專利名稱：制備1，5-苯并硫氮雜衍生物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用于制備由下式(Ⅰ)表示的1，5-苯并硫氮雜
衍生物(1，5-benzothiazepine)的新方法
其中R1和R2中的一個是低級烷基或鹵原子，另一個是氫(原子)，R3是低級烷基或低級烷氧基。
上述1，5-苯并硫氮雜
衍生物(Ⅰ)可用作合成例如具有良好降血壓活性的相應(yīng)的3-乙酸基-5-[2-(二甲基氨基)乙基]-1，5-苯并硫氮雜
衍生物的中間體。
迄今為止，已經(jīng)知道一種制備1，5-苯并硫氮雜
衍生物(Ⅰ)的方法(美國專利號4，567，175和4，590，188)，其中，在一溶劑(例如二甲苯)中加熱由下列結(jié)構(gòu)式(Ⅱ)表示的丙酸衍生物，
式中R4代表氫原子或酯殘基，R1、R2和R3具有有與上述定義相同的含義，由此引起分子內(nèi)閉環(huán)反應(yīng)。然而，該方法存在有這樣的問題，即所述分子內(nèi)閉環(huán)反應(yīng)要求很長的時間。
本發(fā)明人對各種研究進行了分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，當化合物(Ⅱ)的分子內(nèi)閉環(huán)反應(yīng)是在特定的磺酸化合物存在下進行時，可在短時間內(nèi)由反應(yīng)制備化合物(Ⅰ)，并獲得良好的收率。本發(fā)明是在這樣的發(fā)現(xiàn)基礎(chǔ)上建立的。即根據(jù)本發(fā)明，通過在由下式(Ⅲ)代表的磺酸化合物存在下，
其中R5代表低級烷基或取代或未取代苯基，使由下式(Ⅱ)代表的丙酸衍生物進行分子內(nèi)閉環(huán)反應(yīng)，
其中R1、R2、R3和R4具有與上述定義相同的含義，從而制得由式(Ⅰ)代表的1，5-苯并硫氮雜
衍生物。
用于本發(fā)明分子內(nèi)閉環(huán)反應(yīng)的磺酸化合物(Ⅲ)的例子包括例如式(Ⅲ)中R5為具有1至4個碳原子的烷基(諸如甲基、乙基或丙基或丁基)或可由這些烷基中的至少一種基團取代的苯基的化合物，具體地說，最好采用甲磺酸或?qū)?甲苯磺酸。所述磺酸的量并不具體限定，但通常其使用量為0.5至10%(重量)，更好為約1至約6%(重量)，以化合物(Ⅱ)為基準。
本發(fā)明的分子內(nèi)閉環(huán)反應(yīng)最好在回流下于一合適的溶劑中進行。作為溶劑，較佳采用高沸點溶劑諸如二甲苯、甲苯和二氯苯，其中最好采用二甲苯。與反應(yīng)系統(tǒng)中沒有磺酸化合物的情況相比，反應(yīng)時間可以是極短的，例如，當采用二甲苯作為溶劑時，反應(yīng)可在約30分鐘終止而不是相比之下約4小時終止。
通過簡單和方便的操作，例如將反應(yīng)混合物冷卻、由過濾收集析出的晶體、以及用一合適的溶劑(例如乙醇、含水乙醇等)將其洗滌，可將形成的所需化合物(Ⅰ)分離而成為不含磺酸化合物(Ⅲ)的純產(chǎn)物。
以已知的方法，例如美國專利號4，567，175和4，590，188中所述的方法(其內(nèi)容作為參考結(jié)合入本文中)，可將由此獲得的化合物(Ⅰ)轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的3-乙酸基-5-(β-二甲基氨基乙基)-1，5-苯并硫氮雜
衍生物或其藥學上可接受的鹽，上述衍生物由下式(Ⅵ)表示
其中R1、R2和R3具有與上述定義相同的含義。
根據(jù)上述本發(fā)明的方法，分子內(nèi)閉環(huán)反應(yīng)可在短時間內(nèi)終止，并可以高的收率和高純度獲得所需化合物。因此，從工業(yè)角度來看，與反應(yīng)在無磺酸化合物存在下進行的常規(guī)方法相比，本發(fā)明的方法是極其優(yōu)良的。
根據(jù)日本待批專利公告號225174/1984或202871/1985中揭示的方法，可制得起始化合物(Ⅱ)，但可通過使由式(Ⅳ)表示的苯硫酚化合物
(其中符號的含義與上述定義相同)與由式(Ⅴ)表示的旋光性反(式)-縮水甘油酸酯
(其中符號的含義與上述相同)反應(yīng)來制備旋光性化合物(Ⅱ)(式中R4為酯殘基)，即由下式(Ⅱ-a)表示的旋光性蘇-丙酸酯衍生物
其中R41代表酯殘基，★表示所述碳原子是不對稱碳原子，R1、R2和R3的含義與上述定義相同。
上述反應(yīng)最好是在加熱條件下在一合適的溶劑(例如二甲苯、甲苯等)中進行的?？蓪⒒衔?Ⅱ-a)分離，但不經(jīng)分離，也可將反應(yīng)混合物用于后續(xù)的分子內(nèi)閉環(huán)反應(yīng)。在該情況下，可在短時間內(nèi)以良好的收率，在相同的反應(yīng)容器中由化合物(Ⅳ)獲得所需的旋光性化合物(Ⅰ)。因此，該方法在工業(yè)上是極其有利的。
在說明書和權(quán)利要求中，術(shù)語“低級烷基”和“低級烷氧基”應(yīng)分別解釋為指具有1至4個碳原子的烷基以及具有1至4個碳原子的烷氧基。
例1(1)在400毫升甲苯中，使溶解24.0克2-氨基-5-氯苯硫酚和31.2克(-)反(式)-3-(4-甲氧基苯基)縮水甘油酸甲酯，并在氮氣氛中將溶液回流2小時。將二異丙醚加至反應(yīng)混合物中，通過過濾收集析出的晶體，從而獲得呈無色針狀體的37.6克(+)-蘇-2-羥基-3-(2-氨基-5-氯苯基硫代)-3-(4-甲氧基苯基)丙酸甲酸。
收率68%熔點126至129.5℃[α]20D+248.8°(C＝0.3，甲醇)(2)將9.5克本發(fā)明產(chǎn)物，0.49克對-甲苯磺酸一水合物和95毫升二甲苯的混合物回流2小時。冷卻后，通過過濾收集析出的晶體，從而獲得7.5克(+)-順(式)-2-(4-甲氧基苯基)-3-羥基-8-氯-2，3-二氫-1，5-苯并硫氮雜
-4(5H)-酮。
收率86.8%熔點244至245℃[α]20D+91.6°(C＝1.0，二甲基甲酰胺)例2將17.0克(+)-蘇-2-羥基-3-(2-氨基-5-氯苯基硫代)-3-(4-甲氧基苯基)丙酸、0.91克對-甲苯磺酸一水合物和220毫升二甲苯的混合物回流2小時，同時不斷移去水。冷卻后，通過過濾收集析出的晶體，并用乙醇洗滌之，從而獲得15克(+)-順(式)-2-(4-甲氧基苯基)-3-羥基-8-氯-2，3-二氫-1，5-苯并硫氮雜
-4(5H)-酮。
收率93%熔點244至245℃附帶說說，根據(jù)在無對-甲苯磺酸存在下進行上述反應(yīng)的方法(與日本待批專利公告號225174/1984所述的方式相同)，即使在回流20小時后，所需化合物的收率僅為73%。
例3將17.0克(+)-蘇-2-羥基-3-(2-氨基-5-氯苯基硫代)-3-(4-甲氧基苯基)丙酸、0.91克對-甲苯磺酸一水合物和220毫升甲苯的混合物回流8小時，同時不斷移去水。冷卻后，由過濾收集析出的晶體，并用乙醇洗滌之，從而得到14.8克(+)-順(式)-2-(4-甲氧基苯基)-3-羥基-8-氯-2，3-二氫-1，5-苯并硫氮雜
-4(5H)-酮。
收率92%熔點244至245℃例4
(1)在600毫升二甲苯中，使溶解132克2-氨基-5-甲基苯硫酚和200克(±)-反(式)-3-(4-甲基苯基)縮水甘油酸甲酯，并在氮氣氛下將溶液在120至130℃下回流4小時。冷卻至40℃后，將正己烷加入反應(yīng)混合物，并將反應(yīng)混合物攪拌，隨后冷卻至10℃。由過濾收集析出的晶體，從而得到218克(±)-蘇-2-羥基-3-(2-氨基-5-甲基苯基硫代)-3-(4-甲基苯基)丙酸甲酯，它是一種無色晶體。
收率69%熔點114至116℃(2)在500克二甲苯中，使溶解50克上述產(chǎn)物，并將0.57克對-甲苯磺酸一水合物加入溶液中，通過加熱使溶液回流4小時。冷卻后，由過濾收集析出的晶體，并用二甲苯洗滌之，從而得到39.0克(±)-順(式)-2-(4-甲基苯基)-3-羥基-8-甲基-2，3-二氫1，5-苯并硫氮雜
-4(5H)-酮，它是無色晶體。
收率86%熔點185至186℃例5在200毫升水和100克甲醇的溶液中，使懸浮40克(±)-蘇-2-羥基-3-(2-氨基-5-甲基苯基硫代)-3-(4-甲基苯基)丙酸甲酯，將7.4克氫氧化鉀加入上述懸浮液中，在50至55℃下將上述混合物攪拌30分鐘。然后，滴加入13.8克35%鹽酸，并加入200毫升水，將混合物冷卻至10℃。由過濾收集析出的晶體，用水洗滌之，從而得到80克(±)-蘇-2-羥基-3-(2-氨基-5-甲基苯基硫代)-3-(4-甲基苯基)丙酸(濕材料)。
使該產(chǎn)物(80克)懸浮于400毫升甲苯中，往其中加入0.4克對-甲苯磺酸一水合物，并將混合物回流5小時，同時不斷移去水。冷卻后，由過濾收集析出的晶體，并用甲苯洗滌之，經(jīng)過干燥后得到32.5克(±)-順(式)-2-(4-甲基苯基)-3-羥基-8-甲基-2，3-二氫-1，5-苯并硫氮雜
-4(5H)-酮。
收率90%熔點185至186℃例6在400毫升甲苯中，使溶解24.0克2-氨基-5-氯苯硫酚和31.2克(-)-反(式)-3-(4-甲氧基苯基)縮水甘油酸甲酯，并在氮氣氛下將溶液回流2小時。向反應(yīng)混合物中加入1.43克對-甲苯磺酸一水合物和350毫升二甲苯，將所述混合物回流2小時，同時蒸餾去350毫升溶劑。冷卻后，由過濾收集析出的晶體，從而得到19.8克(±)-順(式)-2-(4-甲氧基苯基)-3-羥基-8-氯-2，3-二氫1，5-苯并硫氮雜
-4(5H)-酮。
產(chǎn)物的物理和化學性能與例1中獲得的產(chǎn)物相同。
例7(1)在420毫升二甲苯中，使溶解42克2-氨基-5-甲基苯硫酚和58克(+)-反(式)-3-(4-甲基苯基)-縮水甘油酸甲酯，并在氮氣氛下將所述溶液回流2小時。冷卻后，將正己烷加至反應(yīng)混合物中，并由過濾收集析出的晶體，從而獲得65克(-)-蘇-2-羥基-3-(2-氨基-5-甲基苯基硫代)-3-(4-甲基苯基)丙酸甲酯，它是一種無色針狀體。
收率65%熔點107至109℃[α]20D-235.4°(C＝1，甲醇)(2)將20克上述產(chǎn)物、0.4克對-甲苯磺酸一水合物和160毫升二甲苯的混合物回流5小時。冷卻后，由過濾收集析出的晶體，從而得到15.7克(-)-順(式)-2-(4-甲基苯基)-3-羥基-8-甲基-2，3-二氫-1，5-苯并硫氮雜
-4(5H)-酮。
收率87%熔點207至212℃[α]-120°(C＝0.3，甲醇)
權(quán)利要求
1.一種制備由式(Ⅰ)代表的1，5-苯并硫氮雜
衍生物的方法，
(其中R1和R2中的一個是低級烷基或鹵原子，另一個是氫原子，R3是低級烷基或低級烷氧基)，該方法包括在如式(Ⅲ)所示的磺酸化合物存在下(其中R5代表低級烷基或者取代或未取代苯基)，使如式(Ⅱ)所示的丙酸化合物進行分子內(nèi)閉環(huán)反應(yīng)，
(其中R1、R2和R3的含義與上述定義相同，R4代表氫原子或酯殘基)。
2.如權(quán)利要求1所述的制備1，5-苯并硫氮雜
衍生物的方法，其特征在于所述磺酸化合物(Ⅲ)中的R5為甲基、乙基、丙基、丁基或可由選自甲基、乙基、丙基和丁基的至少一個基團取代的苯基。
3.如權(quán)利要求2所述的制備1，5-苯并硫氮雜
衍生物的方法，其特征在于所述磺酸化合物(Ⅲ)是甲磺酸或?qū)?甲苯磺酸。
4.如權(quán)利要求1所述的制備1，5-苯并硫氮雜
衍生物的方法，其特征在于所述反應(yīng)是在回流下在一合適的溶劑中進行的。
5.如權(quán)利要求1所述的制備1，5-苯并硫氮雜
衍生物的方法，其特征在于所述磺酸(Ⅲ)的用量為0.5至10%(重量)，以化合物(Ⅱ)為基準。
6.如權(quán)利要求5所述的制備1，5-苯并硫氮雜
衍生物的方法，其特征在于所述磺酸(Ⅱ)的用量為1至6%(重量)，以丙酸化合物(Ⅱ)為基準。
7.一種制備如式(Ⅰ)所示的旋光性順(式)-1，5-苯并硫氮雜
衍生物的方法
(其中R1和R2中的一個是低級烷基或鹵原子，另一個是氫原子，R3是低級烷基或低級烷氧基，★代表所述碳原子是不對稱碳原子)，所述方法包括使如式(Ⅳ)所示的苯硫酚化合物
(其中R1和R2的含義與上述定義相同)與如式(Ⅴ)所示的旋光性反(式)-縮水甘油酸酯反應(yīng)。
(其中R3的含義與上述定義相同，R41代表酯殘基)，從而獲得如式(Ⅱ-a)所示的旋光性蘇-丙酸酯化合物
(其中R1、R2、R3、R41和★的含義與上述定義相同)，然后使上述化合物(Ⅱ-a)在如式(Ⅲ)所示的磺酸化合物存在下進行分子內(nèi)閉環(huán)反應(yīng)，其中R5代表低級烷基或者取代或未取代苯基。
8.如權(quán)利要求7所述的制備1，5-苯并硫氮雜
衍生物的方法，其特征在于所述苯硫酚化合物(Ⅳ)和旋光性反(式)-縮水甘油酸酯(Ⅴ)的反應(yīng)是在加熱條件下在一合適的溶劑中進行的。
9.如權(quán)利要求7所述的制備1，5-苯并硫氮雜
衍生物的方法，其特征在于所述磺酸化合物(Ⅲ)中的R5是甲基、乙基、丙基、丁基或可由選自甲基、乙基、丙基和丁基的至少一種基團取代的苯基。
10.如權(quán)利要求9所述的制備1，5-苯并硫氮雜
衍生物的方法，其特征在于所述磺酸化合物(Ⅲ)是甲磺酸或?qū)?甲苯磺酸。
11.如權(quán)利要求7所述的制備1，5-苯并硫氮雜
衍生物的方法，其特征在于所述分子內(nèi)閉環(huán)反應(yīng)是在回流下在一合適的溶劑中進行的。
12.如權(quán)利要求7所述的制備1，5-苯并硫氮雜
衍生物的方法，其特征在于所述磺酸(Ⅲ)的用量為0.5至10%(重量)，以化合物(Ⅱ-a)為基準。
13.如權(quán)利要求12所述的制備1，5-苯并硫氮雜
衍生物的方法，其特征在于所述磺酸(Ⅲ)的用量為1至6%(重量)，以丙酸化合物(Ⅱ-a)為基準。
14.一種制備如式(Ⅵ)所示的3-乙酸基-5-(β-二甲基氨基乙基)-1，5-苯并硫氮雜
衍生物
(其中R1和R2之一是低級烷基或鹵原子，另一個是氫原子，R3是低級烷基或低級烷氧基)或其藥學上可接受的鹽的方法，該方法包括在如式(Ⅲ)所示的磺酸化合物存在下，(其中R5代表低級烷基或取代或未取代苯基)，使如式(Ⅱ)所示的丙酸化合物進行分子內(nèi)閉環(huán)反應(yīng)，
(其中R1、R2和R3的含義與上述定義相同，R4代表氫原子或酯殘基)，從而得到如式(Ⅰ)所示的化合物，
(其中R1、R2和R3的含義與上述定義相同)，并且以已知的方法將化合物(Ⅰ)轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的3-乙酸基-5-(β-二甲基氨基乙基)-1，5-苯并硫氮雜
衍生物或其藥學上可接受的鹽。
全文摘要
本發(fā)明揭示了一種制備1，5-苯并硫氮雜衍生物的方法，該方法包括在磺酸化合物存在下，使丙酸化合物進行分子內(nèi)閉環(huán)反應(yīng)。
文檔編號C07D281/10GK1046902SQ9010255
公開日1990年11月14日 申請日期1990年4月28日 優(yōu)先權(quán)日1989年4月28日
發(fā)明者西本茂, 中尾明夫, 池田康治, 名手博行 申請人:田邊制藥株式會社