專(zhuān)利名稱(chēng)：制備維生素a衍生物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備維生素A衍生物的方法。
維生素A是已知化合物，可用下式表示 維生素A的羧酸酯衍生物例如乙酸酯類(lèi)或棕櫚酸酯類(lèi)已被廣泛用作藥物、食品添加劑和飼料添加劑等，已用各種方法生產(chǎn)這些維生素A衍生物。
這些方法包括下列兩種制備維生素A的方法，所述方法涉及使用有機(jī)磷的Wittig或相關(guān)反應(yīng)，方法1)
其中Ph是苯基，X是鹵素(Pure Appl.Chem.43527(1975))，方法2) (USP4916250)上述制備維生素A的方法具有下列問(wèn)題。
上述方法1)，使用Wittig反應(yīng)，生產(chǎn)大量的順式異構(gòu)體例如下式9-順式維生素A乙酸酯和氧化三苯膦副產(chǎn)物，而目標(biāo)產(chǎn)物收率低。這些副產(chǎn)物的分離伴隨復(fù)雜操作，比較困難。特別是，由于氧化三苯膦不溶于水，難于從生成的維生素A乙酸酯中將其分離。

上述方法2)，使用Wittig-Horner反應(yīng)，不能直接制備維生素A的羧酸酯例如乙酸酯或棕櫚酸酯。
有一篇文章報(bào)告了制備該類(lèi)維生素A的羧酸酯的方法，其中，按上述方法2)獲得的視黃酸的烷基酯被還原為維生素A，接著進(jìn)行?；玫骄S生素A的羧酸酯(見(jiàn)Angew.Chem.72，811(1960))。該方法不適合用作工業(yè)方法，因?yàn)樗褂玫倪€原視黃酸的烷基酯的還原劑太貴，而且該方法包括許多復(fù)雜的反應(yīng)步驟。
本發(fā)明的主要目的是提供一種制備維生素A衍生物的新方法。
本發(fā)明的這一目的以及其它目的和優(yōu)點(diǎn)經(jīng)過(guò)下面說(shuō)明，對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員是顯而易見(jiàn)的。
本發(fā)明提供一種制備維生素A衍生物(例如，式(Ⅲ)的維生素A衍生物)的方法，該方法包括使式(Ⅰ)的化合物與式(Ⅱ)的化合物在堿存在下反應(yīng)。
所述式(Ⅲ)化合物是 所述式(Ⅰ)化合物是
其中，R1和R2是相同的或不同的，并各自代表烷基，所述式(Ⅱ)化合物是 其中R3是烴基。
在上式中用R1或R2表示的烷基的例子包括直鏈或支鏈烷基，優(yōu)選具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈低級(jí)烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等。其更優(yōu)選的實(shí)例包括具有1至3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、正丙基和異丙基。
由R3代表的烴基的例子包括具有1至20個(gè)碳原子的飽和或不飽和烴基。其優(yōu)選實(shí)例包括烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、環(huán)烯基、鏈炔基等。其更優(yōu)選的實(shí)例包括具有1至20個(gè)碳原子的烷基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基、十九烷基、二十烷基等。其特別優(yōu)選的實(shí)例是甲基或十五烷基。當(dāng)R3是甲基時(shí)，可制備維生素A乙酸酯。當(dāng)R3是十五烷基時(shí)，可制備維生素A棕櫚酸酯。
所述堿的實(shí)例包括無(wú)機(jī)堿，例如堿金屬氫化物;和有機(jī)堿例如有機(jī)堿金屬鹽等。其中，有機(jī)堿例如有機(jī)堿金屬鹽(例如堿金屬與醇、二甲亞砜形成的鹽等)是優(yōu)選的。堿金屬氫化物的實(shí)例包括氫化鈉、氫化鉀等。有機(jī)堿金屬鹽的實(shí)例包括醇鹽(例如叔丁醇鈉、叔丁醇鉀等)，亞砜的堿金屬鹽(例如二甲基亞砜的鈉鹽(dimsylsodium)、二甲基亞砜的鉀鹽等)，更優(yōu)選由具有1至5個(gè)碳原子的低級(jí)醇和堿金屬形成的醇鹽(例如叔丁醇鈉、叔丁醇鉀等)。
使用的堿的量?jī)?yōu)選每摩爾式(Ⅰ)化合物(以下稱(chēng)作化合物(Ⅰ))約1至3mol。
每摩爾化合物(Ⅰ)優(yōu)選使用約1至2mol式(Ⅱ)化合物(以下稱(chēng)作化合物(Ⅱ))。
在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，化合物(Ⅰ)按如下所述在堿存在下與化合物(Ⅱ)反應(yīng)。
所述反應(yīng)優(yōu)選在有機(jī)溶劑中進(jìn)行。只要對(duì)該反應(yīng)無(wú)不利影響，任何有機(jī)溶劑均可使用。作為有機(jī)溶劑，優(yōu)選使用非質(zhì)子傳遞溶劑，其實(shí)例包括非極性非質(zhì)子傳遞溶劑，例如烴類(lèi)(例如己烷、環(huán)己烷、苯、甲苯等)，醚類(lèi)(例如乙醚、異丙醚、二甲氧基乙烷、四氫呋喃、二噁烷等);極性非質(zhì)子傳遞溶劑例如腈類(lèi)(例如乙腈等)，酮類(lèi)(例如丙酮等)，酰胺類(lèi)(例如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、六甲基磷酸三酰胺等)等。其優(yōu)選實(shí)例是烴類(lèi)(例如己烷、環(huán)己烷、苯、甲苯等)、醚類(lèi)(例如乙醚、異丙醚、二甲氧基乙烷、四氫呋喃、二噁烷等)等。這些有機(jī)溶劑可單獨(dú)使用，也可以以適當(dāng)比例將兩種或兩種以上溶劑混合使用。
所述反應(yīng)在兩種或兩種以上上述有機(jī)溶劑的混合溶劑中進(jìn)行得更好，例如在非極性非質(zhì)子傳遞溶劑和極性非質(zhì)子傳遞溶劑的混合溶劑中進(jìn)行。所述非極性非質(zhì)子傳遞溶劑優(yōu)選介電常數(shù)小于等于10，所述極性非質(zhì)子傳遞溶劑優(yōu)選具有大約15至最多約60，優(yōu)選20至最多約50的介電常數(shù)的極性非質(zhì)子傳遞溶劑。所述極性非質(zhì)子傳遞溶劑的實(shí)例包括N，N-二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲亞砜、N-甲基吡咯烷酮、六甲基磷酸三酰胺、乙腈等。非極性非質(zhì)子傳遞溶劑例如甲苯或異丙醚與極性非質(zhì)子傳遞溶劑例如N，N-二甲基甲酰胺的混合物是優(yōu)選的?；谌軇┛偭坑?jì)算，所使用的極性非質(zhì)子傳遞溶劑的量大約5至50%V/V，優(yōu)選約10至25%V/V。
反應(yīng)溫度在大約-95℃至+20℃，優(yōu)選在大約-70℃至0℃范圍內(nèi)。一般來(lái)講，該反應(yīng)在低溫收率高。如果必要，反應(yīng)可在惰性氣體例如氦氣、氮?dú)狻鍤獾鹊臍夥障逻M(jìn)行。
反應(yīng)時(shí)間無(wú)特別限制，大約5分鐘至5小時(shí)，優(yōu)選約5分鐘至2小時(shí)。
式(Ⅰ)化合物和式(Ⅱ)化合物及堿的加入順序無(wú)特別限定。優(yōu)選將式(Ⅰ)、(Ⅱ)化合物和堿溶于有機(jī)溶劑中。
例如將式(Ⅰ)化合物溶于有機(jī)溶劑中，然后在低溫下同時(shí)加入式(Ⅱ)化合物和堿或分別加入。另外，可將堿溶于有機(jī)溶劑中，在低溫下同時(shí)或分別加入式(Ⅰ)和(Ⅱ)化合物。在本發(fā)明方法中，優(yōu)選將式(Ⅰ)化合物溶于有機(jī)溶劑中，然后在低溫下同時(shí)加入式(Ⅱ)化合物和堿。
通過(guò)本發(fā)明方法制備的維生素A衍生物具有理想的全反側(cè)鏈。所有這些維生素A衍生物在以后有時(shí)稱(chēng)作“全反式”。全反式的維生素A衍生物例如由式(Ⅲ)表示
其中R3定義同上。
通過(guò)本發(fā)明方法制得的維生素A衍生物可用本身已知的方法分離及純化，例如溶劑萃取、溶劑轉(zhuǎn)換、再分配、鹽析結(jié)晶、重結(jié)晶、色譜法等。例如在反應(yīng)完畢后，向反應(yīng)混合物中加水。如果必要，加入適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑(例如異丙醚、甲苯、正己烷、1，2-二氯乙烷、乙酸乙酯、氯仿等)以萃取維生素A衍生物。然后，在用水洗滌之后，將得到的有機(jī)層干燥。蒸發(fā)溶劑，該過(guò)程例如可在減壓低溫下進(jìn)行。
通過(guò)本發(fā)明方法制得的維生素A衍生物可廣泛用作藥物、飼料添加劑、食品添加劑等。
在上面方法中用作起始物的式(Ⅰ)化合物可按本身已知的方法容易地制得，例如，由β-紫羅酮通過(guò)下列三步制得。
(見(jiàn)USP 4916250)
其中R′為C1至C4烷基。
式(Ⅱ)化合物的其它起始物可按本身已知的方法容易地制備，例如當(dāng)所述起始物是4-乙酰氧基-2-甲基-2-丁烯-1-醛(即式(Ⅱ)化合物中R3是甲基)時(shí)，由異戊二烯通過(guò)下列三步制得。
(J.Org.Chem.44，10(1979))R3是不飽和烴基的化合物(Ⅱ)可通過(guò)上述方法或其改進(jìn)方法制備。
或者，化合物(Ⅱ)也可由異戊二烯容易地按下述方法制備。

例如，任選地在強(qiáng)酸(例如硫酸等)作為pH調(diào)節(jié)劑存在下，通過(guò)異戊二烯與堿金屬或堿土金屬的次鹵酸鹽(例如次氯酸鈉、次氯酸鎂等)反應(yīng)，將異戊二烯轉(zhuǎn)換成鹵代醇。將得到的鹵代醇進(jìn)行?；磻?yīng)，任選地接著進(jìn)行重排反應(yīng)，例如，任選地在催化劑例如強(qiáng)酸(例如高氯酸等)存在下，使鹵代醇與酰基化試劑例如酸酐(例如乙酸酐、丙酸酐等)、酰鹵(例如棕櫚酰氯等)反應(yīng)形成4-酰氧基-2-甲基-1-鹵代-2-丁烯。將得到的鹵代?；衔镛D(zhuǎn)化為酰氧基化合物，例如任選地在季銨鹽例如鹵化四正烷基銨(例如溴化四正丁基銨)存在下，通過(guò)鹵代?；衔锱c金屬(例如堿金屬例如鈉、鉀等)的羧酸鹽反應(yīng)形成4-酰氧基-2-甲基-2-丁烯-1-醇的羧酸酯。所得到的酰氧基化合物可在以下條件下醇解，例如在催化劑如堿金屬碳酸鹽(例如碳酸鈉、碳酸鉀等)、堿金屬碳酸氫鹽(例如碳酸氫鈉等)存在下，在醇(例如甲醇、乙醇、丙醇等)中醇解形成4-酰氧基-2-甲基-2-丁烯-1-醇。將所得到的醇在以下條件下氧化，例如在像N-氧基化合物(例如2，2，6，6-四甲基-哌啶-1-氧基等)、氯化亞銅等這樣的催化劑存在下，用空氣或氧氣氧化形成4-酰氧基-2-甲基-2-丁烯-1-醛，即化合物(Ⅱ)。
或者，化合物(Ⅱ)也可通過(guò)以下方法制備任選地在作pH調(diào)節(jié)劑的酸(例如乙酸等)存在下，在水和與水不能均勻混合的有機(jī)溶劑，例如烴類(lèi)(例如甲苯、環(huán)己烷等)、鹵代烴類(lèi)(例如1，2-二氯乙烷等)、醚類(lèi)(例如異丙醚等)、酯類(lèi)(例如乙酸乙酯等)等中水解季銨鹽(可由上面4-酰氧基-2-甲基-1-鹵代-2-丁烯和六亞甲基四胺得到)來(lái)制備式(Ⅱ)化合物。
如上所述，按照本發(fā)明方法，維生素A衍生物可以以高收率和高純度容易地制得。所需的全反式維生素A衍生物可以以高收率制得，而其它異構(gòu)體(例如9-順式異構(gòu)體、11-順式異構(gòu)體、13-順式異構(gòu)體等)收率低。因此，可通過(guò)常規(guī)方法，例如重結(jié)晶等將全反式維生素A衍生物容易地分離并純化。
下列實(shí)施例進(jìn)一步詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明，但不應(yīng)誤解為是對(duì)本發(fā)明范圍的限制。
實(shí)施例1 維生素A乙酸酯的制備 將3-甲基-5-(2，6，6-三甲基-1-環(huán)己烯-1-基)-2，4-戊二烯基膦酸二乙酯(10.0g，純度93.2%，27.4mmol)溶解于甲苯(40ml)中，并將溶液冷卻至-45℃。在-45℃，用大約20分鐘時(shí)間，將叔丁醇鈉粉末(5g，52mmol)在甲苯(20ml)和二甲基甲酰胺(20ml)的混合液中的溶液和4-乙酰氧基-2-甲基-2-丁烯-1-醛(5.0g，35.2mmol)在甲苯(40ml)中的溶液同時(shí)滴加到前面的冷卻的溶液中。加入完畢后，將混合物在同樣溫度下攪拌5分鐘，接著加水(20ml)以將混合物分為兩層。有機(jī)層用水(120ml)洗滌兩次，用無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾除去硫酸鈉。減壓蒸發(fā)溶劑得到黃色固體(11.5g)。
在下列條件下用高效液相色譜分析所得固體。得到的維生素A乙酸酯(全反式)的收率為92.0%。11-順式和13-順式異構(gòu)體的總產(chǎn)率為6.4%(得到異構(gòu)體的比例11順式∶13順式＝大約2∶1)。9-順式異構(gòu)體的收率為1.0%。
向所得固體中加入甲醇(20ml)并攪拌得到結(jié)晶。冷卻至-20℃后，攪拌大約30分鐘，過(guò)濾分離所得晶體。減壓干燥得到淡黃色晶體(8.3g)。將所得晶體按照J(rèn)apanese Pharmacopoeia(第11次修訂本)的維生素A分析的第一種方法進(jìn)行分析。結(jié)果表明維生素A的純度為97.3%。晶體中維生素A乙酸酯的重量和每個(gè)異構(gòu)體的重量在下列條件下通過(guò)高效液相色譜測(cè)得。結(jié)果表明，維生素A乙酸酯(全反式)為7.76g(收率86.2%)，11-順式和13-順式異構(gòu)體總量為0.26g(收率2.9%)，9-順式異構(gòu)體為0.04g(收率0.4%)。在減壓下，將過(guò)濾晶體后的母液濃集，干燥，得到黃色固體(2.6g)。將所得固體按同樣方法用高效液相色譜分析。結(jié)果表明，維生素A乙酸酯(全反式)為0.53g(收率5.9%)，11-順式異構(gòu)體和13-順式異構(gòu)體總量為0.30g(收率3.3%)，9-順式異構(gòu)體為0.03g(收率0.30%)。
柱Nucleosil 50-5φ4.6×250nm洗脫劑己烷-乙醚50∶1(V/V)流速0.80ml/分鐘檢測(cè)UV310nm實(shí)施例2維生素A乙酸酯的制備在事先已用氮?dú)庵脫Q過(guò)氣氛的300ml燒瓶中放入3-甲基-5-(2，6，6-三甲基-1-環(huán)己烯-1-基)-2，4-戊二烯基膦酸二乙酯(8.0g，純度93.4%，21.95mmol)，用異丙醚(160ml)溶解。將溶液冷卻至-65℃。維持-65℃溫度，用大約15分鐘時(shí)間，向上述冷卻的溶液中滴加叔丁醇鉀(4.0g，35.65mmol)在異丙醚(20ml)和二甲基甲酰胺(8ml)混合液中的溶液。一至兩分鐘后，用大約15分鐘時(shí)間，滴加4-乙酰氧基-2-甲基-2-丁烯-1-醛(4.0g，28.14mmol)在異丙醚(20ml)中的溶液。加入完畢后，將混合物在同樣溫度下攪拌5分鐘，向反應(yīng)混合物中加入水(200ml)，分離出有機(jī)層，用異丙醚(40ml)萃取水層。將萃取液與上述的有機(jī)層合并。用水洗滌混合物并用無(wú)水硫酸鈉干燥。濾掉硫酸鈉，減壓蒸發(fā)溶劑，得到黃色油狀物(8.1g)。
將該油狀物同樣地按著實(shí)施例1中所述方法用高效液相色譜分析。結(jié)果表明，所得維生素A乙酸酯(全反式)的收率為83.2%。11-順式和13-順式異構(gòu)體的總收率為6.9%，9-順式異構(gòu)體的收率為1.3%。
實(shí)施例3 維生素A乙酸酯的制備在事先用氮?dú)庵脫Q氣氛的300ml燒瓶中，將3-甲基-5-(2，6，6-三甲基-1-環(huán)己烯-1-基)-2，4-戊二烯基膦酸二乙酯(2.0g，5.87mmol)、3-甲基-5-(2，6，6-三甲基-1-環(huán)己烯-1-基)-2，4-戊二烯基膦酸二甲酯(2.6g，8.32mmol)和3-甲基-5-(2，6，6-三甲基-1-環(huán)己烯-1-基)-2，4-戊二烯基膦酸甲，乙酯(4.3g，13.17mmol)溶于甲苯(40ml)中。將所得溶液冷卻至-45℃。在-45℃，用大約25分鐘時(shí)間，向先前冷卻的溶液中同時(shí)滴加叔丁醇鈉粉末(5g，52mmol)在甲苯(20ml)和二甲基甲酰胺(20ml)混合液中的溶液和4-乙酰氧基-2-甲基-2-丁烯-1-醛(5.0g，35.2mmol)在甲苯(40ml)中的溶液。
然后按照與實(shí)施例1中所述同樣的方法處理混合物，得到一固體(11.3g)。按與實(shí)施例1中所述同樣的方法分析該固體。結(jié)果表明，維生素A乙酸酯(全反式)的收率為91.4%，11-順式和13-順式異構(gòu)體的總收率為6.9%，9-順式異構(gòu)體的收率為1.3%。
實(shí)施例4 維生素A乙酸酯的制備在事先用氮?dú)庵脫Q氣氛的300ml燒瓶中放入3-甲基-5-(2，6，6-三甲基-1-環(huán)己烯-1-基)-2，4-戊二烯基膦酸二乙酯(10g，純度93.2%，27.4mmol)，并用甲苯(40ml)溶解。將溶液冷卻至-45℃。向上述冷卻至-45℃的溶液中，用大約25分鐘時(shí)間，同時(shí)滴加叔丁醇鈉(7.5g，78.0mmol)在甲苯(75ml)和二甲基甲酰胺(45ml)混合液中的溶液以及4-乙酰氧基-2-甲基-2-丁烯-1-醛(5.0g，35.2mmol)在甲苯(40ml)中的溶液。加入完畢后，將混合物在-45℃攪拌5分鐘，加入水(45ml)。分離出有機(jī)層，用水(200ml)洗滌兩次。減壓蒸發(fā)溶劑得到黃色固體(10.3g)。
按照與實(shí)施例1中所述相同的方法，用高效液相色譜分析該固體。結(jié)果表明，維生素A乙酸酯(全反式)的收率為90.2%，11-順式和13-順式異構(gòu)體的總收率為7.0%，9-順式異構(gòu)體的收率為1.0%。
實(shí)施例5 維生素A乙酸酯的制備在事先用氮?dú)庵脫Q氣氛的300ml燒瓶中放入3-甲基-5-(2，6，6-三甲基-1-環(huán)己烯-1-基)-2，4-戊二烯基膦酸二乙酯(10g，純度93.2%，27.4mmol)，用異丙醚(40ml)溶解。將溶液冷卻至-45℃。向上述冷卻的溶液中，用大約25分鐘時(shí)間，同時(shí)滴加叔丁醇鈉(7.5g，78.0mmol)在異丙醚(75ml)和二甲基甲酰胺(45ml)混合液中的溶液以及4-乙酰氧基-2-甲基-2-丁烯-1-醛(5.0g，35.2mmol)在異丙醚(40ml)中的溶液。加入完畢后，將混合物在-45℃攪拌5分鐘，加入水(45ml)。分離出有機(jī)層，用水(200ml)洗滌兩次。減壓蒸發(fā)溶劑得到黃色固體(10.1g)。
按照與實(shí)施例1中所述相同的方法，用高效液相色譜分析該固體。結(jié)果表明，維生素A乙酸酯(全反式)的收率為85.0%，11-順式和13-順式異構(gòu)體的總收率為6.5%，9-順式異構(gòu)體的收率為1.3%。
實(shí)施例6 維生素A乙酸酯的制備在事先用氮?dú)庵脫Q氣氛的300ml燒瓶中放入3-甲基-5-(2，6，6-三甲基-1-環(huán)己烯-1-基)-2，4-戊二烯基膦酸二乙酯(8g，純度93.2%，21.95mmol)，用四氫呋喃(160ml)溶解。將溶液冷卻至-65℃。將叔丁醇鉀(4.0g，35.65mmol)溶于四氫呋喃(20ml)中。另一方面，將4-乙酰氧基-2-甲基-2-丁烯-1-醛(4.0g，28.14mmol)溶于四氫呋喃(20ml)中。維持-65℃溫度，用大約15分鐘時(shí)間，向先前冷卻的膦酸二酯溶液中滴加上述叔丁醇鉀溶液。另一方面，在開(kāi)始滴加叔丁醇鉀溶液一至兩分鐘后，開(kāi)始滴加上述4-乙酰氧基-2-甲基-2-丁烯醛溶液，所述滴加過(guò)程進(jìn)行大約15分鐘，同時(shí)維持-65℃溫度。加入完畢后，在同樣溫度下將混合物攪拌5分鐘，加入水，加入己烷(160ml)，將所得混合物進(jìn)行放置。分離出有機(jī)層，用己烷(40ml)萃取水層。將萃取液與有機(jī)層合并。用水洗滌混合物并用無(wú)水硫酸鈉干燥。濾掉硫酸鈉，減壓蒸發(fā)溶劑，得到黃色油狀物(8.2g)。
將該油狀物同樣地按著實(shí)施例1中所述方法用高效液相色譜分析。結(jié)果表明，所得維生素A乙酸酯(全反式)的收率為80.4%。11-順式和13-順式異構(gòu)體的總收率為5.6%，9-順式異構(gòu)體的收率為1.6%。
實(shí)施例7 維生素A乙酸酯的制備將異丙醚(200ml)放入事先用氮?dú)庵脫Q氣氛的300ml燒瓶中。加入叔丁醇鉀(5.0g，44.56mmol)，并將混合物攪拌并冷卻至-40至-50℃。維持-40至-50℃的溫度，用大約30分鐘時(shí)間，向該混合物中滴加3-甲基-5-(2，6，6-三甲基-1-環(huán)己烯-1-基)-2，4-戊二烯基膦酸二乙酯(10.0g，純度93.6%，27.50mmol)在異丙醚(25ml)中的溶液。然后維持-40至-50℃的溫度，用大約30分鐘時(shí)間，向該溶液中滴加4-乙酰氧基-2-甲基-2-丁烯-1-醛(5.0g，35.17mmol)在異丙醚(25ml)中的溶液。在同樣溫度下，將混合物再攪拌30分鐘。反應(yīng)完成后，加水并將混合物進(jìn)行放置。分離出有機(jī)層，用異丙醚(50ml)萃取水層。將萃取液與上述的有機(jī)層合并，用水洗滌并用無(wú)水硫酸鈉干燥。濾掉硫酸鈉，減壓蒸發(fā)溶劑，得到黃色油狀物(9.3g)。
將該油狀物同樣地按著實(shí)施例1中所述方法用高效液相色譜分析。結(jié)果表明，所得維生素A乙酸酯(全反式)的收率為78.4%。11-順式和13-順式異構(gòu)體的總收率為7.9%，9-順式異構(gòu)體的收率為2.9%。
實(shí)施例8 維生素A乙酸酯的制備將60%氫化鈉(1.18g，29.5mmol)放入事先已用氮?dú)庵脫Q氣氛的200ml燒瓶中，用正己烷(5ml)洗滌三次。然后加入二甲亞砜(15ml)，并將混合物在65℃攪拌45分鐘，得到二甲亞砜的鈉鹽。冷卻后，加入四氫呋喃(50ml)，并將混合物冷卻至-50至-70℃。然后將3-甲基-5-(2，6，6-三甲基-1-環(huán)己烯-1-基)-2，4-戊二烯基膦酸二乙酯(5.0g，純度93.6%，13.75mmol)溶于四氫呋喃(50ml)中。維持-50至-70℃溫度，用大約25分鐘時(shí)間將上述溶液滴加到上面的二甲亞砜鈉鹽溶液中。攪拌20分鐘后，維持-50℃至-70℃的溫度，用大約20分鐘時(shí)間向上述溶液中滴加4-乙酰氧基-2-甲基-2-丁烯-1-醛(2.5g，17.59mmol)在四氫呋喃(50ml)中的溶液。在同樣溫度下將混合物攪拌20分鐘。反應(yīng)完畢后，將反應(yīng)混合物加入到己烷(400ml)中，加水將混合物分為兩層。分離出有機(jī)層并用己烷(200ml)萃取水層。將萃取液與有機(jī)層合并，用10%(重量)氯化鈉水溶液洗滌，并用無(wú)水硫酸鈉干燥。濾掉硫酸鈉，蒸發(fā)溶劑，得到黃色油狀物(5.2g)。
將該油狀物同樣地按著實(shí)施例1中所述方法用高效液相色譜分析。結(jié)果表明，所得維生素A乙酸酯(全反式)的收率為70.2%。11-順式和13-順式異構(gòu)體的總收率為7.1%，9-順式異構(gòu)體的收率為2.6%。
實(shí)施例9 維生素A丙酸酯的制備在氮?dú)饬髦?，?-甲基-5-(2，2，6-三甲基-1-環(huán)己烯-1-基)-2，4-戊二烯基膦酸二乙酯(5.0g，純度94.5%，13.88mmol)溶于甲苯(50ml)中，并將溶液冷卻至-60℃。在-45℃，用大約10分鐘時(shí)間，向上述冷卻的溶液中同時(shí)滴加叔丁醇鈉(2.5g，26.0mmol)在甲苯(10ml)和二甲基甲酰胺(10ml)混合液中的溶液以及4-丙酰氧基-2-甲基-2-丁烯-1-醛(2.8g，17.9mmol)在甲苯(15ml)中的溶液。加入完畢后，將混合物在同樣溫度下攪拌5分鐘，接著加入水(20ml)。將所得混合物放置后分離出有機(jī)層，用水(100ml)洗滌兩次，并用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓下蒸發(fā)溶劑得到黃色油狀物(5.8g)。
按照J(rèn)apanese Pharmacopoeia(第11版)維生素A分析的第一種方法對(duì)該油狀物進(jìn)行分析。結(jié)果表明維生素A丙酸酯的純度為63.9%(收率89.5%)。在實(shí)施例1的條件下，用高效液相色譜測(cè)定維生素A丙酸酯(全反式)和各異構(gòu)體在油中的含量。結(jié)果表明，維生素A丙酸酯(全反式)的收率為82.5%，11-順式和13-順式異構(gòu)體的總產(chǎn)率為4.7%，9-順式異構(gòu)體收率為1.1%。
實(shí)施例10 維生素A棕櫚酸酯的制備在氮?dú)饬髦校瑢?-甲基-5-(2，2，6-三甲基-1-環(huán)己烯-1-基)-2，4-戊二烯基膦酸二乙酯(5.0g，純度94.5%，13.88mmol)溶于甲苯(50ml)中，并將溶液冷卻至-60℃。在-45℃，用大約10分鐘時(shí)間，向上述冷卻的溶液中同時(shí)滴加叔丁醇鈉粉末(2.5g，26.0mmol)在甲苯(10ml)和二甲基甲酰胺(10ml)混合液中的溶液以及4-棕櫚酰氧基-2-甲基-2-丁烯-1-醛(6.0g，18.0mmol)在甲苯(20ml)中的溶液。加入完畢后，將混合物在同樣溫度下攪拌5分鐘，接著加入水(20ml)。將所得混合物放置后分離出有機(jī)層，用水(100ml)洗滌兩次，并用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓下蒸發(fā)溶劑得到黃色油狀物(7.5g)。
按照J(rèn)apanese Pharmacopoeia(第11版)維生素A分析的第一種方法對(duì)該油狀物進(jìn)行分析。結(jié)果表明維生素A棕櫚酸酯的純度為80.5%(收率82.9%)。
將丙酮和甲醇的混合液(50ml)(丙酮甲醇＝9∶1(V/V)加入到該油狀物中，并將混合物冷卻至-20℃。在減壓下快速過(guò)濾并干燥所得到的淡黃色晶體，得到油狀維生素A棕櫚酸酯(5.3g，收率72.7%)。過(guò)濾晶體后的母液按實(shí)施例1的條件，用高效液相色譜分析。結(jié)果表明，檢測(cè)出0.43g(收率5.9%)維生素A棕櫚酸酯。
參考實(shí)施例1 異戊二烯氯代醇(isoprene chlorohydrin)的合成將95%異戊二烯(8.96g，125mmol)和水(100ml)置于500ml四頸燒瓶中，并維持0℃。在維持反應(yīng)混合物的pH在7至9的條件下，向上述混合物中加入1N硫酸(約100ml)和1mol次氯酸鈉的水溶液(100ml，1mmol)。在加入過(guò)程中，將反應(yīng)溫度維持在0至5℃。約4小時(shí)后加入完畢。加入完畢后用1N硫酸將pH調(diào)至6至7。將混合物用1，2-二氯乙烷(100ml)萃取三次。萃取液用氣相色譜分析。回收異戊二烯(2.05g，30.1mmol)，獲得1，2加成物(7.13g，59.1mmol)和1，4加成物(3.35g，27.8mmol)。反應(yīng)收率91.6%。
參考實(shí)施例2 4-乙酰氧基-2-甲基-1-氯代-2-丁烯的合成將乙酸酐(9.32g，91.2mmol，1.05當(dāng)量)和60%高氯酸水溶液(29.1mg，0.174mmol，0.2mol%)放入100ml四頸燒瓶中。加入異戊二烯氯代醇(1，2加成物與1，4加成物的混合物)(10.48g，86.9mmol)，使反應(yīng)溫度維持在15至20℃。攪拌2小時(shí)后，加入60%高氯酸水溶液(145.5mg，0.869mmol，1mol%)。在室溫下，再將混合物攪拌2小時(shí)。反應(yīng)完畢后，加入水(50ml)和1，2-二氯乙烷(50ml)，用水洗滌混合物。然后，將1，2-二氯乙烷層用無(wú)水硫酸鈉干燥。蒸發(fā)1，2-二氯乙烷，接著減壓蒸餾(3-5mm Hg，60-65℃)，得到4-乙酰氧基-2-甲基-1-氯代-2-丁烯(12.79g，78.6mmol;收率90.5%)。
參考實(shí)施例34-乙酰氧基-2-甲基-2-丁烯-1-醇甲酸酯的合成將4-乙酰氧基-2-甲基-1-氯代-2-丁烯(8.13g，50mmol)溶于二甲基甲酰胺(25ml)中，并置于100ml四頸燒瓶中。向其中加入甲酸鈉粉末(6.80g，100mmol，2當(dāng)量)和溴化四正丁基銨(0.81g，2.5mmol，5mol%)。在加熱下將混合物在40℃攪拌24小時(shí)。反應(yīng)完畢后，將反應(yīng)混合物傾入冰冷卻的水(約30ml)中并用乙醚(50ml)萃取三次。用無(wú)水硫酸鈉干燥萃取的乙醚層。蒸發(fā)乙醚，接著用硅膠柱色譜(乙酸乙酯-己烷(＝1∶3))純化，得到4-乙酰氧基-2-甲基-2-丁烯-1-醇甲酸酯(8.18g，47.5mmol;收率95.0%)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.80(d，3H)，2.12(s，3H)，4.50-4.82(m，4H)，5.72(t，1H)，8.18(s，1H)。
參考實(shí)施例4 4-乙酰氧基-2-甲基-2-丁烯-1-醇的合成將碳酸氫鈉(0.40g，4.75mmol，10mol%)加入4-乙酰氧基-2-甲基-2-丁烯-1-醇甲酸酯(8.18g，47.5mmol)在甲醇(40ml)中的溶液中。將混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。反應(yīng)完畢后，減壓下蒸發(fā)大部分甲醇。將得到的反應(yīng)混合物傾入冰冷卻的水(20ml)與乙酸乙酯(100ml)的混合物中。用1N鹽酸將水層pH調(diào)至5至6，分離出乙酸乙酯層。將水層用乙酸乙酯(50ml)萃取兩次。合并乙酸乙酯層，用無(wú)水硫酸鈉干燥。蒸發(fā)乙酸乙酯得到4-乙酰氧基-2-甲基-2-丁烯-1-醇(6.69g，46.4mmol;收率97.7%)，為油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ;1.82(s，3H)，2.06(s，3H)，2.61(-OH，1H)，4.04(s，2H)，4.65(d，2H)，5.62(t，1H)。
參考實(shí)施例5 4-乙酰氧基-2-甲基-2-丁烯-1-醛的合成向4-乙酰氧基-2-甲基-2-丁烯-1-醇(6.69g，46.4mmol)在二甲基甲酰胺(40ml)中的溶液中加入2，2，6，6-四甲基-哌啶-1-氧(0.39g，2.32mmol，5mol%)和氯化亞銅(0.48g，4.64mol，10mol%)。在將氧氣以大約100ml/分鐘速度鼓泡通入的條件下，使混合物反應(yīng)8小時(shí)。反應(yīng)完畢后，將反應(yīng)混合物傾入冰冷卻的水(30ml)中，用乙醚(100ml)萃取三次。萃取液用無(wú)水硫酸鎂干燥。蒸發(fā)乙醚，接著用柱色譜(乙酸乙酯-己烷(＝1∶3)純化，得到4-乙酰氧基-2-甲基-2-丁烯-1-醛(6.02g，42.3mmol;收率91.2%)。
參考實(shí)施例6 4-乙酰氧基-2-甲基-2-丁烯-1-醛的合成將4-乙酰氧基-2-甲基-1-氯代-2-丁烯(7.8g)加入到六亞甲基四胺(6.7g)在乙腈(47ml)中的懸浮液中，并將混合物在室溫下攪拌16小時(shí)。過(guò)濾分離所得晶體，得到季銨鹽晶體(12.5g)。將該鹽(7.9g)溶于水(50ml)中，加入甲苯(100ml)。在反應(yīng)開(kāi)始后的30分鐘、1小時(shí)和2小時(shí)加入乙酸(每次加入1.5g)，此間維持75℃并攪拌。反應(yīng)開(kāi)始后6小時(shí)停止反應(yīng)。將甲苯層發(fā)離出并濃縮。用硅膠柱色譜純化殘余油狀物，得到4-乙酰氧基-2-甲基-2-丁烯-1-醛(2.6g，74%)。
參考實(shí)施例7 4-乙酰氧基-2-甲基-2-丁烯-1-醛的合成(a)將粗4-乙酰氧基-2-甲基-1-氯代-2-丁烯(194g，純度83.8%，1mol)加入到六亞甲基四胺(168g，1.2mol)/水(1升)中，并將混合物在35℃攪拌4小時(shí)，然后分為水層和有機(jī)層。將1，2-二氯乙烷(1升)加入到水層中，將混合物在72℃反應(yīng)6小時(shí)，用1N硫酸調(diào)節(jié)pH。將1，2-二氯乙烷層分離出，加入1，2-二氯乙烷(1升)，反應(yīng)又進(jìn)行。將1，2-二氯乙烷層合并并濃縮。減壓下蒸餾殘余物，得到4-乙酰氧基-2-甲基-2-丁烯-1-醛(98g，69%)，bp0.2-0.358-66℃。
(b)將35%亞硫酸氫鈉水溶液(9g)和冰冷卻的水(100g);加入到上述含有4-乙酰氧基-2-甲基-2-丁烯-1-醛(4.3g，由氣相色譜測(cè)定)的有機(jī)層(體積50ml)中。充分?jǐn)嚢杌旌衔?，分離出水層。向水層中加入1，2-二氯乙烷(100ml)。向該混合物中加入37%甲醛水溶液(10ml)。將所得混合物在30至40℃攪拌3小時(shí)。將1，2-二氯乙烷層分離出并濃縮，得到4-乙酰氧基-2-甲基-2-丁烯-1-醛(3.4g，回收率79%)?？偖a(chǎn)量((a)+(b))101.4g(71.4%，由4-乙酰氧基-2-甲基-1-氯代-2-丁烯)。
參考實(shí)施例8 4-丙酰氧基-2-甲基-2-丁烯-1-醛的合成(ⅰ)4-丙酰氧基-2-甲基-1-氯代-2-丁烯的合成將含有異戊二烯氯代醇(1，2加成物與1，4加成物的混合物)(33%W/W，49.8g，0.413mol)的1，2-二氯乙烷溶液(151g)冷卻至10至15℃，然后加入60%高氯酸水溶液(0.2g，0.0012mol)。在同樣溫度下加入丙酸酐(64.5g，0.496mol)，然后將混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。加入60%高氯酸水溶液(0.07g，0.0004mol)，將所得混合物再在室溫下攪拌2小時(shí)。反應(yīng)完畢后，將反應(yīng)混合物傾入冰冷卻的水(500ml)中，并用1，2-二氯乙烷(500ml)萃取。用5%碳酸氫鈉水溶液(300ml)洗滌有機(jī)層，然后用水洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓下蒸發(fā)1，2-二氯乙烷，得到4-丙酰氧基-2-甲基-1-氯代-2-丁烯粗產(chǎn)物(64.2g，0.363mol，收率87.9%)。將如此獲得的粗產(chǎn)物不經(jīng)純化直接用于下面的步驟中。
(ⅱ)4-丙酰氧基-2-甲基-2-丁烯-1-醛的合成將上面(ⅰ)得到的4-丙酰氧基-2-甲基-1-氯代-2-丁烯粗產(chǎn)物(64.0g，0.362mol)加入到六亞甲基四胺(50.9g，0.363mol)的水(345ml)溶液中，并將混合物在35℃攪拌4小時(shí)，以制備四胺鹽。將1，2-二氯乙烷(200ml)加入到反應(yīng)混合物中，萃取除去不溶于水的化合物。再向已洗滌的水層加入1，2-二氯乙烷(400ml)，在60℃將混合物攪拌4小時(shí)，以水解四胺鹽。反應(yīng)完畢后，分出1，2-二氯乙烷層，并再向水層中加入1，2-二氯乙烷萃取劑(250ml)。將1，2-二氯乙烷層合并，并用無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓蒸發(fā)1，2-二氯乙烷，用硅膠柱色譜(乙酸乙酯-己烷(＝1∶5))純化殘余物，得到4-丙酰氧基-2-甲基-2-丁烯-1-醛(15.2g，0.0973mol，收率26.8%)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.40(t，3H)，1.79(s，3H)，2.30(q，2H)，4.90(d，2H)，6.52(t，1H)，9.42(s，1H)。
參考實(shí)施例9 4-棕櫚酰氧基-2-甲基-2-丁烯-1-醛的合成(ⅰ)4-棕櫚酰氧基-2-甲基-1-氯代-2-丁烯的合成在冰冷卻下，將棕櫚酰氯(50g，0.182mol)加入到含有異戊二烯氯代醇(1，2加成物與1，4加成物的混合物)(33%W/W，26.4g，0.219mol)的1，2-二氯乙烷溶液(80g)中。加完后，將混合物在60℃攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾入冰冷卻的水(200ml)中，并用1，2-二氯乙烷(200ml)萃取三次。將1，2-二氯乙烷層合并，并用水(300ml)洗滌。然后用無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓蒸發(fā)1，2-二氯乙烷，得到4-棕櫚酰氧基-2-甲基-1-氯代-2-丁烯粗產(chǎn)物(60.0g)。將粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜(己烷乙酸乙酯(＝99∶1))純化，得到4-棕櫚酰氧基-2-甲基-1-氯代-2-丁烯(27.0g，0.0752mol，收率34.3%)。
(ⅱ)4-棕櫚酰氧基-2-甲基-2-丁烯-1-醛的合成將上面(ⅰ)中獲得的4-棕櫚酰氧基-2-甲基-1-氯代-2-丁烯粗產(chǎn)物(27.0g，0.0752mol)與六亞甲基四胺(10.5g，0.0750mol)加入到乙腈(550ml)中，并將混合物在室溫下攪拌約20小時(shí)。過(guò)濾分離所得晶體，并在減壓下干燥，得到四胺鹽(26.5g，0.0531mol，收率70.6%)。將該鹽(26.5g，0.0531mol)加入到水(50ml)、乙酸(20ml)和環(huán)己烷(250ml)的混合溶液中，并將該混合物在60℃攪拌2小時(shí)。反應(yīng)完畢后，向反應(yīng)混合物中加入水(100ml)和1，2-二氯乙烷(200ml)萃取。再用1，2-二氯乙烷(200ml)將水層萃取兩次。合并有機(jī)層，并用水(100ml)洗滌，然后用無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，將殘余物用硅膠柱色譜(己烷)純化，得到4-棕櫚酰氧基-2-甲基-2-丁烯-1-醛(7.3g，0.0216mol，收率28.7%)1H-NMR(CDCl3)δ0.90(t，3H)，1.30(s，26H)，1.80(s，3H)，2.38(q，2H)，4.90(d，2H)，6.50(t，1H)，9.44(s，1H)。
權(quán)利要求
1.制備維生素A衍生物的方法，該方法包括使式(Ⅰ)的化合物與式(Ⅱ)的化合物在堿存在下反應(yīng)；所述式(Ⅰ)化合物是 其中，R1和R2是相同的或不同的，各自代表烷基，所述式(Ⅱ)化合物是 其中R3是烴基。
2.權(quán)利要求1的方法，其中R1和R2是相同的或不同的，且各自為低級(jí)烷基。
3.權(quán)利要求1的方法，其中R3是烷基。
4.權(quán)利要求3的方法，其中R3是甲基。
5.權(quán)利要求3的方法，其中R3是乙基。
6.權(quán)利要求3的方法，其中R3十五烷基。
7.權(quán)利要求1的方法，其中維生素A衍生物具全反式側(cè)鏈。
8.權(quán)利要求1的方法，其中維生素A衍生物是式(Ⅲ)化合物。 其中R3是烴基。
9.權(quán)利要求1的方法，其中所述堿是有機(jī)堿金屬鹽。
10.權(quán)利要求1的方法，其中所述堿是醇鹽。
11.權(quán)利要求10的方法，其中所述醇鹽是由C1-5醇和堿金屬獲得的。
12.權(quán)利要求1的方法，其中堿的用量為每摩爾式(Ⅰ)化合物使用大約1至3mol。
13.權(quán)利要求1的方法，其中式(Ⅱ)化合物的量為每摩爾式(Ⅰ)化合物大約1至2mol。
14.權(quán)利要求1的方法，其中，反應(yīng)在有機(jī)溶劑中進(jìn)行。
15.權(quán)利要求1的方法，其中有機(jī)溶劑選自烴類(lèi)、醚類(lèi)、腈類(lèi)、酮類(lèi)和酰胺類(lèi)之一種或多種溶劑。
16.權(quán)利要求15的方法，其中有機(jī)溶劑選自烴類(lèi)和醚類(lèi)。
17.權(quán)利要求16的方法，其中有機(jī)溶劑選自甲苯或異丙醚。
18.權(quán)利要求1的方法，其中所述反應(yīng)在非極性非質(zhì)子傳遞溶劑與極性非質(zhì)子傳遞溶劑的混合溶劑中進(jìn)行。
19.權(quán)利要求18的方法，其中所述極性非質(zhì)子傳遞溶劑的介電常數(shù)為約20至50。
20.權(quán)利要求18的方法，其中所述極性非質(zhì)子傳遞溶劑是N，N-二甲基甲酰胺或六甲基磷酸三酰胺。
21.權(quán)利要求18的方法，其中基于總?cè)軇┝坑?jì)所述極性非質(zhì)子傳遞溶劑的量為5至50%(V/V)。
22.權(quán)利要求1的方法，其中所述反應(yīng)在約-70℃至0℃的反應(yīng)溫度下進(jìn)行。
全文摘要
公開(kāi)一種用于生產(chǎn)維生素A衍生物的利于工業(yè)化的方法，所述維生素A衍生物可用作藥物、飼料添加劑和食品添加劑等。本方法提供高收率和高純度的維生素A衍生物，特別是全反式維生素A衍生物。
文檔編號(hào)C07C69/07GK1097414SQ94103209
公開(kāi)日1995年1月18日 申請(qǐng)日期1994年3月23日 優(yōu)先權(quán)日1993年3月23日
發(fā)明者田中光孝, 花岡正, 高野橋邦夫 申請(qǐng)人:武田藥品工業(yè)株式會(huì)社