉(zhuǎn)化為離去基的試劑可從有機合成領域的專業(yè)人員知道的許多這類試劑中選擇。此類試劑可選自(但不限于)其中R2如上式(I)中所定義的式ClSO2R2的試劑，例如苯磺酰氯、二甲基苯磺酰氯、三甲基苯磺酰氯、氯代苯磺酰氯、二氯代苯磺酰氯、三氯代苯磺酰氯、甲苯磺酰氯，優(yōu)選甲苯磺酰氯。
上述反應可在有或沒有適宜堿的存在下在適宜溶劑中進行，生成式(I)化合物。按通常指導方法，根據(jù)所選擇的溶劑、堿和反應物，該反應可在約-10至約50℃下進行約2～72小時，以生成式(I)化合物。該反應完成后，所需的式(I)產(chǎn)物例如可通過將醇加到反應混合物中沉淀出所需的式(I)化合物而從反應的異構(gòu)體混合物中分離出來。
第3步中的該反應可在有或沒有，但優(yōu)選是在有適宜堿的存在下進行。優(yōu)選的適宜堿是吡啶和1，8-二氮雜雙環(huán)[5，4，0]十一碳-7-烯(DBU)。該反應溫度一般是在-15℃和20℃之間，優(yōu)選是冷的溶液。例如，該反應可在DBU存在下，在約-10℃～10℃溫度范圍內(nèi)進行約3～5小時。第3步中的該反應可選擇性地，例如在吡啶存在下，于-10℃～25℃溫度范圍內(nèi)進行約24～60小時。也可以使用其它適宜的堿，例如1，5-二氮雜雙環(huán)[4，3，0]壬-5-烯(DBN)、1，4-二氮雜雙環(huán)[2，2，2]辛烷(DABCO)、4-二甲氨基吡啶(DMAP)或四甲基亞乙基二胺(TEMDA)。
第2步本發(fā)明提供了一種合成上述定義的式(II)和式(III)化合物的方法，它包括將2-羥基乙肼與式(IV)化合物反應， (IV)式中，R1和X如上述所定義，所述反應是在有或沒有適宜堿的存在下，在適宜的溶劑中進行，生成式(II)和式(III)化合物。適宜的溶劑優(yōu)選DMF、DMAC或DMSO，但最優(yōu)選DMAC。優(yōu)選的適宜堿是碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、N，N-二甲氨基吡啶或三烷基胺(其中N，N-二異丙基乙胺是優(yōu)選的)。按通常指導方法，根據(jù)所用的堿和溶劑，該反應可在約20～160℃溫度范圍內(nèi)進行約1～20小時，以生成式(II)或式(III)化合物。
第4步本發(fā)明還提供了一種制備式(V)化合物的方法 式中R1和X如上述所定義；該方法包括將如上定義的式(I)化合物與乙醇胺在有或沒有適宜堿的存在下于適宜的溶劑中反應，生成式(V)化合物。按通常的指導方法，根據(jù)所用的堿和溶劑，該反應可在約20～100℃溫度下進行約6～約24小時。優(yōu)選的堿是碳酸鉀。
指定為式(Vb)化合物的式(V)化合物的鹽酸鹽形式，可以通過式(V)化合物與HCl氣在混合溶劑中反應制得，例如所述混合溶劑是一種醇與適宜的溶劑的混合物。按通常指導方法，該反應可在約-10～約30℃溫度下進行約1～24小時，生成式(Vb)化合物(式(V)化合物的HCl鹽形式)。也可以制備式(V)化合物的其它可藥用鹽形式。
第5步本發(fā)明還提供了一種合成抗腫瘤的式(VI)化合物，如losoxantrone(R1＝H)的方法，該方法包括將式(V)化合物或其可藥用鹽如(Vb)與2-(2-氨基乙基氨基)乙醇在有或沒有適宜堿的存在下于適宜的溶劑中反應生成式(VI)化合物或其可藥用鹽如(VIb)。該堿和溶劑優(yōu)選為吡啶。按通常指導方法，根據(jù)所用的溶劑和堿，該反應可約60℃至溶劑沸點溫度范圍內(nèi)進行約6～24小時，生成式(VI)化合物或其可藥用鹽。
本發(fā)明還提供了一種制備式(V)化合物或其可藥用鹽的方法， (V)式中，R1是2，4，6-三甲基苯基且X是Cl；該方法包括以下步驟(1)將式(II)化合物或其可藥用鹽與一種溴化、氯化或碘化劑在適宜溶劑中進行反應， 式中，R1和X如上所定義；和(2)將步驟(1)的反應產(chǎn)物與乙醇胺反應，生成式(V)化合物。
上述步驟(1)中的溴化、氯化或碘化劑可選自有機合成化學領域中已知的任何這類試劑，例如但不限于三苯基膦/四溴化碳、HBr、diphos-Cl2、N-溴代琥珀酰亞胺(NBS)、亞硫酰溴、三苯基膦/四氯化碳和亞硫酰氯。按通常指導方法，根據(jù)所用的溶劑和溴化、氯化或碘化劑，該反應可在約10-60℃溫度下進行10～120分鐘。步驟(2)的與乙醇胺的反應可在約20～100℃下進行約2～48小時，生成式(V)化合物。
一般地，按本發(fā)明方法制備的化合物的可藥用鹽可以通過將這些化合物的游離堿與化學計算量的適合的酸在有機溶劑中反應制得。″Remington′s Pharmaceutical Sciences″，17th ed.，Mack Publishing Company，Easton，PA，P.1418(1985)中列出了適宜鹽的種類，該公開內(nèi)容在此引入本文作為參考。
下面的反應路線1描述了制備所需式(VI)化合物及其可藥用鹽的全部反應過程。
反應路線1. VlVlb＝HCl鹽其中R1、X和Y的定義同前。
因此，本發(fā)明的目的是提供一種改進的制備losoxantrone和式(VI)的其它抗腫瘤藥的方法。
第1步上述反應路線的第1步反應中的起始原料分子式為 其中X如上面的式(I)中所定義。該起始原料與羥基保護基試劑在適宜溶劑中、在有或沒有堿的存在下反應提供了其中R1是羥基保護基的式(IV)化合物。例如，該起始原料與芐基鹵化物，如2，4，6-三甲基芐基氯反應提供其中R1是芐基或取代的芐基的式(IV)化合物。如上討論的R1可以是有機合成領域的專業(yè)人員已知的許多其它羥基保護基的任一個。因此，本領域?qū)I(yè)人員可以參考教科書″Protective Groups in Organic Synthesis″，Green andWuts，John Wiley&Sons，1991來選擇可用于本發(fā)明目的的可行的保護基團。
該第1步反應可在適宜的溶劑或混合溶劑中進行，如在丙酮和二甲基甲酰胺或者丙酮和二甲基乙酰胺中。接通常指導方法，根據(jù)所用的溶劑和羥基保護基試劑，該反應可在約22～80℃溫度范圍內(nèi)，優(yōu)選在約65℃下進行。該反應在惰性氣氛如氮氣中進行。式(IV)化合物可從冷卻的反應混合物中分離出來并且無需進一步純化即可用于第2步反應。
第2步中，通過式(IV)化合物與2-羥基乙肼在適宜的非質(zhì)子傳遞溶劑中反應制備差向異構(gòu)體混合物形式的式(II)和式(III)化合物(約4/1比率，且85％收率)，所述非質(zhì)子傳遞溶劑如四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜或N，N-二甲基乙酰胺，優(yōu)選N，N-二甲基乙酰胺。該反應可在約20～160℃溫度范圍內(nèi)，優(yōu)選在約80℃下進行。該反應優(yōu)選在有適宜堿的存在下進行，所述堿例如碳酸鉀、碳酸鈉、N，N-二甲氨基吡啶、三乙胺、二異丙基乙基胺，優(yōu)選二異丙基乙基胺。該式(II)和式(III)化合物可通過將反應混合物加到水中來分離。該沉淀可通過過濾收集，用水、乙酸乙酯和己烷洗滌，得到式(II)和(III)的混合物(差向異構(gòu)體)，該混合物無需進一步純化即可用于下步反應。
第3步中，通過式(II)和(III)的差向異構(gòu)體混合物與適宜將羥基轉(zhuǎn)化為離去基的試劑如ClSO2R2反應制備新的式(I)化合物。此類適宜將羥基轉(zhuǎn)化為離去基的試劑可選自有機合成領域的專業(yè)人員知道的許多這類試劑。此類試劑，例如可選自苯磺酰氯、二甲苯磺酰氯、三甲苯磺酰氯、氯代苯磺酰氯、二氯代苯磺酰氯、三氯代苯磺酰氯，甲苯磺酰氯，優(yōu)選甲苯磺酰氯。
上面討論的氯化劑如亞硫酰氯也可用作此類試劑，使得Y＝Cl。通過用例如由甲醇和二氯甲烷組成的混合溶劑沉淀可分離出基本上是異構(gòu)體純的式(I)化合物(99.5％)，并且該式(I)化合物無需色譜分離即可用于下步反應。
對于式(I)化合物，如果Y是氯、溴、碘或甲磺酰氧基，則為獲得純的異構(gòu)體，色譜分離是必需的。
第3步反應可在有或沒有，但優(yōu)選在有適宜堿的存在下進行，優(yōu)選的適宜堿是吡啶和1，8-二氮雜雙環(huán)[5，4，0]十一碳-7-烯(DBU)。DBU產(chǎn)生得到了顯著豐富的由主要的式(II)異構(gòu)體醇衍生的所需的甲苯磺?；〈氖?I)化合物(一個優(yōu)選的實施方案)。DBU還在約3～5小時的反應時間內(nèi)就得到了該豐富的化合物。該堿和適于將羥基轉(zhuǎn)化為離去基的試劑，如甲苯磺酰試劑可使用的量是相對于式(II)醇過量約2～4摩爾；該反應溫度一般在約-15℃～30℃之間，冷溶液中。
其它適宜的堿也可以使用，例如1，5-二氮雜雙環(huán)[4，3，0]壬-5-烯(DBN)、1，4-二氮雜雙環(huán)[2，2，2]辛烷、4-二甲氨基吡啶(DMAP)或四甲基乙二胺(TMEDA)。一般來說，這些堿較吡啶縮短了反應時間，但會導致被保護醇的異構(gòu)體混合物的產(chǎn)生。
第3步反應也可以使用亞硫酰氯(SOCl2)在適宜溶劑和有適宜堿的存在下進行，生成其中Y＝Cl的式(I)化合物。該反應可在約10～50℃溫度下進行1～24小時，生成其中R1如上面所定義且X和Y是氯的式(I)化合物。
第4步中，式(Vb)(HCl鹽)化合物可通過將式(I)化合物與乙醇胺反應得到式(V)化合物，然后用HCl處理制得。
第5步中，式(V)或(Vb)化合物與2-(2-氨基乙基氨基)乙醇在適宜溶劑，如吡啶中進行反應，然后轉(zhuǎn)化成二鹽酸鹽形式，得到式(VI)化合物，如losoxantrorne(其中R1＝H)。
本發(fā)明的合成方法也可用于合成下列文獻中所公開的其它抗腫瘤藥，這些文獻是G.Zagotto et al.，Bioorganic&Medicinal Chemistry，2(7)，1992，P659；H.D.H.Showalteret al.，J.Med.Chem.，27，1984，P255；H.D.H.Showalteret al.，J.Med.Chem.，30，1987，P121；W.R.Leopold，Cancer Research，45，1985，P5532；V.G.Beylin et al.，J.Heterocyclic Chem.，26，1989，P85；U.S.Patent 4,556,654；EP 0103381。上述公開文獻在此均引入本文作為參考。
下列實施例意在說明本發(fā)明。所示的這些實施例是用以舉例說明本發(fā)明的而不能將其看作是對本發(fā)明范圍的限制。
實施例11，4-二氯-5-[(2，4，6-三甲苯基)甲氧基]-9，10-蒽二酮(式(IV)，其中X＝Cl且R1＝2，4，6-三甲苯基)。第1步 將裝有機械攪拌器、溫度計和帶有氮氣鼓泡器的冷凝器的4頸圓底燒瓶(1.0L)用氮氣清洗10分鐘。該燒瓶中盛入1，4-二氯-6-羥基-9，10-蒽二酮(220.0g，0.75mol)、碳酸銫(164.0g，0.5mol)、2，4，6-三甲基芐基氯(180.0g，1.0mol)、丙酮(2.8L)和N，N-二甲基甲酰胺(0.9L)。在氮氣氛下(1個大氣壓)將該混合物加熱至回流(65℃)10小時，然后冷至室溫(22℃)并攪拌16小時。將所得該反應混合物冷卻至0℃并在該溫度下保持2小時。沉淀經(jīng)過濾收集，用溫水(50℃，2×400ml)、甲醇(2×120ml)洗滌并在真空烘箱中干燥20小時(50℃，10mm)，得到目的產(chǎn)物IV(311.8g，98％收率)。mp 220～222℃，CI質(zhì)譜m/e 425(M＋1)。
實施例25-氯-2-(2-羥乙基)-7-[(2，4，6-三甲苯基)甲氧基]蒽并-[1，9-cd]吡唑-6(2H)-酮[式(II)]和5-氯-2-(2-羥乙基)-10-[(2，4，6-三甲苯基)甲氧基]蒽并-[1，9-cd]吡唑-6(2H)-酮[式(III)]第2步 在安有機械攪拌器、氮氣通入管和帶鼓泡器的冷凝器的4頸圓底燒瓶(12.0L)中裝入IV(304.0g，0.72mol)和DMAC(1.8L)。將該混合物加熱至80℃，并在3小時時間內(nèi)加入2-羥基乙肼(175.0g，2.23mol)、N，N-二異丙基乙胺(182.0g，1.4mol)和DMAC(1.7L)的溶液。將所得該混合物于80℃再攪拌4小時，再于30℃攪拌16小時。將該反應混合物冷至室溫，然后慢慢加到水中(7.2L)。沉淀經(jīng)過濾收集，用水(2×1.0L)、冷乙酸乙酯(2×1.0L)和己烷(1.0L)洗滌。所得固體在真空烘箱(40℃，10mm)中干燥24小時，得到目的產(chǎn)物II和III(269.0g，II/III比率80/20，85％收率)。mp 200～203℃；HPLC-CI-MASS m/e 447(M＋1)。
實施例35-氯-2-[2-[[(4-甲苯基)磺酰氧基]乙基]-7-[(2，4，6-三甲苯基)甲氧基]蒽并-[1，9-cd]吡唑-6(2H)-酮，式(I)第3步 將裝有機械攪拌器、溫度計和帶有氮氣鼓泡器的冷凝器的4頸圓底燒瓶(2.0L)用氮氣清洗10分鐘。將II和III的混合物(100.0g，0.22mol)、二氯甲烷(1.0L)和吡啶(Py)(54.0g，0.68mol)裝入該瓶中。將所得混合物冷至0℃，并用25分鐘時間慢慢加入對甲基磺酰氯(TsCl)(84.0g，0.44mol)。于室溫攪拌該混合物48小時，并加入另一份對甲苯磺酰氯(21.0g，0.11mol)。所得該混合物于室溫攪拌10小時，再加入二氯甲烷(2.0L)。過濾該混合物，濾液用水(2×0.8L)和鹽水(0.5L)洗。干燥該有機層(K2CO3)，且減壓蒸除溶劑。通過加入甲醇和二氯甲烷(0.6L，2/1比例)的混合溶劑使該殘留物固化，再冷至4℃4小時。過濾沉淀，用甲醇和二氯甲烷的混合溶劑(3×20ml，2/1比例)洗滌并干燥20小時，得到目的產(chǎn)物I(89.4g，99.5A％峰純度，83％收率(基于原料中目的異構(gòu)體純度為80％))。mp180～183℃。
實施例3A該實施例涉及如實施例3中所述的第3步，不同在于使用DBU代替吡啶。將14克式(II)和(III)的醇混合物加到1L的3頸瓶中(74A％的主要差向異構(gòu)體，0.74×31.22mmol＝23.1mmol)。加入在140ml二氯甲烷中漂洗過的1，8-二氮雜雙環(huán)[5，4，0]十一碳-7-烯(DBU)(3.5×31.2mmol DBU 98％ Aldrich＝16.974g)。該反應漿經(jīng)機械攪拌后用冰/甲醇浴冷至-12℃。將對甲苯磺酰氯(Aldrich 98％)加到該反應混合物中(3.5×31.22mmol＝21.26g)。將反應溫度迅速升至7℃，然后冷至0℃(總計3分鐘)。移走冷卻浴，使該反應暖至室溫50分鐘，然后于室溫放置老化3小時11分。將560ml二氯甲烷加到該反應混合物中，攪拌0.5小時，然后使用多孔漏斗過濾該反應液，沉淀和反應容器用140ml二氯甲烷洗。高真空下抽吸干該固體，得到1.7g經(jīng)HPLC(12.1％的sm)鑒別的原料醇(III)(少量異構(gòu)體)。將濾液轉(zhuǎn)移到干凈的反應容器中，與140ml甲醇混合。加熱該反應混合物蒸出二氯甲烷直至反應釜溫度達52℃，產(chǎn)物沉淀。該固體用多孔漏斗過濾，然后用280ml甲醇于室溫洗滌和漂洗，抽干，再于45～50℃，高真空下干燥。目的甲苯磺酰酯化異構(gòu)體產(chǎn)物(I)重10.44g(分離率為75.2％，基于原料中74％的目的異構(gòu)體純度)，且經(jīng)HPLC鑒別，它不含有少量甲苯磺酰異構(gòu)體(98.69A％峰純度)。在其母液中未測得其它目的甲苯磺酰異構(gòu)體。
實施例45-氯-2-[2-[(2-羥乙基)氨基]乙基]-7-[(2，4，6-三甲苯基)甲氧基]蒽并-[1，9-cd]吡唑-6(2H)-酮，式(Va)第4步 將裝有機械攪拌器、溫度計和帶有氮氣鼓泡器的冷凝器的4頸圓底燒瓶(1.0L)用氮氣清洗10分鐘。該燒瓶中裝入I(75.0g，0.12mol)、DMAC(0.7L)、乙醇胺(30.0g，0.49mol)和碳酸鉀(26.0g，0.19mol)。于45℃攪拌該混合物18小時，冷卻至室溫，然后加到冰水(4℃，2.0L)中。將該混合物于室溫保持18小時，并過濾。得到固體用水(2×0.2L)、己烷(0.2L)洗滌，并干燥20小時(40℃，20mm)，得到(Va)(55.5g，91％收率)。mp 177-9℃；CI-MS m/e 490(M＋1)。
實施例55-氯-2-[2-[(2-羥乙基)氨基]乙基]-7-[(2，4，6-三甲苯基)甲氧基]蒽并-[1，9-cd]吡唑-6(2H)-酮鹽酸鹽(HCl鹽，Vb) Va HCl鹽Vb將裝有機械攪拌器、溫度計、HCl入口管和冷凝器的4頸圓底燒瓶(1.0L)中裝入Va(54.5g，0.11mol)及甲醇和二氯甲烷(0.51L，1/4比例)的混合溶劑。將該溶液冷至0℃并往該溶液中通入HCl(氣)。當溫度升到20℃時，停止通氣，并將該混合物冷至5℃。該過程重復三次后用橡膠膜密封該反應混合物。使該混合物溫熱至室溫并攪拌16小時。往該反應混合物中通入氮氣20分鐘，然后過濾收集沉淀，用二氯甲烷(2×0.4L)和己烷(0.8L)洗滌得到目的產(chǎn)物(43.3g，100％收率)。mp 245～250℃。
實施例6Losoxantrone第5步 將裝有機械攪拌器、溫度計和帶有氮氣鼓泡器的冷凝器的4頸圓底燒瓶(1.0L)用氮氣清洗10分鐘。該燒瓶中裝入Vb HCl鹽(40.0g，0.10mol)、2-(2-氨基乙基氨基)乙醇(104g，1.00mol)和吡啶(0.2L)。于82℃、氮氣氛(1個大氣壓)下攪拌該混合物18小時，然后冷卻至室溫。往該混合物中加入2-丙醇(0.3L)并于5℃攪拌所得混合物4小時。沉淀過濾，用冷異丙醇(2×0.2L)和己烷(2×0.2L)洗滌。將該固體溶于甲醇(1.0L)并加入鹽酸-異丙醇(6N，50ml)溶液。于室溫攪拌該混合物10分鐘，然后將該混合物加熱至回流(65℃)10分鐘。冷卻該混合物并于0℃攪拌2小時。該橙紅色沉淀過濾，用冷甲醇(4×150ml)、己烷(2×250ml)洗滌，并干燥(60℃，20mm)得到Losoxantrone(27.7g，55％收率)。mp268～270℃。
實施例75-氯-2-[2-[(2-羥乙基)氨基]乙基]-7-[(2，4，6-三甲苯基)甲氧基]蒽并-[1，9-cd]吡唑-6(2H)-酮，式(V)的一勺燴法制備(PPh3/CBr4，乙醇胺)
在裝有磁力攪拌器、氮氣鼓泡器和冷凝器的3頸圓底燒瓶(500ml)中裝入TMB-羥乙基吡唑II和III的差向異構(gòu)體(10.0g，94％，21.0mmol)、三苯基膦(99％，11.49，43.0mmol)和二氯甲烷(干燥的，200ml)。于室溫、氮氣氛(1個大氣壓)下攪拌該溶液10分鐘，加入1份四溴化碳(7.29，99％，21.5mmol)(溫度增加10度左右)。將所得混合物于室溫、氮氣氛(1個大氣壓)下攪拌1小時，然后于40℃攪拌10分鐘(此時，所有的原料都應轉(zhuǎn)化成其相應的溴化物)。將該反應混合物冷卻至室溫并加入1份乙醇胺(10.0g，99％，162.1mmol)。所得混合物于氮氣氛(1個大氣壓)、40℃下攪拌24小時。減壓除去溶劑，殘留物用乙酸乙酯(100ml)洗滌并過濾。該固體用己烷洗滌并在氮氣下(60℃，20mm)干燥60小時，得到目的化合物Va和其差向異構(gòu)體(100％收率)。
實施例85-氯-2-(2-氯代乙基)-7-[(2，4，6-三甲苯基)甲氧基]-蒽并-[1，9-cd]吡唑-6(2H)-酮，式(I)在裝有磁力攪拌器、氮氣通入管和帶有鼓泡器的冷凝器的3頸瓶(250ml)中裝入差向異構(gòu)體5-氯-2-(2-羥乙基)-7-[(2，4，6-三甲苯基)甲氧基]-蒽并-[1，9-cd]吡唑-6(2H)-酮II和5-氯-2-(2-羥乙基)-10-[(2，4，6-三甲苯基)甲氧基]-蒽并-[1，9-cd]吡唑-6(2H)-酮III(5.0g，94％，10.1mmol)、吡啶(1.6g，20.0mmol)和乙腈(干燥的，100ml)的混合物。將所得混合物冷至0℃。往該混合物中加入亞硫酰氯的二氯甲烷液(2M，7ml)。于室溫攪拌該混合物6小時，并且每3小時用HPLC監(jiān)測該反應。待反應完成后，加入0℃水(100ml)使該反應驟冷。將殘余物溶于乙酸乙酯(300ml)，使其分層。有機層用水(50ml)、碳酸氫鈉(5％，50ml)、鹽水(50ml)洗滌并干燥(MgS04)。減壓除去溶劑，殘留物(4.9g)經(jīng)閃式硅膠層析(400g，EtOAc/己烷從20∶80～50∶50)，得到目的差向異構(gòu)體I(0.7g)。MS(CI) m/e 465(M＋1)。
實施例95-氯-2-[2-[[(2-氯代苯基)磺?；鵠氧基]乙基]-7-[(2，4，6-三甲苯基)甲氧基]-蒽并-[1，9-cd]吡唑-6(2H)-酮，式(I)以2-氯代苯磺酰氯及5-氯-2-(2-羥乙基)-7-[(2，4，6-三甲苯基)甲氧基]-蒽并-[1，9-cd]吡唑-6(2H)-酮(II)和5-氯-2-(2-羥乙基)-10-[(2，4，6-三甲苯基)甲氧基]-蒽并-[1，9-cd]吡唑-6(2H)-酮(III)的差向異構(gòu)體混合物為原料，用實施例3的方法，制備標題化合物。
實施例105-氯-2-[2-[(3-氯代苯基)磺?；鵠氧基]乙基]-7-[(2，4，6-三甲苯基)甲氧基]-蒽并-[1，9-cd]吡唑-6(2H)-酮，式(I)以3-氯代苯磺酰氯及5-氯-2-(2-羥乙基)-7-[(2，4，6-三甲苯基)甲氧基]-蒽并-[1，9-cd]吡唑-6(2H)-酮(II)和5-氯-2-(2-羥乙基)-10-[(2，4，6-三甲苯基)甲氧基]-蒽并-[1，9-cd]吡唑-6(2H)-酮(III)的差向異構(gòu)體混合物為原料，用實施例3的方法，制備標題化合物。
實施例115-氯-2-[2-[(苯磺?；?氧基]乙基]-7-[(2，4，6-三甲苯基)甲氧基]-蒽并-[1，9-cd]吡唑-6(2H)-酮，式(I)以苯磺酰氯及5-氯-2-(2-羥乙基)-7-[(2，4，6-三甲苯基)甲氧基]-蒽并-[1，9-cd]吡唑-6(2H)-酮(II)和5-氯-2-(2-羥乙基)-10-[(2，4，6-三甲苯基)甲氧基]-蒽并-[1，9-cd]吡唑-6(2H)-酮III的差向異構(gòu)體混合物為原料，用實施例3的方法制備該標題化合物。
實施例125-氯-2-[2-[(甲磺?；?氧基]乙基]-7-[(2，4，6-三甲苯基)甲氧基]-蒽并-[1，9-cd]吡唑-6(2H)-酮，式(I)以甲磺酰氯及5-氯-2-(2-羥乙基)-7-[(2，4，6-三甲苯基)甲氧基]-蒽并-[1，9-cd]吡唑-6(2H)-酮II和5-氯-2-(2-羥乙基)-10-[(2，4，6-三甲苯基)甲氧基]-蒽并-[1，9-cd]吡唑-6(2H)-酮III的差向異構(gòu)體混合物為原料，用實施例3的方法制備該標題化合物。
雖然本發(fā)明已描述了具體實施例，但這些實施例的細節(jié)并不構(gòu)成對本發(fā)明的限制。在不偏離本發(fā)明的精神和范圍內(nèi)可進行各種等同、變化和修飾，應知道此類等同的實施例是本發(fā)明的一部分。
權利要求
1.式(1)化合物或其可藥用鹽 (I)其中R1是H或羥基保護基；X選自(a)F、Cl、Br、I，(b)甲磺酰氧基，(c)甲苯磺酰氧基，(d)三氟甲磺酰氧基，或(e)-OH；Y選自(a)Cl、Br、I，(b)-OSO2R2，或(c)-OH；R2選自(a)C1-C4烷基，(b)CvF2v+1，其中V為1～4，或(c)苯基或者任意地被1～3個選自Cl、F、Br、NO2、-OR6或C1-C4烷基的基團取代的苯基；R6選自H、C1-C8烷基、C2-C6鏈烯基、C3-C8環(huán)烷基、C4-C8環(huán)烷基甲基、C6-C10芳基或C7-C11芳烷基；前提條件是當X是Cl，R1是H、C1-C4烷基、芐基、對氯芐基或?qū)籽跗S基時；則Y不能是-OH。
2.權利要求1的式(I)化合物或其可藥用鹽 (I)其中R1選自(a)由0～3個R5取代的芐基，(b)由0～3個R5取代的萘甲基，(c)由0～3個R5取代的蒽甲基，(d)C1-C4烷基，或(e)H；R5獨立地選自C1-C4烷基、鹵素、OR6、NO2；R6獨立地選自H、C1-C8烷基、C2-C6鏈烯基、C3-C8環(huán)烷基、C4-C8環(huán)烷基甲基、C6-C10芳基或C7-C11芳烷基；X選自(a)F、Cl、Br、I，(b)甲磺酰氧基，(c)甲苯磺酰氧基，(d)三氟甲磺酰氧基，或(e)-OH；Y選自(a)Cl、Br、I，(b)-OSO2R2，或(c)-OH；R2選自(a)C1-C4烷基(b)CvF2v+1，其中V為1～4，或(c)苯基或者可任意地被1～3個選自Cl、F、Br、NO2、-OR6或C1-C4烷基的基團取代的苯基；前提條件是當X是Cl，R1是H，C1-C4烷基、芐基，對氯芐基或?qū)籽跗S基時，則Y不能是-OH。
3.權利要求1的式(I)化合物，其中R1選自(a)芐基，(b)對甲氧基芐基，(c)2，4，6-三甲基芐基，(d)C1-C4烷基，或(e)H；X選自(a)F、Cl、Br、I，(b)甲磺酰氧基，(c)甲苯磺酰氧基，(d)三氟甲磺酰氧基，或(e)-OH；Y選自(a)Cl、Br、I，(b)-OSO2R2，或(c)-OH；R2選自(a)C1-C4烷基，(b)CvF2v+1，其中V為1～4，或(c)苯基或者任意地被1～3個選自Cl、F、Br、NO2或CH3的基團取代的苯基，前提條件是當X是Cl，R1是H、C1-C4烷基、芐基或?qū)籽趸S基時，則Y不能是-OH。
4.權利要求1的化合物，其中X是F、Cl、Br或I；且Y是-OSO2R2。
5.權利要求1的化合物，其中X是Cl；且Y是甲苯磺酰氧基。
6.權利要求1的化合物，其中R1是氫。
7.權利要求1的化合物，其中Y是羥基。
8.權利要求1的化合物，其中R1是氫且Y是羥基。
9.一種制備式(VI)化合物或其可藥用鹽的方法， (VI)式中R1選自(a)由0～3個R5取代的芐基，(b)由0～3個R5取代的萘甲基，(c)由0～3個R5取代的蒽甲基，(d)C1-C4烷基，或(e)H；R5獨立地選自C1-C4烷基、鹵素、OR6、，NO2；并且R6獨立地選自H、C1-C8烷基、C2-C6鏈烯基、C3-C8環(huán)烷基、C4-C8環(huán)烷基甲基、C6-C10芳基或C7-C11芳烷基；該方法包括以下步驟(1)將式(IV)化合物與2-羥基乙肼于適宜溶劑中在堿存在下反應，生成式(II)化合物，式(IV)為 (IV)其中R1、R5和R8如上所定義；且X選自(a)F、Cl、Br、I，(b)甲磺酰氧基，(c)甲苯磺酰氧基，(d)三氟甲磺酰氧基，(e)-OH； (II)其中R1和X如上所定義；(2)將式(II)化合物與ClSO2R2反應，其中R2選自(a)C1-C4烷基，(b)CvF2v＋1，其中V為1～4，或(c)苯基或者任意地被1～3個選自Cl、F、Br、NO2或CH3的基團取代的苯基；所述反應在適宜溶劑中和有適宜堿的存在下進行，生成式(I)化合物， (I)其中Y是-OSO2R2且R1和X如上所定義；(3)將式(I)化合物與乙醇胺在適宜溶劑中和在適宜堿的存在下反應生成式(V)化合物， (V)其中R1和X如上所定義。
10.根據(jù)權利要求9的方法，它還包括下述步驟(2a)分離式(I)化合物；和(4)將式(V)化合物與2-(2-氨基乙基氨基)乙醇在適宜溶劑中和在適宜堿存在下反應，生成式(VI)化合物或其可藥用鹽 (VI)其中R1如權利要求9中所定義。
11.根據(jù)權利要求9的方法，它還包括下述步驟(2a)分離式(I)化合物；和(4)將式(V)化合物與HCl氣在醇和適宜溶劑的溶劑混合物中反應，生成式(Vb)化合物，即式(V)化合物的鹽酸鹽形式；(5)將式(Vb)化合物與2-(2-氨基乙基氨基)乙醇在適宜溶劑中和在適宜堿的存在下反應，生成式(VI)化合物的鹽酸鹽形式 (VI)其中R1如權利要求9中所定義。
12.一種制備式(I)化合物的方法 (I)式中Y是-OSO2R2；R2選自(a)C1-C4烷基，(b)CvF2v+1，其中V為1～4，或(c)苯基或者可任意地被1～3個選自Cl、F、Br、NO2或CH3的基團取代的苯基；R1選自(a)由0～3個R5取代的芐基，(b)由0～3個R5取代的萘甲基，(c)由0～3個R5取代的蒽甲基，(d)C1-C4烷基，或(e)H；R5獨立地選自C1-C4烷基、鹵素、OR6、NO2；并且R6獨立地選自H、C1-C8烷基、C2-C6鏈烯基、C3-C8環(huán)烷基、C4-C8環(huán)烷基甲基、C6-C10芳基或C7-C11芳烷基；該方法包括將式(II)化合物或者將式(II)化合物和式(III)化合物的混合物與ClSO2R2反應，其中R2如上所定義， (II)(III)其中R1和X如上式(I)所定義且R3是氫，所述反應在適宜溶劑和有適宜堿的存在下進行，生成式(I)化合物。
13.權利要求12的方法，其中所述的堿是1，8-二氮雜雙環(huán)[5，4，0]十一碳-7-烯(DBU)，并且該反應是在約-10℃至10℃范圍內(nèi)進行約2至7小時。
14.權利要求12的方法，其中所述的堿是吡啶，并且該反應是在約-10℃至20℃范圍內(nèi)進行約24至60小時。
15.一種制備式(V)化合物的方法 (V)式(V)中R1選自(a)由0～3個R5取代的芐基，(b)由0～3個R5取代的萘甲基，(c)由0～3個R5取代的蒽甲基，(d)C1-C4烷基，或(e)H；R5獨立地選自C1-C4烷基、鹵素、OR6、NO2；并且R8獨立地選自H、C1-C8烷基、C2-C6鏈烯基、C3-C8環(huán)烷基、C4-C8環(huán)烷基甲基、C6-C10芳基或C7-C11芳烷基；X是F、Cl、Br、I；該方法包括以下步驟(1)將式(II)化合物在適合溶劑中與一種氯化劑、溴化劑或碘化劑反應， (II)其中R1和X如上所定義；(2)將步驟(1)得到的反應產(chǎn)物與乙醇胺反應，生成式(V)化合物。
16.根據(jù)權利要求15的制備式(V)化合物的方法 (V)其中R1是2，4，6-三甲基芐基且X是Cl；該方法包括以下步驟(1)將式(II)化合物或其可藥用鹽在適宜的溶劑中與一種溴化劑反應， (II)其中R1和X如上述所定義；和(2)將步驟(1)得到的反應產(chǎn)物與乙醇胺反應，生成式(V)化合物。
17.一種制備式(I)化合物的方法 (I)其中R1選自(a)由0～3個R5取代的芐基，(b)由0～3個R5取代的萘甲基，(c)由0～3個R5取代的蒽甲基，(d)C1-C4烷基，或(e)H；R5獨立地選自C1-C4烷基、鹵素、OR6、NO2；并且R6獨立地選自H、C1-C8烷基、C2-C6鏈烯基、C3-C8環(huán)烷基、C4-C8環(huán)烷基甲基、C6-C10芳基或C7-C11芳烷基；X是F、Cl、Br、I；Y是Cl、Br、I；該方法包括將式(II)化合物 (II)其中R1和X如上所定義，與一種氯化劑、溴化劑或碘化劑在適宜溶劑和在適宜堿的存在下反應，生成式(I)化合物。
18.權利要求17的制備式(I)化合物的方法 (I)其中R1是2，4，6-三甲基芐基且X和Y是Cl；該方法包括式(II)化合物 (II)其中R1和X如上所定義，與一種選自亞硫酰氯或四氯化碳/三苯基膦的氯化劑，在適宜溶劑中和在適宜堿的存在下反應，生成式(I)化合物。
19.權利要求9的方法，其中X是Cl、Br或I；且Y是-OSO2R2。
20.權利要求9的方法，其中X是Cl且Y是甲苯磺酰氧基。
21.一種從醇和適應溶劑的混合物中通過沉淀由差向異構(gòu)體混合物中分離式(I)化合物的方法 (I)其中R1選自(a)芐基，(b)對甲氧基芐基，(c)2，4，6-三甲基芐基，(d)C1-C4烷基，或(e)H；X選自(a)F、Cl、Br、I，(b)甲磺酰氧基，(c)甲苯磺酰氧基，(d)三氟甲磺酰氧基，或(e)-OH；Y選自(a)Cl、Br、I，(b)-OSO2R2，或(c)-OH；R2選自(a)C1-C4烷基，(b)CvF2v+1，其中V為1～4，或(c)苯基或者任意地被1～3個選自Cl、F、Br、NO2或CH3的基團取代的苯基。
22.權利要求21的方法，其中所述的醇是甲醇，所述的適宜溶劑是二氯甲烷。
全文摘要
本發(fā)明涉及包括5-氯-2-[2-[[(4-甲基苯基)磺?；鵠氧基]乙基]-7-[2，4，6-三甲基苯基)甲氧基]-蒽并[1，9-cd]吡唑-6(2H)-酮及其類似物的化合物，它們用作蒽吡唑啉酮類抗癌藥的合成中間體，這類抗癌藥包括losoxantrone。本發(fā)明還涉及包括losoxantrone的蒽吡唑啉酮類抗癌藥的合成方法。
文檔編號C07D231/54GK1122597SQ9419199
公開日1996年5月15日 申請日期1994年4月29日 優(yōu)先權日1993年5月5日
發(fā)明者L·H·張, J·奧爾巴哈 申請人:杜邦麥克制藥有限公司