專利名稱：脲取代的苯甲酰胍、制法和用途及含苯甲酰胍的藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及式(Ⅰ)所示的苯甲酰胍及其藥物學(xué)上可接受的鹽 式中R(1)、R(3)或R(4)為-NR(6)C＝XNR(7)R(8)，X為氧、硫，R(6)為氫、(C1-C8)-烷基、(C1-C8)-全氟烷基、(C3-C8)-鏈烯基、-CnH2n-R(9)，n為零、1、2、3或4，R(9)為(C3-C8)-環(huán)烷基、苯基、聯(lián)苯基或萘基，其中芳香基是未被取代的或被選自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基或NR(10)R(11)這類基團(tuán)中的1-3個(gè)取代基取代，
R(10)和R(11)為氫、(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-全氟烷基;
R(7)為氫、(C1-C8)-烷基、(C1-C8)-全氟烷基、(C3-C8)-鏈烯基、-CoH2o-R(12)，o為零、1、2、3或4，R(12)為(C3-C8)-環(huán)烷基、苯基、聯(lián)苯基或萘基，其中芳基未被取代或被選自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基或NR(13)R(14)這類基團(tuán)中的1-3個(gè)取代基取代，R(13)和R(14)為氫、(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-全氟烷基;
R(8)的定義和R(7)一樣;
其中R(7)和R(8)也可共同是4或5個(gè)亞甲基基團(tuán)，其中一個(gè)CH2-基團(tuán)可被氧、硫、NH、N-CH3或N-芐基置換;
其余的取代基R(2)、R(3)、R(4)、R(5)或R(1)、R(2)、R(4)、R(5)或R(1)、R(2)、R(3)、R(5)各自獨(dú)立為氫、氟、氯、溴、碘、-Ota(C1-C8)-烷基、-Otb(C3-C8)-鏈烯基、-Otc(CH2)bCdF2d+1、-OtdCpH2pR(18)，或至多2個(gè)基團(tuán)為CN、NO2、NR(16)R(17)，b為零或1d為1、2、3、4、5、6或7，ta為零或1，tb為零或1，tc為零或1，td為零或1，
P為零、1、2、3或4，R(18)為(C3-C8)-環(huán)烷基、苯基、聯(lián)苯基或萘基，其中芳香基是未被取代的或被選自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基或NR(19)R(20)這類基團(tuán)中的1-3個(gè)取代基取代，R(19)和R(20)為氫、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-全氟烷基，R(16)為氫、(C1-C8)-烷基、(C1-C8)-全氟烷基、(C3-C8)-鏈烯基、-CqH2q-R(21)，q為零、1、2、3或4，R(21)為(C3-C8)-環(huán)烷基、苯基、聯(lián)苯基或萘基，其中芳香基是未被取代的或被選自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基或NR(22)R(23)這類基團(tuán)中的1-3個(gè)取代基取代，R(22)和R(23)為氫、(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-全氟烷基，R(17)為氫、(C1-C8)-烷基、(C1-C8)-全氟烷基、(C3-C8)-鏈烯基、-CrH2r-R(24)，r為零、1、2、3或4，R(24)為(C1-C8)-環(huán)烷基、苯基、聯(lián)苯基或萘基，其中芳基是未被取代的或被選自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基或NR(25)R(26)這類基團(tuán)中的1-3個(gè)取代基取代，R(25)和R(26)為氫、(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-全氟烷基;
其中R(16)和R(17)也可共同是4或5個(gè)亞甲基團(tuán)，這些亞甲基基團(tuán)當(dāng)中一個(gè)CH2-基團(tuán)可被氧、硫、NH、N-CH3或N-芐基置換。
優(yōu)選的式Ⅰ化合物是這些，式中R(1)、R(3)或R(4)為-NR(6)C＝XNR(7)R(8)，X為氧、硫，R(6)為氫、(C1-C8)-烷基、(C1-C8)-全氟烷基、(C3-C8)-鏈烯基、CnH2n-R(9)，n為零或1，R(9)為(C3-C8)-環(huán)烷基、苯基，該苯基是未被取代的或被選自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基或NR(10)R(11)這類基團(tuán)中的1-3個(gè)取代基取代，R(10)和R(11)為H、CH3，R(7)為氫、(C1-C8)-烷基、(C1-C8)-全氟烷基、(C3-C8)-鏈烯基、-CoH2o-R(12)，o為零0或1，R(12)為(C3-C8)-環(huán)烷基、苯基，該苯基是未被取代的或被選自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基或NR(13)R(14)這類基中的1-3個(gè)取代基取代，R(13)和R(14)為H、CH3，R(8)的定義和R(7)一樣，其中R(7)和R(8)也可共同是4或5個(gè)亞甲基基團(tuán)，這些亞甲基基團(tuán)中一個(gè)CH2-基團(tuán)可被氧、硫、NH、N-CH3或N-芐基置換;
其余的取代基R(2)、R(3)、R(4)、R(5)或R(1)、R(2)、R(4)、R(5)或R(1)、R(2)、R(3)、R(5)各自獨(dú)立為氫、氟、氯、溴、碘、(C1-C8)-烷基、(C3-C8)-鏈烯基、(C1-C7)-全氟烷基、CpH2pR(18)，或至多2個(gè)基團(tuán)為CN、NO2、NR(16)R(17)，P為零或1，R(18)為(C3-C8)-環(huán)烷基、苯基，該苯基是未被取代的或被選自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基或NR(19)R(20)這類基團(tuán)中的1-3個(gè)取代基取代，R(19)和R(20)為氫、CH3、R(16)為氫、(C1-C8)-烷基、(C1-C8)-全氟烷基、(C3-C8)-鏈烯基、-CqH2q-R(21)，q為零或1，R(21)為(C3-C8)-環(huán)烷基、苯基，該苯基是未被取代的或被選自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基或NR(22)R(23)這類基團(tuán)中的1-3個(gè)取代基取代，R(22)和R(23)為氫、CH3，R(17)為氫、(C1-C8)-烷基、(C1-C8)-全氟烷基、(C3-C8)-鏈烯基、-CrH2r-R(24)，r為零或1，R(24)為(C3-C8)-環(huán)烷基、苯基，該苯基是未被取代的或被選自F、Cl、CH3、甲基、甲氧基或NR(25)R(26)這類基中的1-3個(gè)取代基取代，
R(25)和R(26)為氫或CH3，其中R(16)和R(17)也可共同是4或5個(gè)亞甲基基團(tuán)，這些亞甲基基團(tuán)當(dāng)中一個(gè)CH2-基團(tuán)可被氧、硫、NH、N-CH3或N-芐基置換。
特別優(yōu)選的式Ⅰ化合物及其藥物學(xué)上可接受的鹽中R(1)、R(3)或R(4)為-NR(6)C＝XNR(7)R(8)，X為氧、硫，R(6)為氫、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-全氟烷基，R(7)為氫、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-全氟烷基、(C3-C8)-鏈烯基、-CoH2o-R(12)，o為零或1，R(12)為(C3-C8)-環(huán)烷基、苯基，該苯基是未被取代的或被選自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基或NR(13)R(14)這類基團(tuán)中的1-3個(gè)取代基取代，R(13)和R(14)為H、CH3，R(8)定義和R(7)一樣，其中R(7)和R(8)也可共同是4或5個(gè)亞甲基基團(tuán)，這些亞甲基基團(tuán)當(dāng)中一個(gè)CH2-基團(tuán)可被氧、硫、NH、N-CH3或N-芐基置換;
其余的取代基R(2)、R(3)、R(4)、R(5)或R(1)、R(2)、R(4)、R(5)或R(1)、R(2)、R(3)、R(5)各自為氫、氟、氯、溴、碘、(C1-c4)-烷基、(C1-C4)-全氟烷基、CpH2pR(18)，或至多2個(gè)基團(tuán)為CN、NO2、NR(16)R(17)，P為零或1，R(18)為(C3-C8)-環(huán)烷基、苯基，該苯是未被取代的或被來自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基或NR(19)R(20)這類基團(tuán)中的1-3個(gè)取代基取代，R(19)和R(20)為氫、CH3R(16)為氫、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-全氟烷基，R(17)為氫、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-全氟烷基、(C3-C8)-鏈烯基、-CrH2r-R(24)，r為零或1，R(24)為(C3-C8)-環(huán)烷基、苯基，該苯基是未被取代的或被選自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基或NR(25)R(26)這類基團(tuán)中的1-3個(gè)取代基取代，R(25)和R(26)為氫或CH3，其中R(16)和R(17)也可共同是4或5個(gè)亞甲基基團(tuán)，這些亞甲基基團(tuán)當(dāng)中一個(gè)CH2-基團(tuán)可被氧、硫、NH、N-CH3或N-芐基置換。
如果取代基R(1)至R(5)之一含有一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱中心，則這些取代基不僅可形成S構(gòu)型而且可形成R構(gòu)型。這些化合物可作為旋光異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、外消旋體或作為這些異構(gòu)體的混合物而存在。
上述的烷基基團(tuán)不僅可為直鏈的而且可為支化的。
本發(fā)明此外還涉及制備化合物Ⅰ的方法，其特征在于使式Ⅱ的一種化合物與胍反應(yīng)， 式中，R(1)至R(5)具有上述的意義，L代表一個(gè)容易親核取代的離去基團(tuán)。
有利的是用本來已知的方法從基本的羧酰氯(式Ⅱ，L＝Cl)獲得式Ⅱ所示的活性羧酸衍生物，在該式Ⅱ中L表示一種烷氧基，最好甲氧基基團(tuán)、一個(gè)苯氧基基團(tuán)、苯硫基基團(tuán)、甲硫基基團(tuán)、2-吡啶基硫代基團(tuán)、一種含氮雜環(huán)，最好為1-咪唑基，而基本的羧酰氯(式Ⅱ，L＝Cl)本身又可用本來已知的方法從基本的羧酸(式Ⅱ，L＝OH)與亞硫酰(二)氯反應(yīng)制備。
除了式Ⅱ(L＝Cl)的羧酰氯之外，也可用本來已知的方法直接從基本的苯甲酸衍生物(式Ⅱ，L＝OH)制得式Ⅱ的其它活性羧酸衍生物，例如通過在甲醇中用氣態(tài)HCl處理可制得L＝OCH3的式Ⅱ的甲酯，通過用羰基二咪唑處理可制得式Ⅱ的咪唑烷〔L＝1-咪唑基，見Staab，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.(應(yīng)用化學(xué)，國際版英文)1，351-367(1962)〕，在三乙胺存在下，在一種惰性溶劑中通過用Cl-COOC2H5或甲苯磺酰氯處理，而且用二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)或用O-〔(氰基(乙氧羰基)亞甲基)氨基〕-1，1，3，3-四甲基尿鎓-四氟硼酸鹽(“TOTU”)活化苯甲酸，可制得混合的酐Ⅱ〔見 Proceeding of the 21.European Peptide Symposium，Peptids 1990，Editors E.Giralt 和D.Andreu，Escom，Leiden，1991〕。制備式Ⅱ的活性羧酸衍生物的一系列合適方法在J.March，Advanced Organic Chemistry第三版(John Wiley&Sons，1985)第350頁的原始文獻(xiàn)報(bào)告中已有說明。
用本來已知的方法使式Ⅱ的一種活性羧酸衍生物與胍的反應(yīng)在一種質(zhì)子傳遞的或非質(zhì)子傳遞的極性但惰性的有機(jī)溶劑中進(jìn)行。在此情況下，苯甲酸甲酯(式Ⅱ，L＝OMe)與胍的反應(yīng)已證明在甲醇、異丙醇或THF中、在20℃至這些溶劑的沸點(diǎn)進(jìn)行是合適的。對(duì)化合物Ⅱ與不含鹽的胍的大多數(shù)反應(yīng)來說，有利的是在非質(zhì)子傳遞的惰性溶劑如THF、二甲氧基乙烷、二噁烷中進(jìn)行反應(yīng)。但在使用一種堿例如NaOH的條件下，甚至水也可被用作化合物Ⅱ與胍反應(yīng)的溶劑。
如果L＝Cl，有利的是添加一種縛酸劑，例如用過量的胍來結(jié)合氫鹵酸。
式Ⅱ的一部分基本的苯甲酸衍生物是已知的，在文獻(xiàn)中已有說明。式Ⅱ的一些未知化合物可按文獻(xiàn)公布的方法制備。按上述處理方案中的一種方案可使獲得的苯甲酸轉(zhuǎn)化成本發(fā)明的化合物Ⅰ。
通過文獻(xiàn)公布的方法，即鈀促成的芳基鹵或芳基三氟化物(Aryltriflaten)與例如有機(jī)錫烷、有機(jī)硼酸或有機(jī)甲硼烷或有機(jī)銅化合物或有機(jī)鋅化合物的橫向偶合方法(cross-couplings)導(dǎo)入了幾個(gè)取代基到3-、4-和5位。
苯甲酰胍一般是弱堿并能與酸化合生成鹽。作為酸加成鹽可考慮所有在藥理學(xué)上可接受的酸的鹽例如鹵化物、尤其鹽酸鹽、乳酸鹽、硫酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、醋酸鹽、磷酸鹽、甲磺酸鹽、對(duì)-甲苯磺酸鹽。
化合物Ⅰ是被取代了的酰基胍。酰基胍的最重要代表是吡嗪衍生物阿米洛利，它在治療中用作免鉀的利尿藥。阿米洛利型的很多其它化合物例如二甲基阿米洛利或乙基異丙基阿米洛利在文獻(xiàn)中有說明。

阿米洛利R′，R″＝H二甲基阿米洛利R′，R″＝CH3乙基異丙基阿米洛利R′＝C2H5，R″＝CH(CH3)2此外，關(guān)于指出阿米洛利的抗心律失常特性的研究已是大家知道的事(見Circulation79，1257-63(1989))，但防礙它作為抗心律失常藥廣泛應(yīng)用的原因是，它的效果弱，而且伴隨出現(xiàn)降低血壓和尿鹽排泄作用，這些副作在治療心律失常時(shí)是不希望見到的。
在對(duì)孤立的動(dòng)物心臟作試驗(yàn)時(shí)，也獲得了阿米洛利的抗心律失常特性的提示(見Eur.Heart J.9(Suppl.I)167(1988)(bookofabstracts)。因此例如在老鼠心臟上發(fā)現(xiàn)，阿米洛利可完全抑制人工引起的心室纖顫。在這種類型化合物中比阿米洛利更有效的是上面提到過的阿米洛利衍生物乙基異丙基阿米洛利。
美國專利說明書5091394(HOE89/F288)說明了一些苯甲酰胍，這些苯甲酰胍在與基團(tuán)R(1)相應(yīng)的位置帶有一個(gè)氫原子。德國專利申請(qǐng)P4204575.4(HOE92/F034，與1993年8月19公開的加拿大專利申請(qǐng)公開號(hào)2098439相符)提出了一些苯甲酰胍，但這些苯甲酰胍中的這些取代基沒有按本發(fā)明所要求的意義。
美國專利3780027對(duì)結(jié)構(gòu)上類似于式Ⅰ化合物和從市售的丘系利尿藥如丁苯氧酸衍生的?；姨岢隽藱?quán)利要求。相應(yīng)地報(bào)道了這些化合物的一種強(qiáng)利尿鹽效應(yīng)。
因此出人意外的是，本發(fā)明的這些化合物，正如它們例如在缺氧現(xiàn)象時(shí)顯現(xiàn)那樣，沒有不希望的和不利的利尿鹽特性，但具有很好的抗心律失常的特性。這些化合物由于其藥理學(xué)性能而作為抗心律失常藥物，與保護(hù)心臟的成分一起適合于預(yù)防梗塞和治療梗塞以及適合于治療心絞痛，而且這些化合物也可預(yù)防和大大減少在出現(xiàn)局部缺血誘發(fā)的損傷，尤其在引起局部缺血誘發(fā)的心律失常時(shí)的病理生理學(xué)過程。由于其對(duì)病理學(xué)缺氧和局部缺血處境的保護(hù)作用，由于阻止細(xì)胞的Na+/H+交換，可將本發(fā)明的式Ⅰ化合物用作治療所有由局部缺血引起的急性和慢性損傷的藥物，或因此用作治療誘發(fā)的原發(fā)性或繼發(fā)性的疾病的藥物。還涉及這些化合物的應(yīng)用，用作手術(shù)治療例如器官移植術(shù)的藥物，在此情況下不僅可用這些化合物在取出器官前和在取出器官的過程中保護(hù)捐贈(zèng)者的器官，例如也在處理時(shí)或在生理浴液中貯存時(shí)保護(hù)這些器官，而且在移植到接受者機(jī)體上時(shí)保護(hù)這些器官。這些化合物也是例如在心臟上和外周血管上進(jìn)行血管成形手術(shù)治療時(shí)起保護(hù)作用的寶貴藥物。根據(jù)其對(duì)局部缺血誘發(fā)的損傷的保護(hù)保護(hù)作用，這些化合物作為藥物也適合于治療神經(jīng)系統(tǒng)、尤其中樞神經(jīng)系統(tǒng)(ZNS)的局部缺血，而且這些化合物例如還適合于治療中風(fēng)和腦水腫。此外本發(fā)明的式Ⅰ化合物同樣也適合于治療各種形式的休克例如變態(tài)反應(yīng)的、心原性的、循環(huán)血容量減少的和細(xì)菌毒素性的休克。
此外，本發(fā)明的式Ⅰ化合物的特點(diǎn)是對(duì)細(xì)胞增生例如對(duì)纖維化細(xì)胞-細(xì)胞增生和對(duì)光滑的血管肌肉細(xì)胞增生的抑制作用強(qiáng)。因此可考慮將式Ⅰ化合物作為治療由于細(xì)胞增生引起的原發(fā)性的或繼發(fā)的疾病的很有價(jià)值的治療劑，因此也可將這些化合物用作抗動(dòng)脈粥樣硬化藥，用作治療以下這些疾病的藥劑，這些疾病是糖尿病的晚期并發(fā)癥、癌癥、纖維化疾病如肺纖維化、肝纖維化或腎纖維變性、器官肥大、器官增生，尤其是前列腺增生或前列腺肥大。
本發(fā)明的化合物是細(xì)胞的鈉-質(zhì)子對(duì)(Na+/H+-交換器)的極有效的抑制劑，這種鈉-質(zhì)子對(duì)在很多疾病(自發(fā)的高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化、糖尿病等)中、也在容易測定的這樣一些細(xì)胞例如紅細(xì)胞、血栓細(xì)胞或白細(xì)胞中增多了。因此本發(fā)明的化合物適合于用作出色且簡單的科學(xué)工具藥，例如用它們作為確定和辨別某些高血壓類型的診斷法，但也包括確定和辨別某些類型的動(dòng)脈粥樣硬化癥、糖尿病、增生的疾病的診斷法。此外，式Ⅰ化合物也適合于防止發(fā)生高血壓例如自發(fā)的高血壓的預(yù)防治療。
與已知的化合物相比，按本發(fā)明方法制成的這些化合物具有明顯改進(jìn)了的水溶性。因此它們更適合于靜脈注射。
含有化合物Ⅰ的藥物可口服、胃腸外用、靜脈注射、直腸內(nèi)用或吸入法，其中優(yōu)選的服用法取決于疾病的各自類型。在此情況下可將化合物Ⅰ單獨(dú)使用或與蓋倫氏助劑一起使用，不僅在獸學(xué)中、而且在醫(yī)藥中使用。
專業(yè)人員根據(jù)其專業(yè)知識(shí)熟悉哪些助劑適合于所要求的藥物配方。除溶劑、膠凝劑、栓劑基質(zhì)、藥片輔劑和其它有效物質(zhì)載體之外，還可使用例如抗氧化劑、分散劑、乳化劑、消泡劑、矯味藥、防腐劑、水溶增溶劑或色料。
為了口服的應(yīng)用形式，將這些有效化合物和適合地這種應(yīng)用形式的添加劑如載體材料、穩(wěn)定劑或惰性稀釋劑混合，并且用普通方法制成合適的給藥劑型如片劑、糖衣藥丸、膠囊、水溶液、醇溶液或油溶液。作為惰性載體可使用例如阿拉伯膠、氧化鎂、碳酸鎂、磷酸鉀、乳糖、葡萄糖或淀粉，尤其是玉米淀粉。這里不僅可配制成干粒劑而且可配制成濕粒劑。作為載體油材料或作為溶劑可考慮例如植物油或動(dòng)物油，如葵花籽油或魚肝油。
為了皮下或靜脈注射用，把這些有效化合物、需要時(shí)和適合于這些化合物的一些通用物質(zhì)如水溶增溶劑、乳化劑或其它輔助材料一起制成溶液、混懸液或乳劑。作為溶劑可以考慮例如水、生理鹽水或醇例如乙醇、丙醇、甘油，此外還有糖溶液如葡萄糖溶液或甘露糖醇溶液，或者還有上述各種溶劑的混合物。
適合于以氣霧劑或噴霧劑形式給藥的配方是式Ⅰ的有效物質(zhì)在一種制藥上無害的溶劑中形成的例如溶液、混懸液或乳劑，這種無害的溶劑尤其如乙醇或水或這樣一些溶劑的混合物。
配方中按需要也還可含有其它制藥助劑如表面活性劑、乳化劑和穩(wěn)定劑以及一種推進(jìn)氣體。通常，有效物質(zhì)在這樣一種制劑中的濃度約為0.1-10重量%，最好約為0.3-3重量%。
要供給的式Ⅰ有效物質(zhì)的劑量和給藥頻度取決于所使用的化合物的作用強(qiáng)度和作用時(shí)間;此外也取決于要治療的疾病種類、嚴(yán)重程度以及取決于要治療的哺乳動(dòng)物的性別、年齡、體重和個(gè)體感受性。
對(duì)于一個(gè)約75公斤重的病人來說，式Ⅰ的化合物的日劑量平均至少為0.001毫克/公斤體重，最好0.01毫克/公斤體重，最多10毫克/公斤體重，最好為最多1毫克/公斤體重。在疾病急性發(fā)作、比方說遭受心肌梗塞時(shí)也還可需要較高劑量，而主要是較頻繁的劑量，例如至多每日4個(gè)劑量單位，尤其在靜脈注射用時(shí)，例如對(duì)在監(jiān)護(hù)病房中的一個(gè)心肌梗塞病人來說，可需要至多每日200毫克藥量。
縮寫一覽表MeOH甲醇DMFN,N-二甲基甲酰胺EI電子轟擊DCI解吸-化學(xué)離子化(作用)RT室溫EE醋酸乙酯MP熔點(diǎn)
HEP正庚烷DME二甲氧基乙烷ES電子噴霧FAB快原子撞擊CH2Cl2二氯甲烷THF四氫呋喃eq.當(dāng)量i.Vak.在真空中實(shí)驗(yàn)部分由靛紅酸酐制備在2-位被脲取代了苯甲酸的一般規(guī)程方案1A由靛紅酸酐和一種甲硅烷基化的胺制備把在CH2Cl2中的1.0當(dāng)量靛紅酸酐(2毫升/毫摩爾)和1.1當(dāng)量的一種三甲基甲硅烷基化的胺混合，在適當(dāng)?shù)臏囟认?室溫至回流溫度)攪拌。在真空中除去溶劑之后與水混合(1.5毫升/毫摩爾)。過濾出這種析出的苯甲酸衍生物結(jié)晶，用水洗滌，然后在真空中進(jìn)行干燥。
方案1B由N-甲硅烷基化的靛紅酸酐和一種胺制備在室溫下，將1.05當(dāng)量三甲基甲硅烷基氯加到在CH2Cl2或CHCl3中(2毫升/毫摩爾)的1.0當(dāng)量靛紅酸酐和1.0當(dāng)量三乙胺中，適當(dāng)?shù)財(cái)嚢枰欢螘r(shí)間。緊接著加入1.0當(dāng)量胺，在適當(dāng)?shù)臏囟认?室溫至回流溫度)進(jìn)行攪拌。類似方案IA的方法進(jìn)行分離。
制備苯甲酰胍(Ⅰ)的一般規(guī)程方案2A由苯甲酸(式Ⅱ，L＝OH)制備將式Ⅱ的1.0當(dāng)量苯甲酸衍生物溶解或懸浮在無水的THF中(5毫升/毫摩爾)，然后加入1.1當(dāng)量羰基二咪唑。在室溫下攪拌兩個(gè)小時(shí)之后，把5.0當(dāng)量胍加到此反應(yīng)溶液中。攪拌過夜之后，在放置蒸發(fā)器中于減壓下蒸去THF，加入水，用2N鹽酸調(diào)節(jié)到PH值為6-7，濾出相應(yīng)的苯甲酰胍(式Ⅰ)。通過用含水鹽酸、鹽酸甲醇溶液或鹽酸乙醚溶液或藥理學(xué)上可接受的其它酸處理，可將如此獲得的苯甲酰胍轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的鹽。
方案2B由苯甲酸烷基酯(式Ⅱ，L＝氧烷基)制備將式Ⅱ的1.0當(dāng)量苯甲酸烷基酯以及5.0當(dāng)量胍(不含堿)溶解在異丙醇中，或懸浮在THF中，加熱回流(典型的反應(yīng)時(shí)間2-5小時(shí))直到反應(yīng)完全(薄層分析跟蹤)。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中于減壓下蒸去溶劑，將產(chǎn)品溶解在EE中，用NaHCO3溶液洗三次，用Na2SO4進(jìn)行干燥，在真空下蒸去溶劑，用合適的洗脫劑例如EE/MeOH(5∶1)將產(chǎn)品進(jìn)行硅膠色層分離。(成鹽比照方案A)由氨基苯甲酸酯和異氰酸酯或硫代異酸酯制備被脲和硫脲取代了的苯甲酸酯的一般規(guī)程方案3將1.0當(dāng)量氨基苯甲酸酯在甲苯(2毫升/毫摩爾)和吡啶(4當(dāng)量)中與異氰酸鹽或硫代異氰酸鹽混合，在80℃下進(jìn)行攪拌。完全反應(yīng)(1-6小時(shí))之后，將此冷卻了的溶液與水混合，并用2N鹽酸調(diào)節(jié)成酸性。分離出有機(jī)相，用EE振搖萃取水相二次，將有機(jī)相進(jìn)行干燥并在真空下濃縮。用乙醚洗滌剩下的固體物質(zhì)，然后在真空中干燥。
實(shí)施例按照方案1A和2A，由5-氯-靛紅酸酐和N-三甲基甲硅烷基哌啶制備5-氯-2-(哌啶子基-羰基氨基)-苯甲酰胍。
(苯甲酸中間產(chǎn)品無色晶體，熔點(diǎn)165℃)無色晶體，熔點(diǎn)151℃。
實(shí)施例2按照方案1A和2A由靛紅酸酐和N-三甲基甲硅烷基哌啶制備2-(哌啶子基-羰基氨基)-苯甲酰胍。
(苯甲酸中間產(chǎn)品無色晶體，熔點(diǎn)136℃)無色晶體，熔點(diǎn)158℃。
實(shí)施例3
按照方案1A和2A，由5-氯-靛紅酸酐和N，N-二甲基-N-三甲基甲硅烷基-胺制備5-氯-2-(二甲胺基-羰基氨基)-苯甲酰胍鹽酸鹽。
(苯甲酸中間產(chǎn)品無色晶體，熔點(diǎn)177℃)無色晶體，熔點(diǎn)174℃。
實(shí)施例4按照方案1A和2A，由5-氯-靛紅酸酐和N-三甲基甲硅烷基-嗎啉制備5-氯-2-(嗎啉代-羰基氨基)-苯甲酰胍鹽酸鹽。
(苯甲酸中間產(chǎn)品無色晶體，熔點(diǎn)187℃)無色晶體，熔點(diǎn)162℃。
實(shí)施例5按照方案1B和2A，由5-氯-靛紅酸酐和4-N-甲基哌嗪制備5-氯-2-(4-甲基哌嗪-1-基-羰基氨基)-苯甲酰胍二鹽酸鹽。
(苯甲酸中間產(chǎn)品無色晶體，熔點(diǎn)207℃)無色晶體，熔點(diǎn)163℃。
實(shí)施例6
按照方案1A和2A，由5-氯-靛紅酸酐和N-三甲基甲硅烷基-吡咯烷制備5-氯-2-(吡咯烷-1-基-羰基氨基)-苯甲酰胍鹽酸鹽。
(苯甲酸中間產(chǎn)品無色晶體，熔點(diǎn)193℃)無色晶體，熔點(diǎn)164℃。
實(shí)施例7按照方案1A和2A，由5-氯靛紅酸酐和N-三甲基甲硅烷基-叔丁胺制備5-氯-(叔-丁基氨基-羰基氨基)-苯甲酰胍鹽酸鹽。
(苯甲酸中間產(chǎn)物無色晶體，熔點(diǎn)155℃)無色晶體，熔點(diǎn)145℃。
實(shí)施例8按照方案3和2B，由3-氨基苯甲酸甲酯和異氰酸正丙酯制備3-(正丙胺基-羰基氨基)-苯甲酰胍鹽酸鹽。
(苯甲酸酯中間產(chǎn)品無色晶體，熔點(diǎn)140℃)無色晶體，熔點(diǎn)142℃。
實(shí)施例9按照方案3和2B，由3-氨基苯甲酸甲酯和異氰酸苯酯制備3-(苯基胺基-羰基氨基)-苯甲酰胍鹽酸鹽。
(苯甲酸酯中間產(chǎn)品無色晶體，熔點(diǎn)159℃)無色晶體，熔點(diǎn)182℃。
實(shí)施例10按照方案3和2B，從3-氨基苯甲酸甲酯和異氰酸環(huán)己酯制備3-(環(huán)己胺基-羰基氨基)-苯甲酰胍鹽酸鹽。
(苯甲酸酯中間產(chǎn)品無色晶體，熔點(diǎn)122℃)無定形固體物質(zhì)。
實(shí)施例11按照方案3和2B，由3-氨基苯甲酸甲酯和異硫氰酸乙酯制備3-(乙胺基-硫羰基氨基)-苯甲酰胍鹽酸鹽。
(苯甲酸酯中間產(chǎn)品無色晶體，熔點(diǎn)130℃)無色晶體，熔點(diǎn)130℃。
實(shí)施例12按照方案3和2B，由3-氨基苯甲酸甲酯和異硫氰酸苯酯制備3-(苯基氨基-硫羰基氨基)-苯甲酰胍鹽酸鹽。
(苯甲酸酯中間產(chǎn)品無色晶體，熔點(diǎn)130℃)無色晶體，熔點(diǎn)145℃。
實(shí)施例13按照方案3和2B，由3-氨基苯甲酸甲酯和異硫氰酸環(huán)己酯制備3-(環(huán)己胺基-硫羰基氨基)-苯甲酰胍鹽酸鹽。
(苯甲酸酯中間產(chǎn)品無色晶體，熔點(diǎn)115℃)無色晶體，熔點(diǎn)158℃。
實(shí)施例14按照方案3或2B，由4-氯-3-氨基苯甲酸甲酯和異氰酸正丙酯制備4-氯-3-(正丙胺基-羰基氨基)-苯甲酰胍鹽酸鹽。
(苯甲酸酯中間產(chǎn)品無色晶體，熔點(diǎn)140℃)無色晶體，熔點(diǎn)230℃。
實(shí)施例15按照方案3和2B，由4-氯-3-氨基苯甲酸甲酯和異氰酸苯酯制備4-氯-3-(苯胺基-羰基氨基)-苯甲酰胍鹽酸鹽。
(苯甲酸酯中間產(chǎn)物無色晶體，熔點(diǎn)186℃)無色結(jié)晶，熔點(diǎn)232℃。
實(shí)施例16按照方案3和2B，由4-氯-3-氨基苯甲酸甲酯和異氰酸環(huán)己酯制備4-氯-3-(環(huán)己胺基-羰基氨基)-苯甲酰胍鹽酸鹽。
(苯甲酸酯中間產(chǎn)品無色晶體，熔點(diǎn)158℃)無色晶體，熔點(diǎn)223℃。
實(shí)施例17按照方案3和2B，由4-氯-3-氨基苯甲酸甲酯和異硫氰酸乙酯制備4-氯-3-(乙胺基-硫羰基氨基)-苯甲酰胍鹽酸鹽。
(苯甲酸酯中間產(chǎn)品無色晶體，熔點(diǎn)152℃)無色晶體，熔點(diǎn)145℃。
實(shí)施例18按照方案3和2B，由4-氯-3-氨基苯甲酸甲酯和異硫氰酸苯酯制備4-氯-3-(苯胺基-硫羰基氨基)-苯甲酰胍鹽酸鹽。
(苯甲酸酯中間產(chǎn)品無色晶體，熔點(diǎn)130℃)無色晶體，熔點(diǎn)145℃。
實(shí)施例19按照方案3和2B，由4-氯-3-氨基苯甲酸甲酯和異硫氰酸環(huán)己酯制備4-氯-3-(環(huán)己胺基-硫羰基氨基)-苯甲酰胍鹽酸鹽。
無色晶體，熔點(diǎn)190℃。
實(shí)施例20按照方案3和2B，由3，5-二氯-4-氨基苯甲酸甲酯和異氰酸正丙酯制備3，5-二氯-4-(正丙胺基-羰基氨基)-苯甲酰胍鹽酸鹽。
(苯甲酸酯中間產(chǎn)品無色油)無色晶體，熔點(diǎn)220℃。
實(shí)施例21按照方案3和2B，由3，5-二氯-4-氨基苯甲酸甲酯和異氰酸苯酯制備3，5-二氯-4-(苯胺基-羰基氨基)-苯甲酰胍鹽酸鹽。
(苯甲酸酯中間產(chǎn)品無色晶體，熔點(diǎn)82℃)無色晶體，熔點(diǎn)234℃。
藥理學(xué)數(shù)據(jù)家兔紅血球的Na+/H+交換器的抑制劑將一種含2%膽固醇的標(biāo)準(zhǔn)飲食喂新西蘭白色家兔六周，以激活Na+/H+交換，這樣就可用火焰光度法測定經(jīng)過Na+/H+交換流入紅血球的Na+-流。血是從家兔耳動(dòng)脈取出的，通過25IE/毫升鉀肝素使血不凝固。利用每個(gè)試樣的一部分通過離心沉淀法重復(fù)測定血細(xì)胞比容。每次100μl的等分試樣用來測定紅血球的起始含量。
為了測定對(duì)阿米洛利敏感的鈉流，將每100μl血樣在各5毫升高滲壓的鹽-蔗糖培養(yǎng)基中(每升培養(yǎng)基含有140毫摩爾NaCl、3毫摩爾KCl、150毫摩爾蔗糖、0.1毫摩爾烏苯苷、20毫摩爾三一羥甲基氨基甲烷)在PH值為7.4和37℃的條件下進(jìn)行溫育。然后將這些紅血球用冰冷的MgCl2一烏苯苷溶液(每升溶液含有112毫摩爾MgCl2、0.1毫摩爾烏苯苷)洗三次并把它們?nèi)芙庠?毫升蒸餾水中，用火焰光度法測定細(xì)胞內(nèi)的鈉含量。
從鈉初始值和溫育后紅血球含鈉量之間的差值算出Na+凈流入量。從有阿米洛利的溫育之后紅血球含鈉量之差得出阿米洛利抑制的鈉流入量為3×10-4摩爾/升。本發(fā)明的化合物也可用這種方法處理。
對(duì)Na+/H+交換器抑制的結(jié)果
權(quán)利要求
1.式1所示的苯甲酸胍及其藥物學(xué)上可接受的鹽 式中R(1)、R(3)或R(4)為-NR(6)C=XNR(7)R(8)X為氧、硫，R(6)為氫、(C1-C8)-烷基、(C1-C8)-全氟烷基、(C3-C8)-鏈烯基、-CnH2n-R(9)，n為零、1、2、3或4R(9)為(C3-C8)-環(huán)烷基、苯基、聯(lián)苯基、或萘基，其中芳香基是未被取代的或被選自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基或NR(10)R(11)這類基團(tuán)中的1-3個(gè)取代基取代，R(10)和R(11)為氫、(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-全氟烷基；R(7)為氫、(C1-C8)-烷基、(C1-C8)-全氟烷基、(C3-C8)-鏈烯基、-C0H20-R(12)，o為零、1、2、3或4，R(12)為(C3-C8)-環(huán)烷基、苯基、聯(lián)苯基或萘基，其中芳香基未被取代或被選自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基或NR(13)R(14)這類基團(tuán)中的1-3個(gè)取代基取代，R(13)和R(14)為氫、(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-全氟烷基；R(8)定義和R(7)一樣；其中R(7)和R(8)也可共同是4或5個(gè)亞甲基基團(tuán)，這些亞甲基基團(tuán)當(dāng)中一個(gè)CH2-基團(tuán)可被氧、硫、NH、N-CH3或N-芐基置換；其余的取代基R(2)、R(3)、R(4)、R(5)或R(1)、R(2)、R(4)、R(5)或R(1)、R(2)、R(3)、R(5)各自獨(dú)立為氫、氟、氯、溴、碘、-Ota(C1-C8)-烷基、-Otb(C3-C8)-鏈烯基、Otc(CH2)bCdF2d+1、OtdCpH2pR(18)或至多2個(gè)基團(tuán)為CN、NO2、NR(16)R(17)，b為零或1，d為1、2、3、4、5、6或7，ta為零或1，tb為零或1，tc為零或1，td為零或1，p為零、1、2、3或4，R(18)為(C3-C8)-環(huán)烷基、苯基、聯(lián)苯基或萘基，其中芳香基是未被取代的或被選自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基或NR(19)R(20)這類基團(tuán)中的1-3個(gè)取代基取代，R(19)和R(20)為氫、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-全氟烷基，R(16)為氫、(C1-C8)-烷基、(C1-C8)-全氟烷基、(C3-C8)-鏈烯基、CqH2q-R(21)，q為零1、2、3或4，R(21)為(C3-C8)-環(huán)烷基、苯基、聯(lián)苯基或萘基，其中芳香基是未被取代的或被選自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基或NR(22)R(23)這類基團(tuán)中的1-3個(gè)取代基取代，R(22)和R(23)為氫、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-全氟烷基，R(17)為氫、(C1-C8)-烷基、(C1-C8)-全氟烷基、-CrH2r-R(24)，r為零、1、2、3或4，R(24)為(C3-C8)環(huán)烷基，苯基、聯(lián)苯基或萘基，其中芳香基是未被取代的或被選自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基或NR(25)R(26)這類基團(tuán)中的1-3個(gè)取代基取代，R(25)和R(26)為氫、(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-全氟烷基；其中R(16)和R(17)也可共同是4或5個(gè)亞甲基基團(tuán)，這些亞甲基基團(tuán)中的一個(gè)CH2-基團(tuán)可被氧、硫、NH、N-CH3或N-芐基置換。
2.按權(quán)利要求Ⅰ所述的式Ⅰ化合物及其藥物學(xué)上可接受的鹽，式中R(1)、R(3)或R(4)為-NR(6)C＝XNR(7)R(8)，X為氧、硫，R(6)為氫、(C1-C8)-烷基、(C1-C8)-全氟烷基、(C3-C8)-鏈烯基、-CnH2n-R(9)n為零或1，R(9)為(C3-C8)-環(huán)烷基、苯基，該苯基是未被取代的或被選自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基或NR(10)R(11)這類基團(tuán)中的1-3個(gè)取代基取代，R(10)和R(11)為H、CH3，R(7)為氫、(C1-C8)-烷基，(C1-C8)-全氟烷基、(C3-C8)-鏈烯基、C0H20-R(12)，o為零或1R′(12)為(C3-C8)-環(huán)烷基、苯基，該苯基是未被取代的或被選自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基或NR(13)R(14)這類基團(tuán)中的1-3個(gè)取代基取代，R(13)和R(14)為H、CH3，R(8)的定義和R(7)一樣，其中R(7)和R(8)也可共同是4或5個(gè)亞甲基基團(tuán)，亞甲基團(tuán)中一個(gè)CH2-基團(tuán)可被氧、硫、NH、N-CH3或N-芐基置換;其余的R(2)、R(3)、R(4)、R(5)或R(1)、R(2)、R(4)、R(5)或R(1)、R(2)、R(3)、R(5)各自獨(dú)立為氫、氟、氯、溴、碘、(C1-C8)-烷基、(C3-C8)-鏈烯基、(C1-C7)-全氟烷基、CpH2pR(18)，或至多2個(gè)基團(tuán)為CN、NO2、NR(16)R(17)，p為零或1，R(18)為(C3-C8)-環(huán)烷基、苯基，該苯基是未被取代的或被選自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基或NR(19)R(20)這類基團(tuán)中的1-3個(gè)取代基取代，R(19)和R(20)為氫、CH3，R(16)為氫、(C1-C8)-烷基、(C1-C8)-全氟烷基、(C3-C8)-鏈烯基、-CqH2q-R(21)q為或1，R(21)為(C3-C8)-環(huán)烷基、苯基，該苯基是未被取代的或被選自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基或NR(22)R(23)這類基團(tuán)中的1-3個(gè)取代基取代，R(22)和R(23)為氫、CH3、R(17)為氫、(C1-C8)-烷基、(C1-C8)-全氟烷基、(C3-C8)-鏈烯基、-CrH2r-R(24)，r為零或1，R(24)為(C3-C8)-環(huán)烷基、苯基，該苯基是未被取代的或被選自F、Cl、CF3，甲基、甲氧基或NR(25)R(26)這類基團(tuán)中的1-3個(gè)取代基取代，R(25)和R(26)為氫或CH3，其中R(16)和R(17)也可共同是4或5個(gè)亞甲基基團(tuán)，這些亞甲基基團(tuán)當(dāng)中一個(gè)CH2-基團(tuán)可被氧、硫、NH、N-CH3或N-芐基置換。
3.按權(quán)利要求1所述的式Ⅰ化合物及其藥物學(xué)上可接受的鹽，式Ⅰ中R(1)、R(3)或R(4)為-NR(6)C＝XNR(7)R(8)X為氧、硫，R(6)為氫，(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-全氟烷基、R(7)為氫、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-全氟烷基、(C3-C8)-鏈烯基、-CoH2o-R(12)，o為零或1，R′(12)為(C3-C8)-環(huán)烷基、苯基，該苯基是未被取代的或被選自F、Cl、CH3、甲基、甲氧基或NR(13)R(14)這類基團(tuán)中的1-3個(gè)取代基取代，R(13)和R(14)為H、CH3，R(8)的定義和R(7)一樣，其中R(7)和R(8)也可共同是4或5個(gè)亞甲基基團(tuán)，這些亞甲基基團(tuán)當(dāng)中一個(gè)CH2-基團(tuán)可被氧、硫、NH、N-CH3或N-芐基置換;其余的R(2)、R(3)、R(4)、R(5)或R(1)、R(2)、R(4)、R(5)或R(1)、R(2)、R(3)、R(5)各自為氫、氟、氯、溴、碘、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-全氟烷基、CpH2pR(18)，或至多2個(gè)基團(tuán)為CN，NO2、NR(16)R(17)，p為零或1，R(18)為(C3-C8)-環(huán)烷基、苯基，該苯基是未被取代的或被選自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基或NR(19)R(20)這類基團(tuán)中的1-3個(gè)取代基取代，R(19)和R(20)為氫、CH3，R(16)為氫、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-全氟烷基，R(17)為氫、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-全氟烷基、(C3-C8)-鏈烯基、-CrH2r-R(24)，r為零或1，R(24)為(C3-C8)-環(huán)烷基、苯基，該苯基是未被取代的或被選自F、Cl、CH3、甲基、甲氧基或N(25)R(26)這類基團(tuán)中的1-3個(gè)取代基取代，R(25)和R(26)為氫或CH3，其中R(16)和R(17)也可共同是4或5個(gè)亞甲基基團(tuán)，這些亞甲基基團(tuán)當(dāng)中一個(gè)CH2-基團(tuán)可被氧、硫、NH、N-CH3或N-芐基置換。
4.按權(quán)利要求1所述的一種化合物Ⅰ的制備方法，其特征在于使式Ⅱ的一種化合物與胍反應(yīng)， 式中R(1)至R(5)具有上述的意義，L代表一個(gè)容易親核取代的離去基團(tuán)。
5.按權(quán)利要求1所述的一種化合物的應(yīng)用，用來制備一種治療心律失常的藥物。
6.治療心律失常的方法，其特征在于將有效量的按權(quán)利要求1所述的一種化合物Ⅰ與常規(guī)添加劑混合，并以一種合適的給藥形式給藥。
7.按權(quán)利要求1所述的一種化合物Ⅰ的應(yīng)用，用來制備一種治療或預(yù)防心肌梗塞的藥物。
8.按權(quán)利要求1所述的一種化合物Ⅰ的應(yīng)用，用來制備一種治療或預(yù)防心絞痛的藥物。
9.按權(quán)利要求1所述的一種化合物Ⅰ的應(yīng)用，用來制備一種治療或預(yù)防心臟局部缺血狀態(tài)的藥物。
10.按權(quán)利要求1所述的一種化合物Ⅰ的應(yīng)用，用來制備一種治療或預(yù)防末梢神經(jīng)和中樞神經(jīng)及中風(fēng)的局部缺血狀態(tài)的藥物。
11.按權(quán)利要求1所述的一種化合物Ⅰ的應(yīng)用，用來制備一種治療或預(yù)防外部器官和四肢局部缺血狀態(tài)的藥物。
12.按權(quán)利要求1所述的一種化合物Ⅰ的應(yīng)用，用來制備一種治療休克狀態(tài)的藥物。
13.按權(quán)利要求1所述的一種化合物Ⅰ的應(yīng)用，用來制備一種用于外科手術(shù)和器官移植的藥物。
14.按權(quán)利要求1所述的一種化合物Ⅰ的應(yīng)用，用來制備一種適用于外科手術(shù)移植物的防腐和貯存的藥物。
15.按權(quán)利要求1所述的一種化合物Ⅰ的應(yīng)用，用來制備一種藥物，這種藥物用于治療由于細(xì)胞增生引起的原發(fā)性或繼發(fā)性疾病，因此應(yīng)用這種化合物作為抗動(dòng)脈粥樣硬化藥，作為藥物用來治療糖尿病的晚期并發(fā)癥、癌癥、一些纖維化疾病如肺纖維化、肝纖維化或腎纖維變性、前列腺增生。
16.按權(quán)利要求1所述的一種化合物Ⅰ的應(yīng)用，用來制造一種抑制Na+/H+交換、診斷高血壓和病態(tài)增生疾病的科學(xué)工具藥。
17.藥物，其特征在于，它含有有效量的按權(quán)利要求1所述的一種化合物Ⅰ。
全文摘要
說明了式I所示的苯甲酰胍。這些化合物由于其藥理學(xué)特性而用作抗心律失常的藥物，與保護(hù)心臟的成分一起特別適合于預(yù)防和治療心肌梗塞以及治療心絞痛，而且這些化合物也可用于預(yù)防抑制和大大減少在出現(xiàn)局部缺血誘發(fā)的損傷、尤其引起局部缺血誘發(fā)的心律失常的病理生理學(xué)過程。這些化合物可通過式II的一種化合物與胍反應(yīng)獲得。
文檔編號(hào)C07C279/22GK1111618SQ9410950
公開日1995年11月15日 申請(qǐng)日期1994年8月11日 優(yōu)先權(quán)日1993年8月13日
發(fā)明者J·R·斯瓦克, H·J·朗, H·W·科理曼, A·威徹特, W·舒爾茲, U·阿爾巴斯 申請(qǐng)人:赫徹斯特股份公司