專利名稱：1，5-苯并噻吖庚因衍生物和其制備方法以及它們在治療心血管疾病中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一系列新的用于治療和預(yù)防心血管疾病的1，5-苯并噻吖庚因衍生物。本發(fā)明還提供了使用這些化合物的方法和組合物，以及這些化合物的制備方法。
現(xiàn)在完全證實了鈣離子流入哺乳類動物體內(nèi)的某些細(xì)胞中，包括血管平滑肌細(xì)胞和心收縮細(xì)胞中，分享了這些細(xì)胞的活性，并且完全證實了可抑制這種流入的鈣通道阻斷劑(也是已知的鈣對抗劑)的引入將抑制心肌收縮力和收縮率，從而引起血管擴張。因此，鈣通道阻斷劑可用于治療各種心臟和血管系統(tǒng)的疾病，如心絞痛、心肌梗塞、心律失常、高血壓病、腦血管痙攣和其它局部缺血疾病。
許多具有鈣通道阻斷活性的化合物是已知的，例如，一些二氫吡啶衍生物，如硝苯啶和尼卡地平，和其他化合物，如維拉帕米、地爾硫
和氟桂嗪。在這些化合物中，硝苯啶和尼卡地平被廣泛使用，但它們在結(jié)構(gòu)上與本發(fā)明化合物沒聯(lián)系。維拉帕米和氟桂嗪在結(jié)構(gòu)上也與本發(fā)明化合物沒有聯(lián)系。地爾硫
，它的系統(tǒng)命名為(2S，3S)-順-3-乙酸基-2，3-二氫-5-(2-二甲基氨基乙基)-2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮，它在結(jié)構(gòu)上與本發(fā)明的化合物相關(guān)，并廣泛地用于改善心絞痛和治療原發(fā)性高血壓;公開(即因異議而公開)號為43785/1971的日本專利公開申請也公開了其他相關(guān)的化合物，包括一些在形成苯并噻吖庚因體系部分的苯環(huán)上含有鹵取代基的化合物。其后，美國專利4567175公開了在8位上含有取代基(如氯原子)的地爾硫
的衍生物，例如，順-3-乙酸基-8-氯-2，3-二氫-5-(2-二甲基氨基乙基)-2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮(8-氯-地爾硫
)。美國專利4590188公開了一些其他衍生物，包括，例如，順-3-乙酸基-8-甲氧基-2，3-二氫-5-(2-二甲基氨基乙基)-2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮(8-甲氧基-地爾硫
)，順-3-乙酸基-8-芐氧基-2，3-二氫-5-(2-二甲基氨基乙基)-2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮(8-芐氧基-地爾硫
)等等。這些衍生物據(jù)說比地爾硫
具有更強的作用和/或持久性。
我們現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)一系列新的3-酰氧基-8-取代的-2，3-二氫-5-(2-二甲基氨基乙基)-2-(任意取代的苯基)-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮衍生物，該衍生物具有有效的鈣通道阻斷活性，并且比現(xiàn)有技術(shù)的化合物具有更好的活性持久性。本發(fā)明的化合物在1，5-苯并噻吖庚因基團的8位上的取代基的性質(zhì)方面不同于現(xiàn)有技術(shù)的苯并噻吖庚因化合物。
本發(fā)明的化合物是那些結(jié)構(gòu)式為(Ⅰ)的化合物
其中R1代表C6-C10碳環(huán)芳基、含有至少一個選自取代基(a)(定義如下)的取代基所取代的C6-C10碳環(huán)芳基、含有5或6個環(huán)原子(其中1到3是選自氮、氧、和硫雜原子的雜原子)的芳香雜環(huán)基、或含有5或6個環(huán)原子(其中1到3是選自氮、氧和硫雜原子的雜原子，并且含有至少一個選自取代基(a)(定義如下)或所說的雜環(huán)基或連接到苯環(huán)上的取代的雜環(huán)基的取代基取代的芳香雜環(huán)基取代基(a)C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵原子、苯基、苯氧基、C1-C6烷基硫代基、苯基硫代基、C1-C6鹵代烷基、羥基、氰基、硝基和含有1到3個碳原子和0、1或2個氧原子的脂族鏈;
R2和R3分別選自氫原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵原子、苯基、苯氧基、C1-C6烷基硫代基、苯基硫代基、C1-C6鹵代烷基、氰基和硝基，或R2和R3同時代表含有1到3個碳原子和0、1或2個氧原子的脂族鏈;
R4代表氫原子、C1-C6脂族羧?；?C3-C6環(huán)烷基)-羰基、(C3-C6環(huán)烷氧基)羰基、C7-C11碳環(huán)芳族羧?；?、含有至少一個選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和鹵原子取代基的C7-C11碳環(huán)芳族羧?；?，C2-C7烷氧基羰基或芐氧基羰基;
R5和R6分別選自C1-C6烷基;
X代表氧原子、硫原子或亞甲基(-CH2-);
和它們在藥物上可接受的鹽。
本發(fā)明還提供了一種治療或預(yù)防心血管疾病的藥物組合物。該組合物在與藥物上可接受的載體或稀釋劑的混合物中含有一種有效量的鈣通道阻斷劑，其中鈣通道阻斷劑是至少一種選自結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)的化合物和其藥物上可接受的鹽的化合物。
本發(fā)明還提供了一種治療或預(yù)防心血管疾病的方法，該方法包括將有效量的鈣通道阻斷劑施于易感性動物，特別是哺乳動物，包括人，其中鈣通道阻斷劑是至少一種選自結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)的化合物和其藥物上可接受的鹽的化合物。
在本發(fā)明的化合物中，當(dāng)R1代表芳基時，它是含有6到10個環(huán)碳原子的碳環(huán)芳基，并且它可以是未取代的或有至少一個選自取代基(a)(上文所定義的和下文所列舉的)的取代基。優(yōu)選的芳基是苯基和萘基(1-和2-萘基)，其中苯基更好。
當(dāng)R1代表芳族雜環(huán)基時，它含有5或6個環(huán)原子，其中1到3是選自氮、氧和硫的雜原子。該基團最好含有0到3個這樣的氮原子、0、1、或2個這樣的氧原子和0、1或2個這樣的硫原子，只要雜原子的總數(shù)不超過3和產(chǎn)生的基團保持芳族的性質(zhì)?？蛇x擇的是，上述定義的雜環(huán)基可稠合到苯環(huán)上。這種基團的例子包括噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、吡咯基、吡唑基、惡唑基、噻唑基、異噻唑基、異惡唑基、三唑基、咪唑基、噻二唑基(thiadiazolyl)、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吲哚基、異吲哚基、喹啉基、異喹啉基、2，3-二氮雜萘基、喹喔啉基和憎啉基，其中噻吩基、呋喃基、異惡唑基、惡唑基、噻唑基和噻二唑基是優(yōu)先選用的，最好是噻吩基、呋喃基、惡唑基、噻唑基和噻二唑基。
可由R1代表的特別優(yōu)選的基團包括苯基、萘基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、惡唑基、異惡唑基和噻二唑基，其中苯基、4-噻唑基、2-呋喃基、2-噻吩基、4-惡唑基和1，3，4-噻二唑-2-基更好，最好是苯基。這些基團可以是未取代的或取代的，如上文所定義的和下文所例舉的。
當(dāng)R2、R3、R5或R6、取代基(a)或芳族酰基(它可用R4代表)上的取代基代表烷基時，它們含有1到6個碳原子，并可以是直鏈的或支鏈的基團，例如，甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、叔戊基、己基、1-甲基-戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基和異己基，其中含有1到4個碳原子的基團，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基和異丁基，是優(yōu)選的，最好是甲基和乙基。
當(dāng)R2、R3、取代基(a)或芳族?；?可由R4代表)上的取代基代表烷氧基時，它們含有1到6個碳原子，并且可以是直鏈的或支鏈的基團，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、異戊氧基、新戊氧基、叔戊氧基、己氧基、1-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基和異己氧基，其中含有1到4個碳原子的基團，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、仲丁氧基和異丁氧基是優(yōu)先選用的，最好是甲氧基和乙氧基。
當(dāng)R2、R3、取代基(a)或芳族酰基(可由R4代表)上的取代基代表鹵原子，它們可以是，例如，氯、氟、溴或碘原子，其中氟、氯和溴原子是優(yōu)先選用的，最好是氟和氯原子。
當(dāng)R2、R3或取代基(a)代表烷基硫代基時，它們含有1到6個碳原子，并且可以是直鏈或支鏈基團，例如甲基硫代基、乙基硫代基、丙基硫代基、異丙基硫代基、丁基硫代基、異丁基硫代基、仲丁基硫代基、叔丁基硫代基、戊基硫代基、異戊基硫代基、新戊基硫代基、叔戊基硫代基、己基硫代基、1-甲基戊基硫代基、2-甲基戊基硫代基、3-甲基戊基硫代基和異己基硫代基、其中含有1到4個碳原子的基團，例如甲基硫代基、乙基硫代基、丙基硫代基、異丙基硫代基、丁基硫代基、仲丁基硫代基和異丁基硫代基是優(yōu)先選用的，最好是甲基硫代基和乙基硫代基。
當(dāng)R2、R3或取代基(a)代表C1-C6，最好C1-C4鹵代烷基時，它們的例子包括三氟代甲基，2，2，2-三氯代乙基，2-鹵代乙基(如2-氯代乙基，2-氟代乙基，2-溴代乙基或2-碘代乙基)、2，2-二溴代乙基、2，2，2-三溴代乙基、5-氯代戊基，5-溴代戊基，5-氟代戊基，6-氯代己基，6-溴代己基和6-氟代己基。
當(dāng)取代基(a)或R2和R3同時代表含有1到3個碳原子和0、1或2個氧原子的脂族鏈時，它們可以是C1-C3亞烷基或其含有碳-碳雙鍵或三鍵，最好是雙鍵的類似物，或在碳鍵中和/或碳的任何一端或兩端含有1或2個氧原子的基團。這些基團的例子包括亞甲基、亞乙基、1，3-亞丙基、氧化乙烯基(-OCH2CH2-)、亞甲氧基亞甲基(-CH2OCH2-)、氧化丙烯基(-O-CH2CH2CH2-)、亞甲氧基亞乙基(-CH2-O-CH2-CH2-)、亞甲基二氧基(-O-CH2-O-)、亞乙基二氧基(-O-CH2CH2-O-)和氧代乙炔基(-OCH＝CH-)、其中優(yōu)先選用亞甲基二氧基。
當(dāng)R4代表C1-C6脂族羧基?；鶗r，它可以是直鏈或支鏈基團，例如，甲?；?，乙酰基，丙酰基，丁?；?，異丁?；?，戊?；?，異戊?；?，新戊酰基或己?；渲幸阴；；□；彤惗□；莾?yōu)先選用的，最好是乙?；捅；?。
當(dāng)R4代表(C3-C6環(huán)烷基)羰基時，它可以是環(huán)丙烷羰基、環(huán)丁烷羰基，環(huán)戊烷羰基或環(huán)己烷羰基，其中環(huán)丙烷羰基是優(yōu)先選用的。
當(dāng)R4代表(C3-C6環(huán)烷氧基)羰基時，它可以是環(huán)丙氧基羰基，環(huán)丁氧基羰基，環(huán)戊氧基羰基或環(huán)己氧基羰基，其中環(huán)丙氧基羰基是優(yōu)先選用的。
當(dāng)R4代表C7-C11碳環(huán)芳族羰基?；鶗r，它是芳基羰基，其中芳基部分含有6到10個碳原子，并且最好是苯基或萘基(1-或2-萘基)，該芳基可以是未取代的或含有至少一個選自C1-C6烷基，C1-C6烷氧基和鹵原子的取代基。這些基團的具體例子包括苯甲?；?、間-或?qū)?甲苯?；?-萘甲?；?-萘甲?；?、鄰-、間-或?qū)?甲氧苯甲?；?、3，4-二甲氧苯甲?；⑧?、間-或?qū)?異丙基苯甲?；?，4，5-三甲氧基苯甲?；渲斜郊柞；⒓妆锦；?-萘甲?；?-萘甲?；莾?yōu)先選用的，最好是苯甲?；图妆锦；?。
當(dāng)R4代表C2-C7烷氧基羰基時，其中烷氧基部分含有1到6個碳原子，并且可以是上面所例舉的任何C1-C6烷氧基。這種烷氧基羰基的具體例子包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、丁氧基羰基、異丁氧基羰基、戊氧基羰基和己氧基羰基、其中甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基和異丙氧基羰基更好，最好是甲氧基羰基和乙氧基羰基。
由R1代表的特別優(yōu)選的基團包括苯基，對-氯苯基，對-甲氧基苯基，對-氟苯基，對-甲基苯基、間-氟苯基、鄰-氟苯基、間-甲基苯基、間-甲氧基苯基、3，4-亞甲基二氧基苯基、1-萘基、2-萘基、4-噻唑基、2-呋喃基、2-噻吩基、5-甲基-2-噻吩基、5-氯-2-噻吩基、4-惡唑基、4-異惡唑基和1，3，4-噻二唑-2-基，其中苯基，對一氟苯基和2-噻吩基更好，最好是苯基和對-氟苯基。
可由R2代表的特別優(yōu)選的基團和原子包括氫，氟和氯原子，以及甲基和甲氧基。
可由R3代表的特別優(yōu)選的基團和原子包括氫、氟和氯原子，以及甲氧基和乙氧基?？捎蒖2和R3一起代表的特別優(yōu)選的基團包括亞甲基二氧基。
可由R4代表的特別優(yōu)選的基團和原子包括氫原子、和乙?；⒈；?、丁?；?、異丁?；h(huán)丙基羰基、環(huán)丁基羰基、環(huán)戊基羰基、環(huán)己基羰基、環(huán)丙氧基羰基、苯甲?；?、甲苯酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、戊?；h(huán)戊氧基羰基、環(huán)己氧基羰基和甲酰基，其中氫原子和乙酰基、丙?；?、環(huán)丙基羰基、環(huán)丙氧基羰基、苯甲?；?、甲苯酰基、甲氧基羰基和乙氧基羰基更好。
可由R5代表的特別優(yōu)選的基團包括甲基和乙基。
可由R6代表的特別優(yōu)選的基團包括甲基、乙基、丙基和丁基。
X可代表氧原子或亞甲基，氧原子更好。
本發(fā)明的一類優(yōu)選化合物是那些結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)的化合物，其中R1代表苯基，含有至少一個選自取代基(a1)(定義如下)的取代基取代的苯基，含有5到6個環(huán)原子的芳族雜環(huán)基，其中1到3個環(huán)原子是選自氮、氧和硫的雜原子、含有5到6個環(huán)原子(其中1到3是選自氮、氧和硫的雜原子)并含有至少一個選自取代基(a2)的取代基取代的芳族雜環(huán)基取代基(a 1/() )C1-C4烷基，C1-C4烷氧基和鹵原子;
取代基(a 2/() )C1-C4烷基和鹵原子;
和藥物上可接受的它們的鹽。
下一類結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)的化合物也是優(yōu)選的化合物，其中R2和R3是分別選自氫原子、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和鹵原子，或R2和R3同時代表含有1到3個碳原子和1或2個氧原子的脂族鏈;和藥物上可接受的它們的鹽。
下一類結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)的化合物也是優(yōu)選的，其中R4代表氫原子、C2-C6脂族羧基?；?C3-C6環(huán)烷基)羰基、(C3-C6環(huán)烷氧基)羰基、C7-C11芳基羰基、含有至少一個C1-C4烷基取代基取代的C7-C11芳基羰基，或C2-C5環(huán)氧基羰基;
和藥物上可接受的它們的鹽。
下一類結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)的化合物也是優(yōu)選的，其中R5和R6分別選自C1-C4烷基;
和藥物上可接受的它們的鹽。
特別優(yōu)選的化合物是那些結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5和R6都是如上所定義的優(yōu)選基團，X代表氧原子，硫原子或亞甲基;
和藥物上可接受的它們的鹽。
本發(fā)明的一類更好的化合物是那些結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)的化合物，其中R1代表苯基，含有至少一個選自取代基(a1)(上述所定義的)的取代基取代的苯基，或選自噻吩基、呋喃基、異惡唑基、惡唑基、噻唑基和噻二唑基的芳族雜環(huán)基，所說的雜環(huán)基是未取代的或含有至少一個C1-C4烷基取代基;
R2和R3分別選自氫原子、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和鹵原子，或R2和R3同時代表含有1到3個碳原子和1或2個氧原子的脂族鏈;
R4代表氫原子、C2-C6脂族羧基?；?C3-C6環(huán)烷基)羰基、(C3-C6環(huán)烷氧基)羰基、苯甲?；?、含有至少一個C1-C4烷基取代基取代的苯甲?；?，或C2-C5烷氧基羰基;
R5和R6分別選自C1-C4烷基;
X代表氧原子、硫原子或亞甲基;
和藥物上可接受的它們的鹽。
本發(fā)明最好的一類化合物是那些結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)的化合物，其中R1代表苯基，含有至少一個選自取代基(a3)(定義如下)的取代基取代的苯基，或選自噻吩基、呋喃基、惡唑基、噻唑基和噻二唑基的芳族雜環(huán)基，所說的雜環(huán)基是未取代的或含有至少一個甲基取代基;
取代基(a3)甲基、甲氧基、氟原子和氯原子;
R2和R3分別選自氫原子、甲基、甲氧基、乙氧基、氟原子和氯原子，或R2和R3同時代表結(jié)構(gòu)式為-O-CH2-O-的基團;
R4代表氫原子、乙?；⒈；?、環(huán)丙烷羰基、環(huán)丙氧基羰基、苯甲?；?、甲苯?；?、甲氧基羰基或乙氧基羰基;
R5和R6分別選自甲基和乙基;
X代表氧原子或亞甲基;
和藥物上可接受的它們的鹽。
結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)的化合物在苯并噻吖庚因環(huán)的2位和3位上帶有2個不對稱碳原子;因此，可存在二種立體異構(gòu)體(順和反異構(gòu)體)和四種旋光異構(gòu)體〔(2S，3S)，(2R，3R)、(2S，3R)和(2R，3S)異構(gòu)體〕。本發(fā)明包括了所有這些異構(gòu)體，不管它們是游離的還是以混合物形式存在。在這些異構(gòu)體中，順式異構(gòu)體是優(yōu)選的，(2S，3S)異構(gòu)體是最優(yōu)選的。
本發(fā)明的具體化合物的例子在下列結(jié)構(gòu)式(Ⅰ-1)到(Ⅰ-3)中給出，其中取代基是分別根據(jù)表1到3之一所定義的〔如表1是關(guān)于結(jié)構(gòu)式(Ⅰ-1)的，表2是關(guān)于結(jié)構(gòu)式(Ⅰ-2)的等等〕。在這些表中使用下列縮寫詞Ac乙?；鵅oz苯甲酰基Bu丁基CBu環(huán)丁基Byr丁?；鵬Byr異丁?；鵈t乙基Etc乙氧基羰基Fur呋喃基CHx環(huán)己基Isox異惡唑基Me甲基Mec甲氧基羰基Np萘基Oxa惡唑基
CPn環(huán)戊基Pr丙基CPr環(huán)丙基Prc丙氧基羰基iprc異丙氧基羰基Prn丙?；鵗haz1，3，4-噻二唑基Thi噻吩基Thiz噻唑基Thy甲苯?；鵙a戊?；?br> 表1續(xù)化合物 R1aR2R3R4R5R6編號1-43HHOMecHxOCO-MeMe1-44HHOMeCHOMeMe1-45HFOMeCHOMeMe1-46HOMeHHMeMe1-47HOMeHAcMeMe1-48HOMeFHMeMe1-49HOMeFAcMeMe1-50HOMeClAcMeMe1-51HHOEtHMeMe1-52HHOEtAcMeMe1-53HFOEtAcMeMe1-54m-FHOMeHMeMe1-55m-FHOMeAcMeMe1-56m-FFOMeAcMeMe1-57o-FHOMeHMeMe1-58o-FHOMeAcMeMe1-59o-FFOMeAcMeMe1-60m-MeHOMeHMeMe1-61m-MeHOMeAcMeMe1-62m-MeOHOMeAcMeMe1-63HHOMeHEtEt1-64 3，4-(-OCH2O-) H OMe H Me Me1-65 3，4-(-OCH2O-) H OMe Ac Me Me1-66HHOMeBozMeMe1-67FHOMeBozMeMe1-68HHOMeTlyMeMe1-69FHOMeTlyMeMe
表2化合物 R1aR2R3R4R5R6編號2-1HHOMeHMeMe2-2HHOMeAcMeMe2-3HFOMeAcMeMe
表3化合物 R1aR2R3R4R5R6編號3-1HHOMeHMeMe3-2HHOMeAcMeMe3-3HHOMecPrCOMeMe3-4HHOMeMecMeMe3-5HFOMeHMeMe3-6HFOMeAcMeMe3-7HClOMeHMeMe3-8HClOMeAcMeMe3-9HHOMeHEtEt3-10HHOMeAcEtEt3-11p-MeHOMeAcMeMe3-12m-MeHOMeAcMeMe3-13p-OMeHOMeAcMeMe3-14p-ClHOMeAcMeMe3-15p-FHOMeAcMeMe3-16HHOMeEtcMeMe3-17HHOMeCHOMeMe3-18HOMeHAcMeMe3-19HHOEtAcMeMe3-20m-FHOEtAcMeMe3-21o-FHOEtAcMeMe3-22m-FHOMeAcMeMe3-23o-FHOMeAcMeMe3-24p-FHOMeHMeMe
表4化合物 R1R2R4R5R6X編號4-1 2-Thi H H Me Me -CH2-4-2 2-Thi H Ac Me Me -CH2-4-3 2-Fur H H Me Me -CH2-4-4 2-Fur H Ac Me Me -CH2-4-5 4-Thiz H H Me Me -CH2-4-6 4-Thiz H Ac Me Me -CH2-4-7 4-Oxa H H Me Me -CH2-4-8 4-Oxa H Ac Me Me -CH2-4-9 4-Isox H H Me Me -CH2-4-10 4-Isox H Ac Me Me -CH2-4-11 2-Thaz H H Me Me -CH2-4-12 2-Thaz H Ac Me Me -CH2-4-13 1-Np H H Me Me -CH2-4-14 1-Np F H Me Me -CH2-4-15 1-Np H Ac Me Me -CH2-4-161-NpHHMeMe-O-4-171-NpHAcMeMe-O-4-182-NpHAcMeMe-O-4-19 2-Thi F Ac Me Me -CH2-4-20 5-Me-2-Thi H Ac Me Me -CH2-4-21 5-Cl-2-Thi H Ac Me Me -CH2-4-22 5-Me-2-Thi H H Me Me -CH2-
在上面列出的化合物中，下列化合物是優(yōu)選的，即化合物序號如下的化合物，化合物序號1-1、1-2、1-3、1-4、1-5、1-6、1-8、1-10、1-11、1-14、1-15、1-16、1-17、1-19、1-20、1-21、1-22、1-23、1-24、1-25、1-27、1-28、1-29、1-30、1-31、1-36、1-40、1-41、1-42、1-43、1-44、1-46、1-47、1-54、1-55、1-57、1-58、3-1、3-2、3-3、3-4、3-5、3-6、3-7、3-8、3-9、3-10、3-15、3-16、3-17、3-24、4-1、4-2、4-3、4-4、4-5、4-6、4-7、4-8、4-11、4-12、4-13、4-15、4-16、4-17、4-18和4-19，下列化合物更優(yōu)選，即化合物序號為1-1、1-2、1-14、1-15、1-17、1-19、1-20、1-22、1-23、1-27、1-30、1-36、1-40、1-41、3-1、3-2、3-5、3-6、3-15、3-24、4-1、4-2、4-3、4-4、4-5、4-6和4-19。最好是下列化合物，1-1，5-(2-二甲基氨基乙基)-2，3-二氫-3-羥基-2-(4-甲氧基苯基)-8-苯氫基-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮，特別是(2S，3S)-5-(2-二甲基氨基乙基)-2，3-二氫-3-羥基-2-(4-甲氧基苯基)-8-苯氧基-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮異構(gòu)體;
1-2，3-乙酸基-5-(2-二甲基氨基乙基)-2，3-二氫-2-(4-甲氧基苯基)-8-苯氧基-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮，特別是(2S，3S)-3-乙酸基-5-(2-二甲基氨基乙基)-2，3-二氫-2-(4-甲氧基苯基)-8-苯氧基-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮異構(gòu)體;
1-14，5-(2-二甲基氨基乙基)-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2，3-二氫-3-羥基-8-苯氧基-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮，特別是(2S，3S)-5-(2-二甲基氨基乙基)-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2，3-二氫-3-羥基-8-苯氧基-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮異構(gòu)體;
1-15，3-乙酸基-5-(2-二甲基氨基乙基)-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2，3-二氫-8-苯氧基-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮，特別是(2S，3S)-3-乙酸基-5-(2-二甲基氨基乙基)-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2，3-二氫-8-苯氧基-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮異構(gòu)體;
1-19，5-(2-二甲基氨基乙基)-2，3-二氫-3-羥基-2-(3，4-亞甲基二氧基苯基)-8-苯氧基-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮，特別是(2S，3S)-5-(2-二甲基氨基乙基)-2，3-二氫-3-羥基-2-(3，4-亞甲基二氧基苯基)-8-苯氧基-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮異構(gòu)體;
1-20，3-乙酸基-5-(2-二甲基氨基乙基)-2，3-二氫-2-(3，4-亞甲基二氧基苯基)-8-苯氧基-1，5-苯并噻吖庚因-(5H)-酮，特別是(2S，3S)-3-乙酸基-5-(2-二甲基氨基乙基)-2，3-二氫-2-(3，4-亞甲基二氧基苯基)-8-苯氧基-1，5-苯并噻吖庚因-(5H)-酮異構(gòu)體;
1-30，3-乙酸基-5-(2-二甲基氨基乙基)-8-(4-氟-苯氧基)-2，3-二氫-2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮，特別是(2S，3S)-3-乙酸基-5-(2-二甲基氨基乙基)-8-(4-氟苯氧基)2，3-二氫-2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮異構(gòu)體;
1-36，5-(2-二甲基氨基乙基)-8-(4-氟苯氧基)-2，3-二氫-3-羥基-2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮，特別是(2S，3S)-5-(2-二甲基氨基乙基)-8-(4-氟苯氧基)-2，3-二氫-3-羥基-2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮異構(gòu)體;
1-40，5-(2-二甲基氨基乙基)-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-8-(4-氟苯氧基)-2，3-二氫-3-羥基-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮，特別是(2S，3S)-5-(2-二甲基氨基乙基)-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-8-(4-氟苯氧基)-2，3-二氫-3-羥基-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮異構(gòu)體;
1-41，3-乙酸基-5-(2-二甲基氨基乙基)-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-8-(4-氟苯氧基)-2，3-二氫-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮，特別是(2S，3S)-3-乙酸基-5-(2-二甲基氨基乙基)-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-8-(4-氟苯氧基)-2，3-二氫-1，5-苯并噻吖庚因-4-(5H)-酮異構(gòu)體;
3-1，8-芐基-5-(2-二甲基氨基乙基)-2，3-二氫-3-羥基-2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮，特別是(2S，3S)-8-芐基-5-(2-二甲基氨基乙基)-2，3-二氫-3-羥基-2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮異構(gòu)物體;
3-2，3-乙酸基-8-芐基-5-(2-二甲基氨基乙基)-2，3-二氫-2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮，特別是(2S，3S)-3-乙酸基-8-芐基-5-(2-二甲基氨基乙基)-2，3-二氫-2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮異構(gòu)體;
3-5，8-芐基-5-(2-二甲基氨基乙基)-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2，3-二氫-3-羥基-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮，特別是(2S，3S)-8-芐基-5-(2-二甲基氨基乙基)-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2，3-二氫-3-羥基-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮異構(gòu)體;
3-6，3-乙酸基-8-芐基-5-(2-二甲基氨基乙基)-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2，3-二氫-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮，特別是(2S，3S)-3-乙酸基-8-芐基-5-(2-二甲基氨基乙基)-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2，3-二氫-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮異構(gòu)體;
3-15，3-乙酸基-8-(4-氟芐基)-5-(2-二甲基氨基乙基)-2-(4-甲氧基苯基)-2，3-二氫-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮，特別是(2S，3S)-3-乙酸基-8-(4-氟芐基)-5-(2-二甲基氨基乙基)-2-(4-甲氧基苯基)-2，3-二氫-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮異構(gòu)體;
3-24，5-(2-二甲基氨基乙基)-8-(4-氟芐基)-2，3-二氫-3-羥基-2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮，特別是(2S，3S)-5-(2-二甲基氨基乙基)-8-(4-氟芐基)-2，3-二氫-3-羥基-2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮異構(gòu)體;
4-1，5-(2-二甲基氨基乙基)-2，3-二氫-3-羥基-2-(4-甲氧基苯基)-8-(2-噻吩基甲基)-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮，特別是(2S，3S)-5-(2-二甲基氨基乙基)-2，3-二氫-3-羥基-2-(4-甲氧基苯基)-8-(2-噻吩基甲基)-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮異構(gòu)體;
4-2，3-乙酸基-5-(2-二甲基氨基乙基)-2，3-二氫-2-(4-甲氧基苯基)-8-(2-噻吩基甲基)-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮，特別是(2S，3S)-3-乙酸基-5-(2-二甲基氨基乙基)-2，3-二氫-2-(4-甲氧基苯基)-8-(2-噻吩基甲基)-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮異構(gòu)體;
4-3，5-(2-二甲基氨基乙基)-8-(2-呋喃基甲基)-2-(4-甲氧基苯基)-2，3-二氫-3-羥基-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮，特別是(2S，3S)-5-(2-二甲基氨基乙基)-8-(2-呋喃基甲基)-2-(4-甲氧基苯基)-2，3-二氫-3-羥基-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮異構(gòu)體;
4-4，3-乙酸基-5-(2-二甲基氨基乙基)-8-(2-呋喃基甲基)-2-(4-甲氧基苯基)-2，3-二氫-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮，特別是(2S，3S)-3-乙酸基-5-(2-二甲基氨基乙基)-8-(2-呋喃基甲基)-2-(4-甲氧基苯基)-2，3-二氫-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮異構(gòu)體;
一般地說，本發(fā)明的化合物可通過下列反應(yīng)而制得，即結(jié)構(gòu)式(Ⅵ)的化合物
(其中R1、R2、R3和X為如上所定義的)與結(jié)構(gòu)式(Ⅶ)的化合物
其中R5和R6為如上所定義的，Y代表鹵原子或磺酰氧基(Sulfonyloxy)，如下面所例舉的反應(yīng)，得到結(jié)構(gòu)式(Ⅰ1)的化合物
(其中R1，R2，R3，R5，R6和X為如上述所定義的)，然后，如果需要的話，該結(jié)構(gòu)式(Ⅰ1)的化合物與?；瘎┓磻?yīng)，制得結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)的化合物，其中R4代表所述的脂族羧基?；⑺龅沫h(huán)烷基羰基，所述的環(huán)烷氧基羰基，所述的碳環(huán)芳族羧基?；?，所述的取代的碳環(huán)芳族羧基?；?，所述的烷氧基羰基或所述的芐氧基羰基。
更詳細(xì)地說，本發(fā)明的化合物可按照下列反應(yīng)方案A和B的說明來制備反應(yīng)方案A
在上面的結(jié)構(gòu)式中，R1、R2、R3、R5、R6和X為上面所定義的;
R7代表羧基保護基;
R7a代表旋光的羧基保護基;
Y代表鹵原子，如氯、溴、碘或氟原子，最好是氯或溴原子，或磺酰氧基(Sulfonyloxy)，如C1-C4鏈烷磺酰氧基(如甲基磺酰氧基)或芳基磺酰氧基(如苯磺酰氧基或?qū)σ患妆交酋Ｑ趸?。
在這些反應(yīng)中，由R7代表的羧基保護基的種類并沒有特別限制，因為它在反應(yīng)過程中被除去，而不成為最終產(chǎn)品的部分。該羧基保護基的例子包括C1-C4烷基、如甲基、乙基、丙基和叔丁基;旋光基團，即那些可由R7a代表的基團，包括環(huán)萜烯基和其他的基團，如 基(如1- 基和異 基)、冰片基和α-甲基芐基，最好是1- 基。
在上面所示的兩種反應(yīng)方案中的反應(yīng)基本上是相同的，所以可以一起討論。在下面的討論中，所討論的都是針對這兩個反應(yīng)方案，除非有另外特別說明的地方。
在步驟A1和B1中，結(jié)構(gòu)式(Ⅱ)的氨基苯硫醇化合物與結(jié)構(gòu)式(Ⅲ)或(Ⅲa)的環(huán)氧化合物反應(yīng)得到結(jié)構(gòu)式(Ⅳ)或(Ⅳa)的羥基酯。該反應(yīng)通常并最好在溶劑存在下進行，溶劑的種類沒有限制，只要它對反應(yīng)沒有不利影響就可以。適合的溶劑的例子包括烴、包括脂族、環(huán)脂族和芳族烴、如己烷、庚烷、環(huán)己烷、苯、甲苯和二甲苯;鹵代烴，特別是鹵代脂族烴，如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷和三氯甲烷;醚，如二乙醚、四氫呋喃和二惡烷;酯，如乙酸乙酯;和腈，如乙腈。在這些烴中，我們優(yōu)先選用的烴，如苯，甲苯和鹵代烴，如1，2-二氯乙烷。
反應(yīng)將在一個寬的溫度范圍內(nèi)進行。并且所選用的準(zhǔn)確的反應(yīng)溫度對反應(yīng)并不是關(guān)鍵的。通常，我們發(fā)現(xiàn)對反應(yīng)方案A和反應(yīng)方案B來說，反應(yīng)在室溫到130℃(最好70到130℃)溫度范圍內(nèi)很容易進行。反應(yīng)所需時間同樣變化較大，這取決于許多因素，特別是反應(yīng)溫度和反應(yīng)物的性質(zhì)?？墒牵诙鄶?shù)情況下，對反應(yīng)方案A反應(yīng)時間4到48小時(最好4到24小時)就夠了，對反應(yīng)方案B反應(yīng)時間4到48小時(最好10到40小時)就夠了。
結(jié)構(gòu)式(Ⅱ)、(Ⅲ)和(Ⅲa)的化合物可以是已知化合物，或用已知方法(如日本專利申請公開號為268663/1986所述的方法)可容易制得。
反應(yīng)完成后，結(jié)構(gòu)式(Ⅳ)或(Ⅳa)的所需產(chǎn)物可用常規(guī)方法從反應(yīng)混合物中回收，例如用簡單的溶劑蒸發(fā)方法。另一方面，另一個適合的回收方法包括將脂族烴如己烷加入到反應(yīng)混合物中，然后通過過濾沉淀出的晶體而收集;或者，將水加入到反應(yīng)混合物中，將所得混合物用水不溶性有機溶劑抽提，接著蒸發(fā)溶劑。如果需要可用常規(guī)方法進一步純化，如用重結(jié)晶法或各種色譜分離法，特別是柱色譜法或制備性薄層色譜法。
另外，如果R7代表旋光羧基保護基(如在反應(yīng)方案B中所示的)那么這樣得到的結(jié)構(gòu)式(Ⅳ)或(Ⅳa)化合物可通過分級重結(jié)晶和柱色譜分離法而分離出來，并作為旋光純單異構(gòu)體。
在反應(yīng)方案B的步驟B1中，立體有擇地發(fā)生了環(huán)氧環(huán)的環(huán)破裂，例如，結(jié)構(gòu)式(Ⅳa)化合物的(2S，3S)-異構(gòu)體和(2R，3R)-異構(gòu)體是分別從結(jié)構(gòu)式(Ⅲa)的(2R，3S)-環(huán)氧化合物和結(jié)構(gòu)式(Ⅲa)的(2S，3R)-環(huán)氧化合物得到。因此，當(dāng)結(jié)構(gòu)式(Ⅲa)的反-環(huán)氧化物〔(2R，3S)-異構(gòu)體和(2S，3R)-異構(gòu)體的混合物〕作為原料時，就可得到結(jié)構(gòu)式(Ⅳa)的化合物的(2S，3S)-異構(gòu)體和(2R，3R)-異構(gòu)體的混合物。這些異構(gòu)體可用常規(guī)方法容易地分離，例如，重結(jié)晶法(最好用甲苯、甲苯/己烷或二異丙基醚作為溶劑)，薄層色譜法(最好用乙酸乙酯/己烷或二氯甲烷作為展開溶劑)或柱色譜法。特別是所需的結(jié)構(gòu)式(Ⅳa)化合物的(2S，3S)-異構(gòu)體可用重結(jié)晶法而有效地分離。
在步驟A2和B2中，結(jié)構(gòu)式(Ⅴ)或(Ⅴa)的化合物是通過水解結(jié)構(gòu)式(Ⅳ)或(Ⅳa)化合物制備的。當(dāng)R7的烷基(除叔丁基外)或旋光
基、冰片基或α-甲基芐基時，可通過用堿，例如，堿金屬氫氧化物(如氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀)或堿金屬碳酸鹽(如碳酸鈉或碳酸鉀)水解來完成。當(dāng)R7代表叔丁基時，可通過用無機酸(如氫氯酸)水解來完成。反應(yīng)通常并最好在溶劑存在下進行，溶劑的種類沒有限制，只要它對反應(yīng)沒有不利影響就可以。適合的溶劑例子包括水;醇類，如甲醇或乙醇;醚，如二惡烷;水與一種或多種這些有機溶劑的混合物。反應(yīng)將在寬的溫度范圍內(nèi)進行，并對本反應(yīng)選用準(zhǔn)確的反應(yīng)溫度并不是關(guān)鍵。通常，我們發(fā)現(xiàn)反應(yīng)在室溫到80℃(最好室溫到60℃)的溫度范圍內(nèi)很容易進行。反應(yīng)所需的時間同樣變化很大，這取決于許多因素，特別是反應(yīng)溫度和反應(yīng)物的性質(zhì)?？墒?，在多數(shù)情況下，反應(yīng)時間在30分鐘到24小時(最好1小時到16小時)范圍內(nèi)一般就夠了。
反應(yīng)完成后，反應(yīng)產(chǎn)物可在水中或在含水醇中加入氫氯酸或碳酸氫鈉將pH值調(diào)至2.5到4，從而使反應(yīng)產(chǎn)物析出而得到;另一方面，如果需要，可用有機溶劑，如乙酸乙酯抽提。如果必要的話，可用常規(guī)方法進一步純化，如重結(jié)晶或各種色譜分離法，特別是柱色譜法或制備性薄層色譜法。
在步驟A3或B3中，結(jié)構(gòu)式(Ⅵ)或(Ⅵa)的化合物是通過結(jié)構(gòu)式(Ⅴ)或(Ⅴa)的氨基酸內(nèi)縮合而制得。例如，該反應(yīng)可通過在適合溫度，如100℃到200℃(最好120～160℃)下加熱結(jié)構(gòu)式(Ⅴ)或(Ⅴa)的氨基酸來完成。該反應(yīng)最好在溶劑存在下進行，溶劑的種類沒有限制，只要它對反應(yīng)沒有不利影響就可以。適合的溶劑的例子包括烴，如甲苯、二甲苯和1，3，5-三甲基苯。反應(yīng)所需時間變化較大，這取決于許多因素，特別是反應(yīng)溫度?？墒?，在多數(shù)情況下，反應(yīng)時間在6～20小時內(nèi)一般就夠了。
結(jié)構(gòu)式(Ⅵ)或(Ⅵa)的產(chǎn)物通常是通過冷卻反應(yīng)溶液，然后過濾分離沉淀物而得到。
另一方面，該反應(yīng)可在脫水劑存在下進行，所用脫水劑，如N，N′-二環(huán)己基碳二亞胺、羰基二咪唑、二苯基磷?；B氮化物、氰基磷酸二乙酯或五氯化磷。當(dāng)使用碳二亞胺型脫水劑時，可將形成旋性酯的反應(yīng)物(如1-羥基苯并三唑或N-羥基琥珀酰亞胺)加入反應(yīng)體系中以加速反應(yīng)。該反應(yīng)也可在堿存在下進行，該堿可以是有機堿，如吡啶、甲基吡啶、三乙胺或N-甲基嗎啉，或無機堿，特別是堿金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽，如碳酸鈉或碳酸氫鈉。該反應(yīng)通常并最好在溶劑存在下進行，溶劑的種類沒有限制，只要它對反應(yīng)沒有不利影響就可以。適合的溶劑的例子包括酰胺，如二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮和六甲基磷酰三胺;酯，如四氫呋喃和二惡烷;腈，如乙腈;醇，如甲醇和乙醇;酮，如丙酮;鹵代烴，特別是鹵代脂族烴，如二氯甲烷和氯仿;酯，如乙酸乙酯;和烴，可以是脂族，環(huán)脂族或芳族烴，如苯、甲苯、己烷和環(huán)己烷。在這些溶劑中，我們優(yōu)先選用酰胺，(如二甲基甲酰胺)鹵代烴(如二氯甲烷)，烴(如甲苯)和酯(如乙酸乙酯)。
該反應(yīng)將在寬的溫度范圍內(nèi)進行，并且對本發(fā)明選用準(zhǔn)確的反應(yīng)溫度并不關(guān)鍵。通常我們發(fā)現(xiàn)反應(yīng)在0到100℃(最好0到50℃)溫度內(nèi)能容易地進行。反應(yīng)所需的時間同樣變化較大，這取決于許多因素，特別是反應(yīng)溫度和反應(yīng)物的性質(zhì)，特別是脫水劑的性質(zhì)?？墒牵诙鄶?shù)情況下，反應(yīng)時間在3小時到24小時(最好6到16小時)通常就夠了。
產(chǎn)物往往是作為結(jié)晶體從反應(yīng)體系中分離出來，但是也可通過蒸發(fā)出溶劑，然后用常規(guī)方法(如重結(jié)晶法或各種色譜分離法，特別是柱色譜法或制備性薄層色譜法)純化殘余物而得到產(chǎn)物。
在步驟A4和B4中，結(jié)構(gòu)式(Ⅰ1)或(Ⅰ2)的化合物可通過結(jié)構(gòu)式(Ⅵ)或(Ⅵa)的化合物與結(jié)構(gòu)式(Ⅶ)的2-氨基乙基化合物在堿存在下并在溶劑中反應(yīng)而制得，溶劑的種類沒有限制，只要它對反應(yīng)沒有不利影響就可以。適合的溶劑的例子包括烴，特別是芳族烴(如苯或甲苯);醚(如四氫呋喃或二惡烷);酮(如丙酮和甲基·乙基酮);酰胺(如二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺或N-甲基-2-吡啶酮)和亞砜(如二甲基亞砜)。在這些溶劑中，我們優(yōu)先選用醚(如四氫呋喃)，酮(如丙酮和甲基·乙基酮)和酰胺(如二甲基甲酰胺)。
所用的堿的種類同樣沒有特殊限制，只要它對分子的其他部分沒有不利影響就可以，該堿的例子包括金屬碳酸鹽，特別是堿金屬碳酸鹽(如碳酸鈉和碳酸鉀);堿金屬碳酸氫鹽(如碳酸氫鈉或碳酸氫鉀)，堿金屬氫化物(如氫化鈉或氫化鋰);和有機堿，如1，5-二氮雙環(huán)〔4，3，0〕壬-5-烯、1，8-二氮雙環(huán)〔5，4，0〕十一-7-烯。在這些堿中，我們優(yōu)先選用金屬碳酸鹽(如碳酸鈉和碳酸鉀)和堿金屬氫化物(如氫化鈉)，該反應(yīng)將在寬的溫度范圍內(nèi)進行，對本發(fā)明選用準(zhǔn)確的反應(yīng)溫度并不關(guān)鍵。通常，我們發(fā)現(xiàn)反應(yīng)在0到120℃(最好0到80℃)范圍內(nèi)能容易地進行，盡管這取決于所用堿和溶劑的種類。反應(yīng)所需時間同樣變化較大，這取決于許多因素，特別是反應(yīng)溫度和反應(yīng)物性質(zhì)?？墒?，在多數(shù)情況下，反應(yīng)時間在1小時到2天范圍內(nèi)一般就夠了。
當(dāng)使用無機堿時，有時可通過加入催化量的吡啶(如4-二甲基氨基吡啶)或冠醚(如18-冠-6醚)到反應(yīng)體系中，而使反應(yīng)加快。
結(jié)構(gòu)式(Ⅰ1)或(Ⅰ2)的所需產(chǎn)物可通過常規(guī)回收方法而得到。例如，一種這樣的方法包括用有機溶劑(如乙酸乙酯)抽提反應(yīng)混合物;用水洗滌提取液;干燥產(chǎn)物，如用無水硫酸鎂;蒸發(fā)掉溶劑。如果需要的話，產(chǎn)物可用常規(guī)方法進一步純化，例如重結(jié)晶法和各種色譜分離法，特別是柱色譜法或制備性薄層色薄法。
上述制得的結(jié)構(gòu)式(Ⅰ1)或(Ⅰ2)的化合物是其中R4代表氫原子的結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)的化合物。結(jié)構(gòu)式中R4代表上面定義的?；?除甲?；?的化合物可通過結(jié)構(gòu)式(Ⅰ1)或(Ⅰ2)的化合物與結(jié)構(gòu)式R8-Z的化合物反應(yīng)而制得，其中R8代表C2-C6脂族羧?；?C3-C6環(huán)烷基)羰基，(C3-C6環(huán)烷氧基)羰基，含有至少一個選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和鹵原子取代基的C7-C11碳環(huán)芳族羧?；?、C2-C7烷氧基羰基和芐氧基羰基;Z代表鹵原子、如氟、氯、溴或碘原子或結(jié)構(gòu)式為-O-R8的基團。
該反應(yīng)最好在堿存在下和一般并最好在溶劑存在下進行。
結(jié)構(gòu)式中R4代表甲?；幕衔锟稍隰人狒?如乙酸酐)存在下結(jié)構(gòu)式(Ⅰ1)或(Ⅰ2)的化合物與甲酸反應(yīng)而制得，該反應(yīng)一般并最好在溶劑存在下進行。
在上述兩種情況下，所用溶劑的種類并不是關(guān)鍵，只要它對反應(yīng)沒有不利的影響就可以。適合的溶劑的例子包括烴(如己烷、苯和甲苯);鹵代烴，特別是鹵代脂族烴(如二氯甲烷和氯仿);醚(如二乙醚和四氫呋喃);和酯(如乙酸乙酯)。在這些溶劑中，我們優(yōu)先使用鹵代烴，如二氯甲烷。
堿的種類同樣不是關(guān)鍵的，只要它對分子的其他部分不產(chǎn)生不利的影響就可以，堿的例子包括有機堿，如三乙胺、吡啶和N-甲基嗎啉。這種有機堿也可用作為反應(yīng)溶劑，在這種情況下，它們最好以較大的過量形式使用。
該反應(yīng)將在寬的溫度范圍內(nèi)進行，并且對本發(fā)明選用準(zhǔn)確的反應(yīng)溫度并不是關(guān)鍵。一般，我們發(fā)現(xiàn)反應(yīng)在0到80℃(最好在0到50℃)溫度范圍內(nèi)可容易地進行、反應(yīng)所需的時間同樣變化較大，這取決于許多因素，特別是反應(yīng)溫度和反應(yīng)物的性質(zhì)?？墒?，在多數(shù)情況下，反應(yīng)時間在1-24小時(最好3-20小時)內(nèi)一般就夠了。
所需產(chǎn)物可用常規(guī)方法從反應(yīng)混合物中得到。例如，一種適合的回收方法包括用有機溶劑(如乙酸乙酯)抽提反應(yīng)混合物;用水洗滌提取液;干燥殘余物，如用無水硫酸鎂;然后蒸發(fā)掉溶劑。如果需要的話，產(chǎn)物可用常規(guī)方法進一步純化，如用重結(jié)晶法或各種色譜分離法，特別是柱色譜法或制備性薄層色譜法。
本發(fā)明的結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)的化合物可用酸處理轉(zhuǎn)化成藥物上可接受的鹽，這是現(xiàn)有技術(shù)中眾所周知的方法。例如，該鹽可制備如下將結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)的化合物溶于有機溶劑(例如酯(如乙酸乙酯);醇〔如甲醇或乙醇;或鹵代烴(如二氯甲烷)〕中，加入等摩爾或過量酸(如在二惡烷中的氯化氫，在甲醇中的富馬酸或在甲醇中的酒石酸)蒸發(fā)掉溶劑，用有機液體(如二乙醚或二異丙醚)結(jié)晶或固化。
這種酸加成鹽的例子包括帶有無機酸(如氫氯酸、氫溴酸、硫酸、硝酸和磷酸)的鹽;帶有有機酸(包括有機羧酸和有機磺酸，如馬來酸、富馬酸、草酸、檸檬酸、酒石酸、甲磺酸、對-甲苯磺酸和苯磺酸)的鹽。
本發(fā)明的化合物顯示出極好的鈣通道阻斷作用和減血壓活性，并在自發(fā)高血壓老鼠(SHR)中具有高的持久性(如下所示)，這顯示出了該化合物對預(yù)防和治療循環(huán)器官系統(tǒng)的疾病是非常有效的。
本發(fā)明的苯并噻吖庚因衍生物可用于預(yù)防和治療動物，特別是哺乳動物，包括人的循環(huán)器官體系的疾病。該化合物可用任何適合的方法服用，例如腸胃外的方法(如靜脈、皮下或肌肉內(nèi)注射)或用栓劑、或口服法(例如以片劑、膠囊、粉末或顆粒)。
如果需要的話，本發(fā)明的化合物可以這樣服用，但最好在常用的藥物上可接受的載體，賦形劑或稀釋劑輔助下使用，這適用于特殊的服用方法。
例如，該組合物可以含有懸浮劑、穩(wěn)定劑或分散劑，并且它在服用前可以是粉末，該粉末溶于適合的溶劑中，如無熱源無菌含水溶劑。口服用組合物可以含有適量本發(fā)明化合物的片劑、膠囊、粉末、顆?；蛱菨{的形式提供。注射用組合物最好以單位劑量的針劑或含多劑量的小瓶的形式提供。
本發(fā)明的化合物的劑量是變化的，這取決于疾病的嚴(yán)重程度和狀態(tài)，以及服用的方法，次數(shù)和周期。然而，成年人適合口服的劑量是每天1-1000mg，尤其是每天1-100mg，或靜脈注射每天0.1-100mg，尤其是每天0.5-30mg，這可以以單一劑量或等分劑量(如一天一次或一天二次)服用。
本發(fā)明化合物的制備將通過下列非限制性實施例進一步說明。本發(fā)明化合物的制備中所用的某些原料的制備將在后面的制備例中說明。
實施例1(±)-順-5(2-二甲基氨基乙基)-2，3-二氫-3-羥基-2-(4-甲氧基苯基)-8-苯氧基-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮。
1(a)、乙基3-(2-氨基-5-苯氧基苯基)硫代-2-羥基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸酯。
將5.5g的2-氨基-5-苯氧基苯硫醇(按制備例2所述方法制備)和1.86g(±)-乙基3-(4-甲氧基苯基)環(huán)氧丙酸酯在90℃下在50ml的甲苯中攪拌14小時。攪拌結(jié)束時，將反應(yīng)混合物冷卻，然后使用3∶1體積比的環(huán)己烷和乙酸乙酯的混合物作為洗脫液，將反應(yīng)混合物通過硅膠柱用色譜法提純，獲得3.28g粘性油狀的標(biāo)題化合物。
核磁共振譜(CDCl3)δ ppm1.19(3H、三重峰、J＝7Hz);
3.72(3H、單峰);
3.7～4.7(7H、多重峰);
6.5～7.6(12H、多重峰)。
1(b)、3-(2-氨基-5-苯氧基苯基)硫代-2-羥基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸。
將3.28g乙基3-(2-氨基-5-苯氧基苯基)硫代-2-羥基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸酯(按上述步驟(a)所述的方法制備)溶于20ml乙醇中，并將溶于5ml水的615mg85%(重量純度)的苛性鉀的溶液添加到所得的溶液中。然后將該溶液在室溫下攪拌2小時，然后向其中添加50ml的水和70ml的乙酸乙酯，接著再添加足以使溶液pH值等于3的硫酸氫鉀水溶液。生成的沉淀物通過過濾來收集，得到1.44g的標(biāo)題化合物。分離出濾液，并回收乙酸乙酯層，然后將其洗滌，在無水硫酸鎂上干燥并在減壓下蒸發(fā)濃縮。剩余物用乙醚研制，然后過濾又得到0.76g的標(biāo)題化合物。該物質(zhì)在后續(xù)步驟中使用時無需提純。
1(c)、(±)-順-2，3-二氫-3-羥基-2-(4-甲氧基苯基)-8-苯氧基-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮。
將2.2g的3-(2-氨基-5-苯氧基苯基)硫代-2-羥基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸(用上述(b)所述方法制備)溶于11ml的二甲基甲酰胺中，并添加1.38ml的二苯基磷?；B氮。同時冰冷卻。然后攪拌混合物30分鐘，攪拌結(jié)束時，向該混合物中添加1.38ml的N-甲基嗎啉，然后將其在同一溫度下攪拌30分鐘，之后在室溫下再攪拌2小時。然后向混合物中添加氯化鈉水溶液，并用乙酸乙酯萃取兩次?；旌陷腿∫?，用氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥并在減壓下蒸發(fā)濃縮。剩余物用乙醚研制，過濾并用乙醚洗滌，得到1.13g標(biāo)題化合物。
核磁共振譜(六氘化二甲基亞砜)δppm3.79(3H、單峰);
3.80(1H、雙重峰、J＝7Hz);
4.41(1H、三重峰、J＝7Hz);
5.01(1H、雙重峰、J＝7Hz);
6.6～7.7(12H、多重峰);
10.29(1H、寬單峰)。
1(d)、(±)-順-5-(2-二甲基氨基乙基)-2.3-二氫-3-羥基-2-(4-甲氧基苯基)-8-苯氧基-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮。
將787mg的(±)-順-2，3-二氫-3-羥基-2-(4-甲氧基苯基)-8-苯氧基-1，5-苯并噻吖庚因-4-(5H)-酮(按上述步驟(c)所述的方法制備)溶于30ml的丙酮中，并將432mg的二甲基氨基乙基氯化物的氫氯化物、415mg的碳酸鉀和少量的4-二甲基氨基吡啶以及18-冠醚-6添加到所得到的溶液中。然后在回流下加熱混合物24小時。加熱結(jié)束時，將反應(yīng)混合物倒入氯化鈉的水溶液中，并用乙酸乙酯萃取兩次。收集萃取液，并用氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥，然后在減壓下用蒸發(fā)濃縮。組合物通過硅膠柱，并使用20∶1體積比的二氯甲烷和甲醇混合物作為洗脫液進行色譜法提純，得到773mg的樹膠狀標(biāo)題化合物。
核磁共振譜(CDCl3)δ ppm2.1-3.1(2H、多重峰);
2.30(6H、單峰);
3.3～4.0(1H、多重峰);
3.80(3H、單峰);
4.0-4.8(2H、多重峰);
4.91(1H、雙重峰、J＝7Hz);
6.8-7.7(12H、多重峰)。
實施例2(±)-順-3-乙酸基-5-(2-二甲基氨基乙基)-2，3-二氫-2-(4-甲氧基苯基)-8-苯氧基-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮。
將773mg的(±)-順-5-(2-二甲基氨基乙基)-2，3-二氫-3-羥基-2-(4-甲氧基苯基)-8-苯氧基-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮(用實施例1所述的方法制備)溶于5ml的吡啶中，并在室溫下將1ml的乙酸酐添加到所得到的溶液中，然后使混合物靜置14小時，靜置結(jié)束后，向反應(yīng)混合物中添加2ml的乙醇。在使混合物靜置30分鐘后，加入30ml乙酸乙酯。然后用碳酸氫鈉水溶液和氯化鈉水溶液依次洗滌混合物，然后用無水硫酸鎂干燥，并在減壓下用蒸發(fā)濃縮得到一濃縮液。該濃縮液用20∶1(體積)二氯甲烷和甲醇的混合物作為洗脫液，通過硅膠柱用色譜法提純，得到固體狀標(biāo)題化合物。
在攪拌的同時將一部分該標(biāo)題化合物溶于50ml乙醚中，并向其中添加1ml的4N氯化氫在二惡烷中的溶液。通過過濾分離生成的沉淀物，用乙醚洗滌然后干燥得到887mg的標(biāo)題化合物的氫氯化物。
標(biāo)題化合物核磁共振譜(CDCl3)δ ppm1.88(3H、單峰);
2.27(6H、單峰);
2.1-3.1(2H、多重峰);
3.2-4.0(1H、多重峰);
3.75(3H、單峰);
4.0-4.7(1H、多重峰);
4.96(1H、雙重峰、J＝7Hz);
5.20(1H、雙重峰、J＝7Hz);
6.6-7.7(12H、多重峰)。
標(biāo)題化合物的氫氯化物熔點119-124℃核磁共振譜(六氘化二甲基亞砜)δppm1.84(3H、單峰);
2.84(6H、單峰);
2.5-3.8(2H、多重峰);
3.79(3H、單峰);
3.8-4.8(2H、多重峰);
4.9-5.4(2H、多重峰);
6.6-7.9(12H、多重峰)。
紅外吸收光譜(Nujol-商標(biāo))υmaXcm-11745、1675實施例3(±)-順-5-(2-二甲基氨基乙基)-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2，3-二氫-3-羥基-8-苯氧基-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮。
3(a)、乙基3-(2-氨基-5-苯氧基苯基)硫代-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-羥基丙酸酯。
按照類似于實施例1(a)所述的方法，將4.8g的2-氨基-5-苯氧基苯硫醇(用制備例2所述的方法制備)和2.5g的(±)-乙基3-(3-氟-4-甲氧基苯基)環(huán)氧丙酸酯在50ml的甲苯中反應(yīng)，反應(yīng)產(chǎn)物用硅膠柱色譜法提純，得到1.85g粘性液狀的標(biāo)題產(chǎn)物。
核磁共振譜(CDCl3)δ ppm1.20(3H、三重峰);
3.80(3H、單峰);
3.5-5.0(7H、多重峰);
6.4-7.7(11H、多重峰)。
3(b)、3-(2-氨基-5-苯氧基苯基)硫代-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-羥基丙酸。
按照類似于實施例1(b)所述的方法，使用由334mg85%的苛性鉀制備的水溶液將1.85g乙基3-(2-氨基-5-苯氧基苯基)硫代-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-羥基丙酸酯(用上述步驟(a)所述方法制備)在乙醇中水解。當(dāng)水和乙酸乙酯添加到反應(yīng)混合物中后，通過添加硫酸氫鉀的水溶液將反應(yīng)混合物的pH值調(diào)節(jié)到3。然后用乙酸乙酯萃取混合物。萃取液用氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥，然后在減壓下通過蒸發(fā)進行濃縮。剩余物用乙醚研制、過濾并干燥得到922mg的標(biāo)題化合物。
3(c)、(±)-順-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2，3-二氫-3-羥基-8-苯氧基-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮用與實施例1(c)所述方法相似的方法，用0.59ml的二苯基磷酰基疊氮和0.59ml的N-甲基嗎啉使922mg的3-(2-氨基-5-苯氧基苯基)硫代-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-羥基丙酸(用上述步驟(b)所述的方法制備)進行環(huán)化反應(yīng)，然后用實施例1(c)所述的方法將產(chǎn)物萃取并提純，得到432mg的粉狀標(biāo)題化合物，熔點為246～247℃。
核磁共振譜(六氘化二甲基亞砜)δppm3.84(3H、單峰);
4.35(1H、三重峰、J＝7Hz);
4.75(1H、雙重峰、J＝7Hz);
5.06(1H、雙重峰、J＝7Hz);
6.7-7.6(11H、多重峰);
10.32(1H、寬單峰)。
3(d)、(±)-順-5-(2-二甲基氨基乙基)-2-(3-氟-4-甲氧基苯基-2，3-二氫-3-羥基-8-苯氧基-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮。
用相似于實施例1(d)所述的方法，使用溶于30ml丙酮的210mg氫氯化二甲基氨基乙基氫氯化物、202mg碳酸鉀和少量的4-二甲基氨基吡啶和18-冠醚-6使400mg(±)-順-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2，3-二氫-3-羥基-8-苯氧基-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮(用上述步驟(c)所述方法制備)烷基化。然后用實施例1(d)所述方法萃取和提純產(chǎn)物，得到樹膠狀標(biāo)題產(chǎn)物230mg。
核磁共振譜(CDCl3)δ ppm2.28(6H、單峰);
2.1-3.0(2H、多重峰);
2.98(1H、寬單峰);
3.2-4.0(1H、多重峰);
3.83(3H、單峰);
4.2-4.9(1H、多重峰);
4.30(1H、雙重峰、J＝7Hz);
4.82(1H、雙重峰、J＝7Hz);
6.6-7.7(11H、多重峰)。
實施例4(±)-順-3-乙酸基-5-(2-二甲基氨基乙基)-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2，3-二氫-8-苯氧基-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮用實施例2所述的方法在2ml吡啶中使用1ml乙酸酐乙?；?55mg(±)-順-5-(2-二甲基氨基乙基)-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2，3-二氫-3-羥基-8-苯氧基-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮(用實施例3所述方法制備)。產(chǎn)物還是用實施例2所述的方法離析并提純，得到480mg的樹膠狀標(biāo)題化合物。
核磁共振譜(CDCl3)δ ppm1.91(3H、單峰);
2.28(6H、單峰);
2.1～3.2(2H、多重峰);
3.3～4.1(1H、多重峰);
3.87(3H、單峰);
4.2～4.8(1H、多重峰);
4.98(1H、雙重峰、J＝7Hz);
5.22(1H、雙重峰、J＝7Hz);
6.7～7.7(11H、多重峰)。
將上面制得的全部(±)-順-3-乙酸基-5-(2-二甲基氨基乙基)-2-(3-氟-4-甲氧苯基)-2，3-二氫-8-苯氧基-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮溶于20ml乙醚中，然后將0.26ml氯化氫溶于二惡烷中的4N溶液添加到所得溶液中，同時攪拌。濾出并干燥生成的沉淀物得到504mg的標(biāo)題化合物的氫氯化物，熔點為116-122℃。
紅外吸收光譜(Nujol)υmaxcm-11745、1675。
實施例5(±)-順-5-(2-二甲氨基乙基)-2，3-二氫-3-羥基-2-(3，4-亞甲二氧基苯基)-8-苯氧基-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮5(a)，乙基3-(2-氨基-5-苯氧基苯基)硫代-2-羥基-3-(3，4-亞甲基二氧基苯基)丙酸酯按類似于實施例1(a)所述方法的方法進行制備，只是其中使用9.2g的2-氨基-5-苯氧基苯硫醇(用制備例2所述的方法制備)和10.0克的(±)-乙基3-(3，4-亞甲二氧基苯基)-環(huán)氧丙酸酯，得到15.2g漿狀的標(biāo)題化合物。
核磁共振譜(CDCl3)δ ppm1.20(3H、三重峰、J＝7.5Hz);
3.82(3H、寬單峰);
4.14(2H、四重峰、J＝7.5Hz);
4.42(1H、雙重峰、J＝3.5Hz);
4.50(1H、雙重峰、J＝3.5Hz);
5.90(2H、單峰);
6.5-7.4(11H、多重峰)。
5(b)、3-(2-氨基-5-苯氧基苯基)硫代-2-羥基-3-(3，4-亞甲二氧基苯基)丙酸按照與實施例1(b)相類似的方法，用苛性鉀水解15.2g乙基3-(2-氨基-5-苯氧基苯基)硫代-2-羥基-3-(3，4-亞甲基二氧基苯基)-丙酸酯(用上述步驟(a)所述的方法制備)，得到7.84g粉狀標(biāo)題化合物，熔點為158-159℃，該產(chǎn)物用于后續(xù)步驟中無需進一步提純。
5(c)、(±)-順-2，3-二氫-3-羥基-2-(3，4-亞甲基二氧基苯基)-8-苯氧基-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮按照類似于實施例1(c)所述方法的方法進行制備，只是其中使用7.34g3-(2-氨基-5-苯氧基苯基)硫代-2-羥基-3-(3，4-亞甲基二氧基苯基)-丙酸(用上述步驟(b)所述方法制備)，獲得4.5g晶狀標(biāo)題化合物，熔點為227.5-229.5℃。
核磁共振譜(六氘化二甲基亞砜)δppm4.36(1H、三重峰、J＝6.5Hz);
4.76(1H、雙重峰、J＝6.5Hz);
5.06(1H、雙重峰、J＝6.5Hz);
6.01(2H、單峰);
6.78-7.59(11H、多重峰);
10.27(1H、單峰)。
5(d)、(±)-順-5-(2-二甲基氨基乙基)-2，3-二氫-3-羥基-2-(3，4-亞甲基二氧基苯基)-8-苯氧基-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮按照類似于實施例1(d)所述方法的方法進行制備，只是其中使用了0.50g(±)-順-2，3-二氫-3-羥基-2-(3，4-亞甲基二氧基苯基)-8-苯氧基-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮(用上述步驟(c)所述方法制備)，獲得0.58克非晶形粉末狀標(biāo)題產(chǎn)物。
核磁共振譜(CDCl3)δ ppm2.27(6H、單峰);
2.10-3.05(3H、多重峰);
3.38-3.90(1H、多重峰);
4.31(1H、雙重峰、J＝7.5Hz);
4.25-4.90(1H、多重峰);
4.84(1H、雙重峰、J＝7.5Hz);
5.95(2H、單峰);
6.66-7.65(1H、多重峰)。
實施例6(±)-順-3-乙酸基-5-(2-二甲基氨基乙基)-2，3-二氫-2-(3，4-亞甲基二氧基苯基)-8-苯氧基-1，5-苯并噻吖庚因-(5H)-酮按照相似于實施例2所述方法的方法進行制備，只是其中使用0.58g(±)-順-5-(2-二甲基氨基乙基)-2，3-二氫-3-羥基-2-(3，4-亞甲基二氧基苯基)-8-苯氧基-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮(用實施例5所述方法制備)獲得0.58g非晶形粉末狀標(biāo)題化合物。
核磁共振譜(CDCl3)δ ppm1.91(3H、單峰);
2.29(6H、單峰);
2.10-3.10(2H、多重峰);
3.30-3.90(1H、多重峰);
4.20-4.80(1H、多重峰);
4.96(1H、雙重峰、J＝7Hz);
5.21(1H、雙重峰、J＝7Hz);
5.98(2H、單峰);
6.66-7.65(11H、多重峰)。
用相似于實施例2所述方法的方法，將該化合物用溶于二惡烷的4N氯化氫溶液處理，得到晶狀標(biāo)題化合物的氫氯化物，熔點為144-146℃。
紅外吸收光譜(Nujol)υmaxcm-11745、1670。
實施例7(±)-順-2-(3-氯-4-甲氧基苯基)-5-(2-二甲基氨基乙基)-2，3-二氫-3-羥基-8-苯氧基-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮7(a)、乙基3-(2-氨基-5-苯氧基苯基)硫代-3-(3-氯-4-甲氧基苯基)-2-羥基丙酸酯。
按照相似于實施例1(a)所述方法的方法進行制備，只是其中用6.7g2-氨基-5-苯氧基苯硫醇(用制備例2中的方法制備)和7.83g(±)-乙基3-(4-甲氧苯基)環(huán)氧丙酸酯，得到13.4g樹膠狀標(biāo)題化合物。
核磁共振譜(CDCl3)δ ppm1.20(3H、三重峰、J＝7Hz);
3.79(3H、單峰);
3.7-4.6(7H、多重峰);
6.55-7.4(11H、多重峰)。
7(b)、3-(2-氨基-5-苯氧基苯基)硫代-3-(3-氯-4-甲氧基苯基)-2-羥基丙酸。
按照類似于實施例1(b)所述方法的方法進行制備，只是其中使用13.4g乙基3-(2-氨基-5-苯氧基苯基)硫代-3-(3-氯-4-甲氧基苯基)-2-羥基丙酸酯(用上述步驟(a)所述方法制備)，獲得一種粉狀標(biāo)題產(chǎn)物10.6g，熔點168-170℃。
該化合物用于后續(xù)步驟時無需進一步提純。
7(c)、(±)-順-2-(3-氯-4-甲氧基苯基)-2，3-二氫-3-羥基-8-苯氧基-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮按照相似于實施例1(c)所述方法的方法進行制備，只是其中使用10.11g的3-(2-氨基-5-苯氧基苯基)硫代-3-(3-氯-4-甲氧基苯基)-2-羥基丙酸(用上述步驟(b)所述方法制備)，得到6.00g晶狀標(biāo)題化合物，熔點為262-264℃。
核磁共振譜(六氘化二甲基亞礬)δppm3.86(3H、單峰);
4.40(1H、多重峰);
4.83(1H、多重峰);
5.09(1H、雙重峰、J＝7Hz);
7.0-7.6(11H、多重峰);
10.35(1H、單峰)。
7(d)、(±)-順-2-(3-氯-4-甲氧基苯基)-5-(2-二甲基氨基乙基)-2，3-二氫-3-羥基-8-苯氧基-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮。
按照相似于實施例1(d)所述方法的方法進行制備，只是使用0.5g(±)-順-2-(3-氯-4-甲氧基苯基)-2，3-二氫-3-羥基-8-苯氧基-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮(按上述步驟(c)所述方法制備)，得到0.63g樹膠狀標(biāo)題化合物。
核磁共振譜(CDCl3)δ ppm2.26(6H、單峰);
2.1-2.75(2H、多重峰);
3.08(1H、單峰);
3.3-3.8(1H、多重峰);
3.83(3H、單峰);
4.28(1H、雙重峰、J＝7Hz);
4.2-4.8(1H、多重峰);
4.78(1H、雙重峰、J＝7Hz);
6.75-7.6(11H、多重峰)。
實施例8(±)-順-3-乙酸基-2-(3-氯-4-甲氧基苯基)-5-(2-二甲基氨基乙基)-2，3-二氫-8-苯氧基-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮。
按照相似于實施例2所述方法的方法進行制備，只是其中使用0.61g(±)-順-2-(3-氯-4-甲氧基苯基)-5-(2-二甲基氨基乙基)-2，3-二氫-3-羥基-8-苯氧基-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮(用實施例7所述方法制備)獲得0.63g樹膠狀標(biāo)題產(chǎn)物。
核磁共振譜(CDCl3)δ ppm1.90(3H、單峰);
2.31(6H、單峰);
2.2-3.0(2H、多重峰);
3.3-3.9(1H、多重峰);
3.84(3H、單峰);
4.1-4.6(1H、多重峰);
4.88(1H、雙重峰，J＝7Hz);
5.14(1H、雙重峰、J＝7Hz);
8.8-7.55(11H，多重峰)。
用與實施例2所述的相同方法，用溶于二惡烷的4N氯化氫溶液處理該化合物得到非晶形粉末狀標(biāo)題化合物的氫氯化物，其熔點為142-145℃。
紅外吸收光譜(Nujol)υmaxcm-11745，1670。
實施例9(±)-順-5-(2-二甲基氨基乙基)-2，3-二氫-3-羥基-2-(4-甲氧基苯基)-8-苯基硫代-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮。
9(a)，甲基3-(2-氨基-5-苯基硫代苯基)硫代-2-羥基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸酯。
按照類似于實施例1(a)所述方法的方法制備，只是其中使用4.54g2-氨基-5-苯基硫代苯硫醇(用制備例4所述方法制備)和4.06g(±)-甲基3-(4-甲氧基苯基)環(huán)氧丙酸酯，得到5.59g無色粉末狀標(biāo)題化合物，熔點為103-105℃。
核磁共振譜(CDCl3)δ ppm3.61(3H，單峰);
3.65(3H、單峰);
3.5-3.85(3H、寬峰);
4.41(1H、雙重峰、J＝3Hz);
4.51(1H、雙重峰、J＝3Hz);
6.5-7.4(12H、多重峰)。
9(b)，3-(2-氨基-5-苯基硫代苯基)硫代-2-羥基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸。
用相似于實施例1(b)所述方法的方法進行制備，只是其中使用5.50g甲基3-(2-氨基-5-苯基硫代苯基)硫代-2-羥基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸酯(用上述步驟(a)所述方法制備)，得到粉狀標(biāo)題化合物4.43克，其熔點為147-149℃。
核磁共振譜(六氘化二甲基亞砜)δppm3.65(3H，單峰);
4.25-4.50(2H，多重峰);
6.5-7.4(16H、多重峰)。
9(c)、(±)-順-2，3-二氫-3-羥基-2-(4-甲氧基苯基)-8-苯基硫代-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮。
用相似于實施例1(c)所述方法的方法進行制備，只是其中使用4.40g3-(2-氨基-5-苯基硫代苯基)硫代-2-羥基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸(用上述步驟(b)中所述方法制備)得到0.68g晶狀標(biāo)題化合物，其熔點為195-198℃。
核磁共振譜(六氘化二甲基亞砜和CDCl3的混合物)δ ppm
3.72(3H、單峰);
3.79(1H、單峰);
4.38(1H、雙重峰，J＝6.5Hz);
5.03(1H、雙重峰，J＝6.5Hz);
6.75-7.55(12H、多重峰)。
9(d)，(±)-順-5-(2-二甲基氨基乙基)-2，3-二氫-3-羥基-2-(4-甲氧基苯基)-8-苯基硫代-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮。
按照相似于實施例1(d)所述方法的方法進行制備，只是其中使用0.30g(±)-順-2，3-二氫-3-羥基-2-(4-甲氧基苯基)-8-苯基硫代-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮(用上述步驟(c)所述方法制備)，得到0.25g樹膠標(biāo)題化合物。
核磁共振譜(CDCl3)δ ppm2.30(6H、單峰);
2.4-2.9(2H、多重峰);
2.84(1H、寬單峰);
3.78(3H、單峰);
3.4-3.9(1H、多重峰);
4.30(1H、雙重峰、J＝7Hz);
4.15-4.7(1H、多重峰);
4.88(1H、雙重峰，J＝7Hz);
6.8-7.6(12H、多重峰)。
實施例10
(±)-順-3-乙酸基-5-(2-二甲基氨基乙基)-2，3-二氫-2-(4-甲氧基苯基)-8-苯基硫代-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮。
用類似于實施例2所述的方法進行制備，只是其中使用0.25g(±)-順-2，3-二氫-5-(2-二甲基氨基乙基)-3-羥基-2-(4-甲氧基苯基)-8-苯基硫代-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮(用實施例9所述方法制備)，得到0.16g樹膠狀標(biāo)題化合物。
核磁共振譜(CDCl3)δ ppm1.88(3H、單峰);
2.25(6H、單峰);
2.2-3.0(2H、多重峰);
3.4-3.9(1H、多重峰);
3.77(3H、單峰);
4.1-4.8(1H、多重峰);
4.95(1H、雙重峰、J＝7Hz);
5.14(1H、雙重峰，J＝7Hz);
6.85-7.6(12H，多重峰)。
用與實施例2所述的相同方法，用溶于二惡烷的4N氯化氫溶液處理該化合物，得到一種非晶形固體狀標(biāo)題化合物的氫氯化物。
紅外吸收光譜(Nujol)υmaxcm-11740，1670。
實施例11(2S，3S)-5-(2-二甲基氨基乙基)-2，3-二氫-3-羥基-2-(4-甲氧基苯基)-8-苯氧基-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮。
11(a)、l-
基(2S，3S)-3-(2-氨基-5-苯氧基苯基)硫代-2-羥基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸酯。
將溶于60ml甲苯的5.4gl-
基反-2，3-環(huán)氧基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸酯(用制備例5所述的方法制備)和4.2g2-氨基-5-苯氧基苯硫醇的溶液在90℃下攪拌16小時。攪拌結(jié)束后，將60ml的己烷添加到反應(yīng)混合物中，并冷卻得到的混合物。用過濾法收集沉淀的晶體，并用1∶1(體積)的乙酸乙酯和己烷的混合物洗滌，得到2.94克晶狀標(biāo)題化合物，其熔點為142-143℃。
旋光度〔α〕25D＝+12.8°(C＝1 CHCl3)核磁共振譜(CDCl3)δ ppm0.6-2.15(18H、多重峰);
3.81(3H、單峰);
3.6-4.2(3H、寬單峰);
4.42(1H、雙重峰，J＝5Hz);
4.53(1H、雙重峰、J＝5Hz);
4.75(1H、多重峰);
6.65-7.4(12H、多重峰)。
11(b)(2S、3S)-3-(2-氨基-5-苯氧基苯基)硫代-2-羥基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸。
將4.2g的l-
基(2S，3S)-3-(2-氨基-5-苯氧基苯基)硫代-2-羥基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸酯(用上述步驟(a)所述方法制備了懸浮于42ml的甲醇中，并將0.89g苛性鉀溶于5ml水中的溶液添加到所得到的懸浮液中。然后將獲得的混合物在回流下攪拌1小時。攪拌結(jié)束后，在減壓下用蒸發(fā)除去甲醇，然后向剩余物中添加60ml的水和60ml乙醚。攪拌得到的混合物，然后除去乙醚層。向含水層添加乙酸乙酯，然后，加入14.5ml1N的鹽酸水溶液中和混合物，然后分離出乙酸乙酯層并用無水硫酸鎂干燥。在減壓下用蒸發(fā)除去溶劑，用乙醚和二異丙醚結(jié)晶剩余的樹膠物。用過濾法收集得到的晶體，得到2.05g標(biāo)題化合物，熔點為151～152℃。
旋光度〔α〕25D＝+319°(C＝1，乙醇)核磁共振譜(六氘化二甲基亞砜)δppm3.66(3H、單峰);
4.27(1H、雙峰、J＝5.5Hz);
4.42(1H、雙重峰、J＝5.5Hz);
6.5-7.4(12H、多重峰)。
11(c)、(2S，3S)-2，3-二氫-3-羥基-2-(4-甲氧基苯基)-8-苯氧基-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮。
在用冰冷卻的同時，將1.5mlN-甲基嗎啉添加到1.74g(2S，3S)-3-(2-氨基-5-苯氧基苯基)硫代-2-羥基-3-(4-甲氧基苯基)-丙酸(用上述步驟(b)所述方法制備)和1.5g二苯基磷?；B氮溶于19ml二甲基甲酰胺中的溶液中，并在室溫下攪拌混合物16小時。攪拌結(jié)束時將乙酸乙酯和水添加到反應(yīng)混合物中，并將得到的混合物充分地?fù)u振至混均。然后分離出乙酸乙酯層并用無水硫酸鎂干燥，溶劑在減壓下用蒸發(fā)除去。結(jié)晶剩余物用乙醚和二異丙醚過濾收集，得到0.90g標(biāo)題化合物，熔點為181-183℃。
旋光度〔α〕25D＝+98.0°(C＝1、二甲基甲酰胺)核磁共振譜(六氘化二甲基亞砜)δppm3.79(3H、單峰);
3.80(1H、雙重峰、J＝7Hz);
4.41(1H、三重峰、J＝7Hz);
5.01(1H、雙重峰、J＝7Hz);
6.6-7.1(12H、多重峰);
10.29(1H、寬單峰);
10.46g標(biāo)題化合物還可以通過在500ml二甲基中懸浮11.9g(2S，3S)-(2-氨基-5-苯氧基苯基)硫代-2-羥基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸(用步驟(b)所述方法制備)，并在140℃的油浴中加熱混合物，同時攪拌，然后冷卻混合物并通過過濾收集得到的沉淀物來制備。
11(d)、(2S，3S)-5-(2-二甲基氨基乙基)-2，3-二氫-3-羥基-2-(4-甲氧基苯基)-8-苯氧基-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮。
溶于30ml丙酮的0.5g(2S，3S)-2，3-二氫-3-羥基-2-(4-甲氧基苯基)-8-苯氧基-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮(用上述步驟(c)所述方法制備)、0.38g2-二甲基氨乙基氯氯氫氯化物、0.52克碳酸鉀和0.05g18-冠醚-6的混合物在回流加熱的同時攪拌18小時。攪拌結(jié)束后，在減壓下通過蒸發(fā)除去丙酮，并將剩余物溶于乙酸乙酯和水中。分離出乙酸乙酯層，用水洗滌并用無水硫酸鎂干燥。溶劑在減壓下用蒸發(fā)來除去。剩余物用1∶20(體積)甲醇和二氯甲烷的混合物作為洗脫液用柱色譜法提純，得到0.53g漿狀標(biāo)題化合物。核磁共振譜(CDCl3)δ ppm2.1-3.1(3H、多重峰);
2.30(6H、單峰);
3.3-4.0(1H、多重峰);
3.80(3H、單峰);
4.0-4.8(2H、多重峰);
4.91(1H、雙重峰、J＝7Hz);
6.8-7.7(12H、多重峰);
實施例12(2S，3S)-3-乙酸基-5-(2-二甲基氨基乙基)-2，3-二氫-2-(4-甲氧基苯基)-8-苯氧基-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮。
0.6g(2S，3S)-5-(2-二甲基氨基乙基)-2，3-二氫-3-羥基-2-(4-甲氧基苯基)-8-苯氧基-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮(用實施例11所述的方法制備)溶于8ml的吡啶和5ml的乙酸酐中，使得到的混合物在室溫下靜置16小時。靜置結(jié)束后，反應(yīng)混合物在減壓下通過蒸發(fā)濃縮，剩余物中的吡啶通過與甲苯共沸蒸發(fā)而蒸除。剩余物用1∶20(體積)甲醇和二氯甲烷的混合物作為洗脫液通過硅膠柱色譜法提純，得到樹膠狀標(biāo)題化合物。將該化合物溶于5ml乙酸乙酯中，然后向得到的溶液中添加溶于二惡烷的1ml4N氯化氫的溶液，并將該溶液在減壓下通過蒸發(fā)進行濃縮。攪拌得到的混合物的同時，向剩余物中添加少量的水，分離細(xì)晶狀粉末。用過濾法收集這些粉末，并用水洗滌，然后用二異丙醚洗滌，得到0.55g標(biāo)題化合物的氫氯化物，熔點121-123℃(軟化)。
旋光度〔α〕25D＝+84.4°(C＝1，二甲基甲酰胺)核磁共振譜(六氘化二甲基亞砜)δ ppm1.83(3H、單峰);
2.79(6H、單峰);
3.0-3.6(2H、多重峰);
3.76(3H、單峰);
4.0-4.6(2H、多重峰);
5.03(1H、雙重峰、J＝7Hz);
5.17(1H、雙重峰、J＝7Hz);
6.8-7.8(12H、多重峰)。
標(biāo)題化合物的富馬酸酯和L-酒石酸酯也可以這樣制備將溶于甲醇的一摩爾當(dāng)量的標(biāo)題化合物和一摩爾當(dāng)量的或富馬酸或酒石酸的混合物在減壓下濃縮，然后用乙酸乙酯和少量乙醚的混合物研制產(chǎn)物。
富馬酸酯熔點接近95℃時軟化。
旋光度〔α〕25D＝+68.0°(C＝1、二甲基甲酰胺)核磁共振譜(六氘化二甲基亞砜)δ ppm1.82(3H、單峰);
2.34(6H、單峰);
2.2-2.9(2H、多重峰);
3.76(3H、單峰);
3.5-4.6(2H、多重峰);
5.09(2H、單峰);
6.60(2H、單峰);
6.8-7.8(12H、多重峰)。
L-酒石酸酯熔點146-148℃。
旋光度〔α〕25D＝+66.6°(C＝1、二甲基甲酰胺)核磁共振譜(六氘化二甲基亞砜)δ ppm1.82(3H、單峰);
2.38(6H、單峰);
2.3-3.1(2H、多重峰);
3.83(3H、單峰);
3.4-4.4(2H、多重峰);
4.15(2H、單峰);
5.06(2H、AB-四重峰、△δ＝0.13ppm、J＝7Hz);
6.8-7.8(12H、多重峰)。
實施例13(2S，3S)-5-(2-二甲基氨基乙基)-8-(4-氟代苯氧基)-2，3-二氫-3-羥基-2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮。
13(a)、l-
基(2S，3S)-3-(2-氨基-5-(4-氟代苯氧基)苯基)硫代-2-羥基-3-(4-甲氧基苯基)-丙酸酯。
按照相似于實施例11(a)所述的方法，將21g l-
基反式-2，3-環(huán)氧基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸酯(用制備例5所述方法制備)和14.1g2-氨基-5-(4-氟代苯氧基)苯硫醇(用制備例8所述的方法制備)在100ml甲苯中反應(yīng)，得到13.8g晶狀產(chǎn)物的標(biāo)題化合物，熔點為127-129℃。
旋光度〔α〕25D＝+7.0°(C＝1、CHCl3)核磁共振譜(CDCl3)δ ppm0.6-2.2(18H、多重峰);
3.72(3H、單峰);
4.10(3H、寬單峰);
4.40(1H、雙重峰、J＝5Hz);
4.52(1H、雙重峰、J＝5Hz);
4.72(1H、多重峰);
6.5-7.3(11H、多重峰)。
13(b)、(2S，3S)-3-〔2-氨基-5-(4-氟代苯氧基)苯基〕硫代-2-羥基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸。
按照相似于實施例11(b)所述的方法，水解13.3g l-
基(2S，3S)-3-〔2-氨基-5-(4-氟代苯氧基)苯基〕硫代-2-羥基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸酯(用上述步驟(b)所述方法制備)得到5.8g晶狀標(biāo)題化合物，熔點為167℃。
旋光度〔α〕25D＝+346°(C＝1、二甲基甲酰胺)核磁共振譜(六氘化二甲基亞砜)δ ppm3.70(3H、單峰);
4.30(1H、雙重峰、J＝5.5Hz);
4.42(1H、雙重峰、J＝5.5Hz);
6.45-7.3(11H，多重峰)。
13(c)、(2S，3S)-8-(4-氟代苯氧基)-2，3-二氫-3-羥基-2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮。
用與實施例11(c)相類似的方法，使5.45g(2S，3S)-3-〔2-氨基-5-(4-氟代苯氧基)苯基〕硫代-2-羥基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸(用上述步驟(b)所述方法制備)進行環(huán)化反應(yīng)，得到3.69g晶狀標(biāo)題化合物，熔點為198-200℃。
旋光度〔α〕25D＝87.6°(C＝1，二甲基甲酰胺)。
核磁共振譜(六氘化二甲基亞砜)δppm3.75(3H、單峰);
4.34(1H、三重峰、J＝7Hz);
4.61(1H、雙重峰、J＝7Hz);
5.05(1H、雙重峰、J＝7Hz);
6.8-7.45(11H、多重峰);
10.26(1H、寬單峰)。
13(d)、(2S、3S)-5-(2-二甲基氨基乙基)-8-(4-氟代苯氧基)-2，3-二氫-3-羥基-2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮。
按照類似于實施例11(d)所述的方法，用二甲基氨基乙基氯化物的氫氯化物與3.4g(2S，3S)-2，3-二氫-8-(4-氟代苯氧基)-3-羥基-2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮(用上述步驟(c)所述方法制備)進行反應(yīng)得到3.63g漿狀標(biāo)題化合物。
核磁共振譜(CDCl3)δ ppm2.26(6H、單峰);
2.2-3.0(3H、多重峰);
3.78(3H、單峰);
3.4-3.9(1H、多重峰);
4.2-4.55(2H、多重峰);
4.88(1H、雙重峰、J＝7Hz);
6.8-7.55(11H、多重峰)。
實施例14(2S，3S)-3-乙酸基-5-(2-二甲基氨基乙基)-8-(4-氟代苯氧基)-2，3-二氫-2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮按照類似于實施例12所述的方法，將3.63g(2S，3S)-5-(2-二甲基氨基乙基)-8-(4-氟代苯氧基)-2，3-二氫-3-羥基-2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮(用實施例13所述方法制備)乙?；玫?.8g焦糖狀物質(zhì)的標(biāo)題化合物。
核磁共振譜(CDCl3)δ ppm1.89(3H，單峰);
2.29(6H，單峰);
2.1-3.0(2H，多重峰);
3.5-3.9(1H，多重峰);
3.80(3H，單峰);
4.1-4.6(1H，多重峰);
4.97(1H，雙重峰，J＝7Hz);
5.20(1H，雙重峰，J＝7Hz);
6.75-7.6(11H，多重峰)。
將3.8g該標(biāo)題化合物溶于乙酸乙酯中，并向該溶液中添加8ml溶于二惡烷的4N氯化氫溶液。然后在減壓下通過蒸發(fā)濃縮混合物。然后在二異丙醚中研制濃縮液得到3.8g非晶形粉末狀標(biāo)題化合物的氫氯化物。
旋光度〔α〕25D＝+81.2°(C＝1，二甲基甲酰胺)核磁共振譜(六氘化二甲基亞砜)δppm1.84(3H，單峰);
2.81(6H，單峰);
3.05-3.2(1H，多重峰);
3.4-3.55(1H，多重峰);
3.77(3H，單峰);
4.0-4.1(1H，多重峰);
4.4-4.5(1H，多重峰);
5.05(1H，雙重峰，J＝8Hz);
5.17(1H，雙重峰，J＝8Hz);
6.9-7.7(11H，多重峰)。
按照類似于實施例12所述的方法，只是其中使用了乙醚和二異丙醚的混合物進行研制，制備出了標(biāo)題化合物的富馬酸酯。
熔點接近105℃時軟化。
旋光度〔α〕25D＝+60.3°(C＝1、二甲基甲酰胺)核磁共振譜(六氘化二甲基亞砜+CDCl3)δ ppm1.85(3H、單峰);
2.37(6H、單峰);
2.2-3.0(2H、多重峰);
3.77(3H、單峰);
3.3-4.5(2H、多重峰);
5.08(2H、單峰);
6.60(2H、單峰);
6.8-7.75(11H、多重峰)。
實施例15(2S，3S)-5-(2-二甲基氨基乙基)-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2，3-二氫-3-羥基-8-苯氧基-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮。
15(a)、l-
基(2S，3S)-3-(2-氨基-5-苯氧基苯基)硫代-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-羥基丙酸酯按照類似于實施例11(a)所述的方法，將28.3g l-
基反式-2，3-環(huán)氧基-3-(3-氟-4-甲氧苯基)丙酸酯(用制備例6所述方法制備)和17.2g2-氨基-5-苯氧基苯硫醇(用制備例2所述的方法制備)在200ml甲苯中反應(yīng)。反應(yīng)后將反應(yīng)混合物在減壓下通過蒸發(fā)進行濃縮。將作為剩余物得到的粘性液體通過硅膠柱進行色譜分離，使用二氯甲烷作為洗脫液，得到5.8g含標(biāo)題化合物的固體。此外，回收到13.6g l-
基反式-2，3-環(huán)氧基-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)丙酸酯初始物質(zhì)。用二異丙醚重結(jié)晶經(jīng)初步純化的產(chǎn)物(5.8g)得到4g標(biāo)題化合物，熔點為138-140℃。
旋光度〔α〕25D＝+3.9°(C＝1、CHCl3)核磁共振譜(CDCl3)δ ppm0.6-2.2(18H、多重峰);
3.80(3H、單峰);
4.20(3H、寬單峰);
4.39(1H、雙重峰、J＝5Hz);
4.51(1H、雙重峰、J＝5Hz);
4.5-5.1(1H、多重峰);
6.5-7.4(11H、多重峰)。
15(b)、(2S，3S)-3-(2-氨基-5-苯氧基苯基)硫代-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-羥基丙酸按照類似于實施例11(b)所述的方法，水解4g l-
基(2S，3S)-3-(2-氨基-5-苯氧基苯基)硫代-3-(3-氟-4-甲氧苯基)-2-羥基丙酸酯(用上述步驟(a)所述方法制備)得到1.58g黃色非晶固體。該化合物用于后續(xù)步驟反應(yīng)時無需進一步提純。
15(c)、(2S，3S)-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2，3-二氫-3-羥基-8-苯氧基-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮按照類似于實施例11(c)所述的方法，使1.58g(2S，3S)-3-(2-氨基-5-苯氧基苯基)硫代-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-羥基丙酸(用上述步驟(b)所述方法制備)進行環(huán)化反應(yīng)得到0.98g晶狀標(biāo)題化合物，熔點為209-210℃。
旋光度〔α〕25D＝+84.8°(C＝1、二甲基甲酰胺)核磁共振譜(六氘化二甲基亞砜十四氘化甲醇)δppm3.85(3H、單峰);
4.44(1H、雙重峰、J＝7Hz);
5.09(1H、雙重峰、J＝7Hz);
6.8-7.7(11H、多重峰)。
15(d)、(2S，3S)-5-(2-二甲基氨基乙基)-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2，3-二氫-3-羥基-8-苯氧基-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮。
按照類似于實施例11(d)所述的方法，用2-二甲基氨基乙基氯化物的氫氯化物與400mg的(2S，3S)-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2，3-二氫-3-羥基-8-苯氧基-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮(用上述步驟(c)所述方法制備)進行烷基化反應(yīng)得到500mg漿狀標(biāo)題化合物。
核磁共振譜(CDCl3)δ ppm2.28(6H、單峰);
2.1-3.0(2H、多重峰);
2.99(1H、寬單峰);
3.2-4.0(1H、多重峰);
3.83(3H、單峰);
4.2-4.9(1H、多重峰);
4.30(1H、雙重峰、J＝7Hz);
4.82(1H、雙重峰、J＝7Hz);
6.6-7.7(11H、多重峰)。
實施例16(2S，3S)-3-乙酸基-5-(2-二甲基氨基乙基)-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2，3-二氫-8-苯氧基-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮按照類似于實施例12所述的方法，將500mg(2S，3S)-5-(2-二甲基氨基乙基)-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2，3-二氫-3-羥基-8-苯氧基-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮(用實施例15所述方法制備)乙?；卯a(chǎn)物用柱色譜法提純，然后從乙酸乙酯結(jié)晶得到424.8mg無色晶狀標(biāo)題化合物，熔點為167-168℃。
旋光度〔α〕25D＝+75.3°(C＝1，二甲基甲酰胺)核磁共振譜(六氘化二甲基亞砜)δppm1.92(3H、單峰);
2.30(6H、單峰);
2.1-3.0(2H、多重峰);
3.4-3.9(1H、多重峰);
3.87(3H、單峰);
4.2-4.8(1H、多重峰);
4.94(1H、雙重峰、J＝7Hz);
5.10(1H、雙重峰、J＝7Hz);
6.7-7.7(11H、多重峰)。
將0.22ml溶于二惡烷中的4N氯化氫溶液添加到溶于甲醇的389.9mg標(biāo)題化合物的溶液中，并將得到的溶液在減壓下通過蒸發(fā)進行濃縮。得到的濃縮用乙醚研制得到354.1mg非晶形粉末狀標(biāo)題化合物的氫氯化物，熔點為117-125℃。
旋光度〔α〕25D＝+81.1°(C＝1、二甲基甲酰胺)核磁共振譜(六氘化二甲基亞砜)δppm1.85(3H、單峰);
2.80(6H、單峰);
3.0-3.8(2H、多重峰);
3.9-4.7(2H、多重峰);
5.02(1H、雙重峰、J＝7Hz);
5.29(1H、雙重峰、J＝7Hz);
6.8-7.9(11H、多重峰)。
按照類似于實施例12所述的方法，通過從乙酸乙酯和乙醚的混合物中進行結(jié)晶，并用過濾法收集所得的鹽，最后獲得熔點為156-158.5℃的標(biāo)題化合物的富馬酸酯。
旋光度〔α〕25D＝64.1°(C＝1，二甲基甲酰胺)核磁共振譜(六氘化二甲基亞砜+CDCl3)δ ppm1.95(3H、單峰);
2.32(6H、單峰);
2.2-3.0(2H、多重峰);
3.85(3H、單峰);
3.5-4.7(2H、多重峰);
5.10(2H、單峰);
6.62(2H、單峰);
7.0-7.8(11H、多重峰)。
實施例17(2S，3S)-8-芐基-5-(2-二甲基氨基乙基)-2，3-二氫-3-羥基-2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮17(a)、l-
基(2S，3S)-3-(2-氨基-5-芐基苯基)硫代-2-羥基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸酯將32.5g l-
基反式-2，3-環(huán)氧基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸酯(用制備例5所述方法制備)和21.1g2-氨基-5-芐基苯硫醇加入320ml甲苯中并在90℃下攪拌16小時。攪拌結(jié)束后，冷卻反應(yīng)混合物，用過濾法收集沉淀的晶體，并用甲苯和乙烷依次洗滌，得到15.9g標(biāo)題化合物。
濾液在減壓下通過蒸發(fā)進行濃縮，剩余物用7∶12∶1(體積)的己烷、1，2-二氯乙烷和乙酸乙酯的混合物作為洗脫劑使其通過硅膠柱進行色譜分離，含有標(biāo)題化合物的餾份在減壓下通過蒸發(fā)進行濃縮。用乙醚過濾收集得到的晶體，從而進一步得到2.9g標(biāo)題化合物，熔點為157-159℃。
旋光度〔α〕25D＝+179°(C＝1、CHCl3)。
核磁共振譜(CDCl3+少量的D2O)δ ppm0.6-2.1(18H、多重峰);
3.69(2H、單峰);
3.76(3H、單峰);
4.34(1H、雙重峰、J＝5Hz);
4.48(1H、雙重峰、J＝5Hz);
4.80(1H、多重峰);
6.55-7.3(12H、多重峰)。
17(b)、(2S，3S)-3-(2-氨基-5-芐基苯基)硫代-2-羥基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸將17.15g l-
基(2S，3S)-3-(2-氨基-5-芐基苯基)硫代-2-羥基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸酯(用上述步驟(a)所述方法制備)懸浮于65ml乙醇中，并將6.2g苛性鉀溶于20ml水中的溶液添加到懸浮液中。然后將混合物在60℃下攪拌2小時。攪拌結(jié)束后，通過在減壓下蒸發(fā)除去乙醇，將乙醚和水添加到剩余物中。攪拌得到的混合物，并將醚層除去。在水層添加乙酸乙酯，然后添加足量的3N鹽酸將其pH值調(diào)節(jié)到3。然后分離出乙酸乙酯層并用無水硫酸鎂干燥，溶劑在減壓下通過蒸發(fā)除去。漿狀的剩余物使其靜置并將形成的晶體通過用乙醚進行過濾來收集，得到7.64g標(biāo)題化合物，熔點為155-158℃。
旋光度〔α〕25D＝+304°(C＝1、二甲基甲酰胺)核磁共振譜(六氘化二甲基亞砜)δppm3.60(2H、單峰)3.72(3H、單峰);
4.31(AB四重峰、△δ＝0.10ppm、J＝5Hz);
6.55-7.3(12H、多重峰)。
17(c)、(2S，3S)-8-芐基-2，3-二氫-3-羥基-2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮在攪拌的同時，將6.71g(2S，3S)-3-(2-氨基-5-芐基苯基)硫代-2-羥基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸(用上述步驟(b)所述的方法制備)溶于400ml二甲苯中的溶液在回流下加熱8小時。攪拌結(jié)束后，混合物冷卻到室溫并將沉淀出的結(jié)晶用過濾法收集，用二甲苯和己烷洗滌得到5.8g標(biāo)題化合物，熔點為200-202℃(同時分解)。
旋光度〔α〕25D＝+110°(C＝1，二甲基甲酰胺)核磁共振譜(CDCl3)δ ppm2.50(1H、寬單峰);
3.76(3H、單峰);
3.97(2H、單峰);
4.46(1H、雙重峰、J＝6.5Hz);
5.05(1H、雙重峰、J＝6.5Hz);
6.77-7.57(12H、多重峰);
8.3(1H、寬單峰)。
17(d)、(2S，3S)-8-芐基-2，3-二氫-5-(2-二甲基氨基乙基)-3-羥基-2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮將5.3g(2S，3S)-8-芐基-2，3-二氫-3-羥基-2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮(用上述步驟(c)所述方法制備)、2，34g2-二甲基氨基乙基氯化物的氫氯化物、5，6g碳酸鉀和0.17g4-二甲基氨基吡啶的混合物溶解在250ml丙酮中的溶液在回流下攪拌20小時。攪拌結(jié)束后，丙酮在減壓下通過蒸發(fā)除去，剩余物溶于乙酸乙酯和水中。分離出乙酸乙酯層并用水洗滌，然后用無水硫酸鎂干燥。溶劑在減壓下通過蒸發(fā)除去，剩余物用1∶20(體積)的甲醇和二氯甲烷的混合物作為洗脫液通過硅膠柱色譜法提純，得到5.93g樹膠狀標(biāo)題化合物。
旋光度〔α〕25D＝+110°(C＝1、二甲基甲酰胺)核磁共振譜(CDCl3)δ ppm2.24(6H、單峰);
2.3-3.1(3H、多重峰);
3.4-4.0(1H、多重峰);
3.76(3H、單峰);
3.95(2H、單峰);
4.2-4.7(2H、多重峰);
4.86(1H、d、J＝6.5Hz);
6.8-7.6(12H、多重峰)。
實施例18(2S、3S)-3-乙酸基-8-芐基-2，3-二氫-5-(2-二甲基氨基乙基)-2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮將5.92g(2S、3S)-8-芐基-2，3-二氫-5-(2-二甲基氨基乙基)-3-羥基-2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮(用實施例17所述的方法制備)溶于12ml吡啶和6ml無水乙酸酐中，然后使溶液在室溫下靜置16小時。靜置結(jié)束后，10ml乙醇添加到反應(yīng)混合物中，然后使反應(yīng)混合物靜置20分鐘。溶劑在減壓下用蒸發(fā)的方法除去，剩余物中吡啶和乙酸通過與甲苯共沸蒸餾蒸發(fā)掉。所得的剩余物用1∶20(體積)甲醇和二氯甲烷的混合物作為洗脫液經(jīng)過硅膠柱色譜法提純，得到6.02g樹膠狀標(biāo)題化合物。
旋光度〔α〕25D＝+84°(C＝1，二甲基甲酰胺)核磁共振譜(CDCl3)δ ppm1.87(3H、單峰);
2.26(6H、單峰);
2.2-3.0(2H、多重峰);
3.4-4.7(2H、多重峰);
3.80(3H、單峰);
3.98(2H、單峰);
4.97(1H、雙重峰、J＝6.5Hz);
5.18(1H、雙重峰、J＝6.5Hz);
6.8-7.6(12H、多重峰)。
將4.05g標(biāo)題化合物溶于20ml乙酸乙酯中，并向其中添加6ml溶于乙酸乙酯的4N的氯化氫溶液。然后將混合物在減壓下通過蒸發(fā)進行濃縮，所得的剩余物用乙醚研制，并經(jīng)過濾和干燥收集，得到4.35g標(biāo)題化合物的氫氯化物，熔點為115-120℃(軟化)。
旋光度〔α〕25D＝+81°(C＝1，二甲基甲酰胺)核磁共振譜(六氘化二甲基亞砜)δppm1.82(3H、單峰);
2.77(3H、寬單峰);
2.82(3H、寬單峰);
3.05-3.2(1H、多重峰);
3.3-3.5(1H、多重峰);
3.77(3H、單峰);
4.01(2H、單峰);
4.0-4.15(1H、多重峰);
4.3-4.5(1H、多重峰);
4.98(1H、雙重峰、J＝7Hz);
5.14(1H、雙重峰、J＝7Hz);
6.85-7.65(12H、多重峰)。
標(biāo)題化合物的L-酒石酸酯可以這樣制備將分別為一摩爾當(dāng)量的溶于甲醇的標(biāo)題化合物和L-酒石酸的混合物濃縮，然后從乙酸乙酯結(jié)晶剩余的樹膠狀物。
熔點熔接近95℃時軟化。
旋光度〔α〕25D＝+63.2°(C＝1、二甲基甲酰胺)核磁共振譜(六氘化二甲基亞砜)δppm1.80(3H、單峰);
2.37(6H、單峰);
2.3-3.2(2H、多重峰);
3.5-4.6(2H、多重峰);
3.76(3H、單峰);
3.99(2H、單峰);
4.20(2H、單峰);
4.96(1H、雙重峰、J＝6.5Hz);
5.08(1H、雙重峰、J＝6.5Hz);
6.40(4H、寬單峰);
6.90(2H、雙重峰、J＝9Hz);
7.3-7.7(10H、多重峰)。
實施例19(2S，3S)-5-(2-二甲基氨基乙基)-2，3-二氫-3-羥基-2-(4-甲氧基苯基)-8-(2-噻吩基甲基)-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮19(a)、l-
基(2S，3S)-3-〔2-氨基-5-(2-噻吩基甲基)苯基〕硫代-2-羥基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸酯按照類似于實施例17(a)所述的方法，使14.5g l-
基反式-2，3-環(huán)氧基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸(用制備例5所述方法制備)和9.65g2-氨基-5-(2-噻吩基甲基苯硫醇在150ml甲苯中反應(yīng)，得到1.84g晶狀標(biāo)題化合物，熔點為147-148℃。
旋光度〔α〕25D＝+1.9°(C＝1、CHCl3)核磁共振譜(CDCl3)δ ppm0.6-2.2(18H、多重峰);
3.75(3H、單峰);
3.86(2H、單峰);
3.90(3H、寬單峰);
4.36(1H、雙重峰、J＝5Hz);
4.52(1H、雙重峰、J＝5Hz);
4.75(1H、多重峰);
6.55-7.3(10H、多重峰)。
19(b)、(2S、3S)-3-〔2-氨基-5-(2-噻吩基甲基)苯基〕硫代-2-羥基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸按照類似于實施例17(b)所述的方法，水解1.82g l-
基(2S、3S)-3-〔2-氨基-5-(2-噻吩基甲基)苯基〕硫代-2-羥基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸(用上述步驟(a)所述方法制備)得到0.59g晶狀標(biāo)題化合物，熔點為149-153.5℃。
旋光度〔α〕25D＝+281°(C＝1，二甲基甲酰胺)核磁共振譜(六氘化二甲基亞砜)δppm3.72(3H、單峰);
3.79(2H、單峰);
4.30(2H、寬單峰);
6.55-7.3(10H、多重峰)。
19(c)、(2S、3S)-2，3-二氫-3-羥基-2-(4-甲氧基苯基)-8-(2-噻吩基甲基)-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮按照類似于實施例17(c)所述的方法，使537mg(2S、3S)-3-〔2-氨基-5-(2-噻吩基甲基)苯基〕硫代-2-羥基-3-(4-甲氧基苯基)-丙酸(用上述步驟(b)所述方法制備)進行環(huán)化反應(yīng)，得到411mg晶狀標(biāo)題化合物，熔點為204-208℃(同時分解)。
旋光度〔α〕25D＝+103°(C＝1，二甲基甲酰胺)
核磁共振譜(六氘化二甲基亞砜)δppm3.76(3H、單峰);
4.16(2H、單峰);
4.30(1H、三重峰、J＝7Hz);
4.61(1H、雙重峰、J＝7Hz);
5.05(1H、雙重峰、J＝7Hz);
6.85-7.6(10H、多重峰);
10.29(1H、寬單峰)。
19(d)、(2S、3S)-5-(2-二甲基氨基乙基)-2，3-二氫-3-羥基-2-(4-甲氧基苯基)-8-(2-噻吩基甲基)-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮按照類似于實施例17(d)所述的方法，用161mg2-二甲基氨基乙基氯化物的氫氯化物與370mg(2S、3S)-2，3-二氫-3-羥基-2-(4-甲氧基苯基)-8-(2-噻吩基甲基)-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮(用上述步驟(c)所述方法制備)進行烷基化反應(yīng)，得到441mg泡沫固體狀標(biāo)題化合物。
旋光度〔α〕25D＝+113°(C＝1，CHCl3)核磁共振譜(CDCl3)δ ppm2.27(6H;單峰);
2.15-3.0(3H、多重峰);
3.79(3H、單峰);
3.4-3.9(1H、多重峰);
4.14(2H、單峰);
4.1-4.7(2H、多重峰);
4.85(1H;雙重峰、J＝7Hz);
6.75-7.6(10H、多重峰)。
實施例20(2S、3S)-3-乙酸基-5-(2-二甲基氨基乙基)-2，3-二氫-2-(4-甲氧基苯基)-8-(2-噻吩基甲基)-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮按照類似于實施例18所述的方法，使436mg(2S、3S)-5-(2-二甲基氨基乙基)-2，3-二氫-3-羥基-2-(4-甲氧基苯基)-8-(2-噻吩基甲基)-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮(用實施例19所述方法制備)乙醚化，得到468mg焦糖狀物質(zhì)的標(biāo)題化合物。
旋光度〔α〕25D＝+67°(C＝1，CHCl3)核磁共振譜(CDCl3)δ ppm1.86(3H、單峰);
2.25(6H、單峰);
2.1-3.1(2H、多重峰);
3.79(3H、單峰);
3.4-4.0(1H、多重峰);
4.1-4.7(1H、多重峰);
4.16(2H、單峰);
4.97(1H、雙重峰、J＝7Hz);
5.16(1H、雙重峰、J＝7Hz);
6.8-7.6(10H、多重峰)。
使用溶于乙酸乙酯的氯化氫的溶液，并用與實施例18所述的相同處理方式處理468mg(2S，3S)-3-乙酸基-5-(2-二甲基氨基乙基)-2，3-二氫-2-(4-甲氧基苯基)-8-(2-噻吩基甲基)-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮(用上述方法制備)，得到492mg非晶形粉末狀標(biāo)題化合物的氫氯化物。
旋光度〔α〕25D＝+76°(C＝1、二甲基甲酰胺)核磁共振譜(六氘化二甲基亞砜)δppm1.80(3H、單峰);
2.78(6H、單峰);
3.0-3.9(2H、多重峰);
3.76(3H、單峰);
4.22(2H、單峰);
4.0-4.5(2H、多重峰);
4.97(1H、雙重峰、J＝7Hz);
5.14(1H、雙重峰、J＝7Hz);
6.85-7.8(10H、多重峰)。
實施例21(±)-順-5-(2-二甲基氨基乙基)-8-(4-氟代苯氧基)-2，3-二氫-3-羥基-2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮21(a)、乙基3-〔2-氨基-5-(4-氟代苯氧基)苯基〕硫代-2-羥基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸重復(fù)實施例1(a)所述的方法，只是其中使用了8.22g2-氨基-5-(4-氟代苯氧基)苯硫醇和6.6g(±)-乙基3-(4-甲氧基苯基)環(huán)氧丙酸酯，得到8.7g漿狀標(biāo)題化合物。
核磁共振譜(CDCl3)δ ppm1.19(3H、三重峰、J＝7Hz);
3.73(3H、單峰);
3.9-4.6(7H、多重峰);
6.55-7.4(11H、多重峰)。
21(b)、3-〔2-氨基-5-(4-氟代苯氧基)苯基〕硫代-2-羥基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸重復(fù)實施例1(b)所述的方法，只是其中使用了8.7g乙基3-〔2-氨基-5-(4-氟代苯氧基)苯基〕硫代-2-羥基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸酯(用上述步驟(a)所述方法制備)，得到5.12g標(biāo)題化合物，熔點為190-193℃。
核磁共振譜(六氘化二甲基亞砜)δppm3.70(3H、單峰);
4.36(2H、AB-四重峰、△δ＝0.9ppm、J＝6Hz);
6.45-7.25(11H、多重峰)。
21(c)、(±)-順-8-(4-氟代苯氧基)-2，3-二氫-3-羥基-2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮重復(fù)實施例1(c)所述的方法，只是其中使用了4.82g3-〔2-氨基-5-(4-氟代苯氧基)苯基〕硫代-2-羥基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸(用上述步驟(b)所述方法制備)，得到3.05g晶體狀標(biāo)題化合物，熔點為246-248℃。
核磁共振譜(六氘化二甲基亞砜)δppm3.75(3H、單峰);
4.34(1H、三重峰、J＝7Hz);
4.62(1H、雙重峰、J＝7Hz);
5.05(1H、雙重峰、J＝7Hz);
6.8-7.45(11H、多重峰);
10.26(1H、單峰)。
21(d)、(±)-順-5-(2-二甲基氨基乙基)-8-(4-氟代苯氧基)-2，3-二氫-3-羥基-2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮重復(fù)實施例1(d)所述的方法，只是其中使用了500mg(±)-順-8-(4-氟代苯氧基)-2，3-二氫-3-羥基-2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮(用上述步驟(c)所述方法制備)，得到584mg非晶固體的標(biāo)題化合物。
核磁共振譜(CDCl3)δ ppm2.26(6H、單峰);
2.1-3.0(3H、多重峰);
3.4-3.95(1H、多重峰);
3.78(3H、單峰);
4.2-4.7(2H、多重峰);
4.88(1H、雙重峰、J＝7Hz);
6.8-7.5(11H、多重峰)。
實施例22(±)-順-3-乙酸基-5-(2-二甲基氨基乙基)-8-(4-氟代苯氧基)-2，3-二氫-2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮重復(fù)實施例2所述的方法，只是其中使用了584mg(±)-順-5-(2-二甲基氨基乙基)-8-(4-氟代苯氧基)-2，3-二氫-3-羥基-2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮(用實施例21所述方法制備)，得到590mg非晶固體的標(biāo)題化合物的氫氯化物。
核磁共振譜(六氘化二甲基亞砜)δppm1.84(3H、單峰);
2.80(6H、單峰);
3.08-3.27(1H、多重峰);
3.30-3.5(1H、多重峰);
3.77(3H、單峰);
4.03-4.10(1H、多重峰);
4.38-4.49(1H、多重峰);
5.05(1H、雙重峰、J＝7Hz);
5.17(1H、雙重峰、J＝7Hz);
6.9-7.7(11H、多重峰);
10.59(1H、單峰)。
實施例23(±)-順-5-(2-二甲基氨基乙基)-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-8-(4-氟代苯氧基)-2，3-二氫-3-羥基-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮23(a)、乙基3-〔2-氨基-5-(4-氟代苯氧基)苯基〕硫代-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-羥基丙酸酯重復(fù)實施例1(a)所述的方法，只是其中使用了1.6g2-氨基-5-(4-氟代苯氧基)苯硫醇和1.68g(±)-乙基3-(3-氟-4-甲氧基苯基)環(huán)氧丙酸酯，得到1.0g漿狀的標(biāo)題化合物。
核磁共振譜(CDCl3)δ ppm1.15(3H、三重峰、J＝7Hz);
3.81(3H、單峰);
3.6-4.6(7H、多重峰);
6.5-7.4(10H、多重峰)。
23(b)、3-〔2-氨基-5-(4-氟代苯氧基)苯基〕硫代-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-羥基苯基丙酸重復(fù)實施例1(b)所述的方法，只是其中使用了1g乙基3-〔2-氨基-5-(4-氟代苯氧基)苯基〕硫代-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-羥基丙酸酯(用上述步驟(a)所述方法制備)，得到920mg標(biāo)題化合物。
23(c)、(±)-順-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-8-(4-氟代苯氧基)-2，3-二氫-3-羥基-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮重復(fù)實施例1(c)所述的方法，只是其中使用了920mg3-〔2-氨基-5-(4-氟代苯氧基)苯基〕硫代-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-羥基丙酸(用上述步驟(b)所述方法制備)，得到200mg固體標(biāo)題化合物。
核磁共振譜(六氘化二甲基亞砜)δppm3.83(3H、單峰);
4.33(1H、三重峰、J＝7Hz);
4.77(1H、雙重峰、J＝7Hz);
5.03(1H、雙重峰、J＝7Hz);
6.8-7.4(10H、多重峰)。
23(d)、(±)-順-5-(2-二甲基氨基乙基)-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-8-(4-氟代苯氧基)-2，3-二氫-3-羥基-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮重復(fù)實施例1(d)所述的方法，只是其中使用了180mg(±)-順-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-8-(4-氟代苯氧基)-2，3-二氫-3-羥基-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮(用上述步驟(c)所述方法制備)，得到80mg蠟狀標(biāo)題化合物，該化合物用于后續(xù)反應(yīng)時無需進一步提純。
實施例24(±)-順-3-乙酸基-5-(2-二甲基氨基乙基)-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-8-(4-氟代苯氧基)-2，3-二氫-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮重復(fù)實施例2所述的方法，只是其中使用了80mg(±)-順-5-(2-二甲基氨基乙基)-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-8-(4-氟代苯氧基)-2，3-二氫-3-羥基-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮(用實施例23所述方法制備)，得到32mg非晶形標(biāo)題化合物。
核磁共振譜(CDCl3)δ ppm1.98(3H、單峰);
2.29(6H、單峰);
2.0-2.8(2H、多重峰);
3.3-4.0(1H、多重峰);
3.89(3H、單峰);
4.1-4.7(1H、多重峰);
4.93(1H、雙重峰、J＝7Hz);
5.18(1H、雙重峰、J＝7Hz);
6.7-7.6(10H、多重峰)。
用類似于實施例2所述的方法，將上述標(biāo)題化合物轉(zhuǎn)化成其氫氯化物。
實施例25(±)-順-5-(2-二甲基氨基乙基)-2，3-二氫-3-羥基-2-(4-甲氧基苯基)-8-(3-甲基苯氧基)-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮25(a)、甲基3-〔2-氨基-5-(3-甲基苯氧基)苯基〕硫代-2-羥基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸酯。
重復(fù)實施例1(a)所述的方法，只是其中使用了5.16g的2-氨基-5-(3-甲基苯氧基)苯硫醇和4.64g(±)-甲基3-(4-甲氧基苯基)環(huán)氧丙酸酯，得到1.79g晶狀標(biāo)題化合物，熔點為112-115℃。
核磁共振譜(CDCl3)δ ppm2.27(3H、單峰);
3.61(3H、單峰);
3.72(3H、單峰);
3.80-4.50(5H、多重峰);
6.47-7.47(11H、多重峰)。
25(b)、3-〔2-氨基-5-(3-甲基苯氧基)苯基〕硫代-2-羥基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸重復(fù)實施例1(b)的方法，只是其中使用了1.90g甲基3-〔2-氨基-5-(3-甲基苯氧基)苯基〕硫代-2-羥基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸酯(用上述步驟(a)所述方法制備)，得到1.79g晶體標(biāo)題化合物，熔點為163-165℃。
25(c)、(±)-順-2，3-二氫-3-羥基-2-(4-甲氧基苯基)-8-(3-甲基苯氧基)-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮重復(fù)實施例1(c)所述的方法，只是其中使用了1.70g的3-〔2-氨基-5-(3-甲基苯氧基)苯基〕硫代-2-羥基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸(用上述步驟(b)所述方法制備)，得到1.10g晶體狀標(biāo)題化合物，熔點為201-202℃。
核磁共振譜(CDCl3十六氘化二甲基亞砜)δ ppm2.31(3H、單峰);
3.24(1H、單峰);
3.76(3H、單峰);
4.40(1H、雙重峰、J＝6Hz);
5.02(1H、雙重峰、J＝6Hz);
6.67-7.70(11H、多重峰);
10.16(1H、單峰)。
25(d)、(±)-順-5-(2-二甲基氨基乙基)-2，3-二氫-3-羥基-2-(4-甲氧基苯基)-8-(3-甲基苯氧基)-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮。
重復(fù)實施例1(d)所述的方法，只是其中使用了0.5g(±)-順-2，3-二氫-3-羥基-2-(4-甲氧基苯基)-8-(3-甲基苯氧基)-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮(用上述步驟(c)所述方法制備)，得到0.52g漿狀標(biāo)題化合物。
核磁共振譜(CDCl3)δ ppm2.29(6H、單峰);
2.36(3H、單峰);
2.05-3.20(3H、多重峰);
3.35-4.05(1H、多重峰);
3.78(3H、單峰);
4.05-4.75(1H、多重峰);
4.32(1H、雙重峰、J＝7Hz);
4.87(1H、雙重峰、J＝7Hz);
6.50-7.90(11H、多重峰)。
實般例26(±)-順-3-乙酸基-5-(2-二甲基氨基乙基)-2，3-二氫-2-(4-甲氧基苯基)-8-(3-甲基苯氧基)-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮重復(fù)實施例2所述的方法，只是其中用了0.52g(±)-順-5-(2-二甲基氨基乙基)-2，3-二氫-3-羥基-2-(4-甲氧基苯基)-8-(3-甲基苯氧基)-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮(用實施例25所述方法制備)，得到0.23g樹膠狀標(biāo)題化合物。
核磁共振譜(CDCl3)δ ppm1.90(3H、單峰);
2.28(6H、單峰);
2.36(3H、單峰);
2.01-3.20(2H、多重峰);
3.30-4.00(1H、多重峰);
3.78(3H、單峰);
4.10-4.75(1H、多重峰);
4.96(1H、雙重峰、J＝7Hz);
5.22(1H、雙重峰、J＝7Hz);
6.60-7.65(11H、多重峰)。
按照類似于實施例2所述的方法，通過用溶于二惡烷的4N氯化氫溶液處理，將上述化合物轉(zhuǎn)化成其氫氯化物，熔點為195-198℃。
實施例27(±)-順-5-(2-二甲基氨基乙基)-2，3-二氫-3-羥基-8-(4-甲氧基苯氧基)-2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮。
27(a)、甲基3-〔2-氨基-5-(4-甲氧基苯氧基)苯基〕硫代-2-羥基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸酯。
重復(fù)實施例1(a)所述的方法，只是其中使用了7.67g的2-氨基-5-(4-甲氧基苯氧基)苯硫醇和2.68g(±)-甲基3-(4-甲氧基苯基)環(huán)氧丙酸酯，得到1.76g膏狀標(biāo)題化合物。
核磁共振譜(CDCl3)δ ppm3.40-4.90(5H、多重峰);
3.62(3H、單峰);
3.77(6H、單峰);
6.40-7.50(11H、多重峰)。
27(b)、3-〔2-氨基-5-(4-甲氧基苯氧基)苯基〕硫代-2-羥基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸重復(fù)實施例1(b)所述的方法，只是其中使用了1.76g的甲基3-〔2-氨基-5-(4-甲氧基苯氧基)苯基〕硫代-2-羥基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸酯(用上述步驟(a)所述方法制備)，得到442mg標(biāo)題化合物。
27(c)、(±)-順-2，3-二氫-3-羥基-8-(4-甲氧基苯氧基)-2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮重復(fù)實施例1(c)所述的方法，只是其中使用了0.42g3〔2-氨基-5-(4-甲氧基苯氧基)苯基〕硫代-2-羥基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸(用上述步驟(b)所述方法制備)，得到0.32g無色針狀標(biāo)題化合物，熔點為213-214℃。
核磁共振譜(CDCl3)δ ppm3.00(1H、寬峰);
3.77(6H、單峰);
4.50(1H、多重峰);
5.07(1H、雙重峰、J＝7Hz);
6.75-7.65(11H、多重峰);
8.53(1H、單峰)。
27(d)、(±)-順-5-(2-二甲基氨基乙基)-2，3-二氫-3-羥基-8-(4-甲氧基苯氧基)-2-(4甲氧基苯基)-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮重復(fù)實施例1(d)所述的方法，只是其中使用了0.3g(±)-順-2，3-二氫-3-羥基-8-(4-甲氧基苯氧基)-2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮(用上述步驟(c)所述方法制備)，得到0.16g非晶固體的標(biāo)題化合物。
核磁共振譜(CDCl3)δ ppm2.10-3.15(2H、多重峰);
2.28(6H、單峰);
2.83(1H、單峰);
3.80(6H、單峰);
3.35-4.00(1H、多重峰);
4.15-4.75(1H、多重峰);
4.30(1H、雙重峰、J＝7Hz);
4.85(1H、雙重峰、J＝7Hz);
6.00-7.70(11H、多重峰)。
實施例28(±)-順-3-乙酸基-5-(2-二甲基氨基乙基)-2，3-二氫-8-(4-甲氧基苯氧基)-2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮。
重復(fù)實施例2中描述的方法，只是其中使用160mg的(±)-順-5-(2-二甲基氨基乙基)-2，3-二氫-3-羥基-8-(4-甲氧基苯氧基)-2-(4-甲氧基苯基)-1，5苯并噻吖庚因-4(5H)-酮(按照實施例27的方法制得)，得到109mg的標(biāo)題化合物。
核磁共振譜(CDCl3)δ ppm1.88(3H，單峰);
2.10-3.00(2H，多重峰)、2.26(6H，單峰);
3.40-3.95(1H，多重峰)、3.80(6H，單峰)、4.15-4.75(1H，多重峰)4.95(1H，雙重峰，J＝7Hz)、5.20(1H，雙重峰，J＝7Hz);
6.80-7.65(11H，多重峰);
按照實施例2中描述的方法，將該化合物轉(zhuǎn)化成它的氫氯化物，熔點180-182℃。
實施例29(±)-順-8-(4-氯代苯氧基)-5-(2-二甲基氨基乙基)-2，3-二氫-3-羥基-2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮。
29(a)甲基3-〔2-氨基-5-(4-氯代苯氧基)苯基〕硫代-2-羥基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸酯重復(fù)實施例1(a)中描述的方法，只是其中使用8.00g，2-氨基-5-(4-氯代苯氧基)苯硫醇和6.02g的(±)-甲基-3-(4-甲氧基苯基)縮水甘油酸酯，得到6.30g膏狀的標(biāo)題化合物。
29(b)3-〔2-氨基-5-(4-氯代苯氧基)苯基〕硫代-2-羥基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸重復(fù)實施例1(b)中描述的方法，只是其中使用6.30g甲基3-〔2-氨基-5(4-氯代苯氧基)苯基〕硫代-2-羥基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸酯〔由上述步驟(a)制得〕，得到3.48g標(biāo)題化合物的結(jié)晶體，熔點179-181℃。
核磁共振譜(CDCl3十六氘化二甲基亞砜)δppm3.70(3H，單峰);
4.30(1H，雙重峰，J＝7Hz);
4.46(1H，雙重峰，J＝7Hz);
6.45-7.50(11H，多重峰)。
29(c)(±)-順-8-(4-氯代苯氧基)-2，3-二氫-3-羥基-2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮重復(fù)實施例1(c)中描述的方法，只是其中使用3.00g，3-〔2-氨基-5-(4-氯代苯氧基)苯基〕硫代-2-羥基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸〔由上述步驟(b)制得〕，得到1.80g標(biāo)題化合物的結(jié)晶體，熔點243-245℃。
核磁共振譜(CDCl3)δppm
3.20(1H，單峰);
3.77(3H，單峰);
4.38(1H，雙重峰，J＝7Hz);
5.06(1H，雙重峰，J＝7Hz);
6.70-7.60(11H，多重峰);
10.34(1H，單峰)。
29(d)(±)-順-8-(4-氯代苯氧基)-5-(2-二甲基氨基乙基)-2，3-二氫-3-羥基-2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮重復(fù)實施例1(d)中描述的方法，只是其中使用0.5g(±)-順-8-(4-氯代苯氧基)-2，3-二氫-3-羥基-2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮(由上述步驟(c)制得)，得到317mg標(biāo)題化合物的非晶形固體。
核磁共振譜(CDCl3)δ ppm2.15-3.00(2H，多重峰);
2.25(6H，單峰);
2.80(1H，單峰);
3.76(3H，單峰);
3.40-4.75(2H，多重峰);
4.30(1H，雙重峰，J＝7Hz);
4.90(1H，雙重峰，J＝7Hz);
6.80-7.65(11H，多重峰)。
實施例30(±)-順-3-乙酸基-8-(4-氯代苯氧基)-2，3-二氫-5-(2-二甲基氨基乙基)-2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮重復(fù)實施例2中描述的方法，只是其中使用317mg(±)-順-8-(4-氯代苯氧基)-2，3-二氫-5-(2-二甲基氨基乙基)-3-羥基-2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮(由實施例29制得);得到289mg非晶形固體的標(biāo)題化合物的氫氯化物。
核磁共振譜(CDCl3)δ ppm1.87(3H，單峰);
2.89(6H，單峰);
3.10-3.90(2H，多重峰);
4.00-4.70(2H，多重峰);
4.98(1H，雙重峰，J＝7Hz);
5.18(1H，雙重峰，J＝7Hz);
6.70-7.80(11H，多重峰)。
實施例31(2S，3S)-5-(2-二甲基氨基乙基)-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-8-(4-氟代苯氧基)-2，3-二氫-3-羥基-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮31(a)l-
基(2S，3S)-3-〔2-氨基-5-(4-氟代苯氧基)苯基〕硫代-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-羥基丙酸酯。
重復(fù)實施例11(a)中描述的方法，只是其中由18.6g l-
基-反-2，3-環(huán)氧-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)丙酸酯(由制備例6中制得)與25.3g2-氨基-5-(4-氟代苯氧基)苯硫醇(由制備例8中制得)在200ml甲苯中進行反應(yīng)得到4.52g標(biāo)題化合物的結(jié)晶體，熔點150-151℃。
旋光度〔α〕25D-17.8°(C＝1，CHCl3)。
核磁共振譜(CDCl3)δ ppm0.6-2.2(18H，多重峰);
3.80(3H，單峰);
4.20(3H，寬的單峰);
4.0-5.0(3H，多重峰);
6.5-7.3(10H，多重峰)。
31(b)(2S，3S)-3-〔2-氨基-5-(4-氟代苯氧基)苯基〕-硫代-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-羥基丙酸按照實施例11(b)中描述的方法，使4.5g l-
基(2S，3S)-3-〔2-氨基-5-(4-氟代苯氧基)苯基〕硫代-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-羥基丙酸酯〔由上述步驟(a)中制得〕進行水解;得到1.28g標(biāo)題化合物的結(jié)晶體，熔點177-180℃。
旋光度〔α〕25D+146.5°(C＝1，二甲基甲酰胺)。
核磁共振譜(六氘化二甲基亞砜)δppm3.77(3H，單峰);
4.33(1H，雙重峰，J＝5.5Hz);
4.50(1H，雙重峰，J＝5.5Hz);
6.45(4H，寬的單峰);
6.5-7.4(10H，多重峰)。
31(c)(2S，3S)-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-8-(4-氟代苯氧基)-2，3-二氫-3-羥基-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮按照實施例11(c)中描述的方法，使1.1g(2S，3S)-3-〔2-氨基-5-(4-氟代苯氧基)苯基〕硫代-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-羥基丙酸〔由上述步驟(b)中制得〕發(fā)生分子內(nèi)環(huán)化得到900mg的標(biāo)題化合物結(jié)晶體，熔點222-224℃。
旋光度〔α〕25D+57.8°(C＝1，二甲基甲酰胺)。
核磁共振譜(六氘化二甲基亞砜)δppm3.81(3H，單峰，);
4.33(1H，三重峰，J＝7Hz);
4.80(1H，雙重峰，J＝7Hz);
5.05(1H，雙重峰，J＝7Hz);
6.8-7.6(10H，多重峰);
10.30(1H，寬的單峰)。
31(d)(2S，3S)-5-(2-二甲基氨基乙基)-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-8-(4-氟代苯氧基)-2，3-二氫-3-羥基-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮按照實施例11(d)中描述的方法，使865mg(2S，3S)-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-8-(4-氟代苯氧基)-2，3-二氫-3-羥基-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮〔由上述步驟(c)中制得〕與2-二甲基氨基乙基氯化物的氫氯化物在50ml的甲乙酮中進行烷基化反應(yīng)得到約900mg的標(biāo)題化合物漿液。該化合物無需進一步提純就可以被用于下一步反應(yīng)。
實施例32(2S，3S)-3-乙酸基-5-(2-二甲基氨基乙基)-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-8-(4-氟代苯氧基)-2，3-二氫-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮按照實施例12中描述的方法，使900mg的(2S，3S)-5-(2-二甲基氨基乙基)-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-8-(4-氟代苯氧基)-2，3-二氫-3-羥基-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮(由實施例31中制得)乙?；玫?73mg的蠟狀標(biāo)題化合物。
核磁共振譜(CDCl3)δppm;
1.98(3H，單峰);
2.29(6H，單峰);
2.1-3.0(2H，多重峰);
3.3-4.0(1H，多重峰);
3.87(3H，單峰);
4.1-4.8(1H，多重峰);
4.94(1H，雙重峰，J＝7Hz);
5.18(1H，雙重峰，J＝7Hz);
6.8-7.7(10H，多重峰)。
按照實施例14的第二部分中描述的方法，將上述化合物轉(zhuǎn)化成它的氫氯化物(562mg)，熔點128-132℃。
旋光度〔α〕25D+60.8°(C＝1，二甲基甲酰胺)。
核磁共振譜(六氘化二甲基亞砜)δppm;
1.87(3H，單峰);
2.82(6H，單峰);
3.0-3.8(2H，多重峰);
3.87(3H，單峰);
3.9-4.8(2H，多重峰);
5.06(1H，雙重峰，J＝7Hz);
5.21(1H，雙重峰，J＝7Hz);
6.9-7.9(10H，多重峰)。
實施例33(2S，3S)-5-(2-二甲基氨基乙基)-2，3-二氫-3-羥基-2-(4-甲氧基苯基)-8-(3，4-亞甲二氧基苯氧基)-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮33(a)l-
基(2S，3S)-3-〔2-氨基-5-(3，4-亞甲二氧基苯氧基)苯基〕硫代-2-羥基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸酯按照實施例11(a)中描述的方法，使20.6g l-
基-反-2，3-環(huán)氧-3-(4-甲氧基苯基)丙酸酯(由制備例5制得)與16.2g2-氨基-5-(3，4-亞甲二氧基苯氧基)苯硫醇(由制備例16制得)在120ml甲苯中反應(yīng)得到3.62g標(biāo)題化合物的結(jié)晶體，熔點145℃旋光度〔α〕25D-4.7°(C＝1，氯仿)。
核磁共振譜(CDCl3)δppm0.6-2.2(18H，多重峰);
3.72(3H，單峰);
4.10(3H，寬的單峰);
4.38(1H，雙重峰，J＝4.5Hz);
4.52(1H，雙重峰，J＝4.5Hz);
5.90(2H，單峰);
6.1-7.3(10H，多重峰)。
33(b)(2S，3S)-3-〔2-氨基-5-(3，4-亞甲二氧基苯氧基)苯基〕硫代-2-羥基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸按照實施例11(b)中描述的方法，使3.52g l- 基(2S，3S)-3-〔2-氨基-5-(3，4-亞甲二氧基苯氧基)苯基〕硫代-2-羥基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸酯〔由上述步驟(a)制得〕進行水解，得到1.25g標(biāo)題化合物的結(jié)晶體，熔點112-113℃。
旋光度〔α〕25D+275.5°(C＝1，二甲基甲酰胺)。
核磁共振譜(六氘化二甲基亞砜)δppm;
3.67(3H，單峰);
4.24(1H，雙重峰，J＝6Hz);
4.40(1H，雙重峰，J＝6Hz);
5.96(2H，單峰);
6.1-7.2(10H，多重峰)。
33(c)(2S，3S)-2，3-二氫-3-羥基-2-(4-甲氧基苯基)-8-(3，4-亞甲二氧基苯氧基)-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮按照實施例11(c)中描述的方法，使1.15g(2S、3S)-3-〔2-氨基-5-(3，4-亞甲二氧基苯氧基)苯基〕硫代-2-羥基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸〔由上述步驟(b)制得〕進行分子內(nèi)環(huán)化，得到0.74g標(biāo)題化合物的結(jié)晶體，熔點188℃。
旋光度〔α〕25D+90.7°(C＝1，二甲基甲酰胺)。
核磁共振譜(六氘化二甲基亞砜)δppm3.4(1H，寬的單峰);
3.74(3H，單峰);
4.33(1H，雙重峰，J＝7.5Hz);
5.04(1H，雙重峰，J＝7.5Hz);
6.04(2H，單峰);
6.4-7.45(10H，多重峰)。
33(d)(2S，3S)-5-(2-二甲基氨基乙基)-2，3-二氫-3-羥基-2-(4-甲氧基苯基)-8-(3，4-亞甲二氧基苯氧基)-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮按照實施例11(d)中描述的方法，使0.68g(2S，3S)-2，3-二氫-3-羥基-2-(4-甲氧基苯基)-8-(3，4-亞甲二氧基苯氧基)-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮〔由上述步驟(c)制得〕與2-二甲基氨基乙基氯化物的氫氯化物進行烷基化反應(yīng)，得到0.72g標(biāo)題化合物的樹膠。
核磁共振譜(CDCl3)δppm2.28(6H，單峰);
2.4-3.0(2H，多重峰);
3.0(1H，單峰);
3.4-3.9(1H，多重峰);
3.80(3H，單峰);
4.2-4.6(1H，多重峰);
4.35(1H，雙重峰，J＝7Hz);
4.88(1H，雙重峰，J＝7Hz);
6.00(2H，單峰);
6.5-7.55(10H，多重峰)。
實施例34(2S，3S)-3-乙酸基-5-(2-二甲基氨基乙基)-2，3-二氫-2-(4-甲氧基苯基)-8-(3，4-亞甲二氧基苯氧基)-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮按照實施例12中描述的方法，使0.72g(2S，3S)-5-(2-二甲基氨基乙基)-2，3-二氫-3-羥基-2-(4-甲氧基苯基)-8-(3，4-亞甲二氧基苯氧基)-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮(由實施例33制得)進行乙?；?，得到0.80g非晶形固體的標(biāo)題化合物。
核磁共振譜(CDCl3)δppm;
1.86(3H，單峰);
2.24(6H，單峰);
2.3-3.0(2H，多重峰);
3.75(3H，單峰);
3.35-4.0(1H，多重峰);
4.0-4.6(1H，多重峰);
4.97(1H，雙重峰，J＝7Hz);
5.16(1H，雙重峰，J＝7Hz);
5.95(2H，單峰);
6.4-7.55(10H，多重峰)。
按照實施例12的第二部分中描述的方法，使0.80g上述化合物轉(zhuǎn)化成它的富馬酸酯，然后將該富馬酸酯用少量的乙酸乙酯和環(huán)乙烷的混合物研成粉末，得到非晶形粉末，收率為0.87g。
旋光度〔α〕25D+57.3°(C＝1，二甲基甲酰胺)。
核磁共振譜(六氘化二甲基亞砜)δppm;
1.85(3H，單峰);
2.46(6H，單峰);
2.3-3.4(2H，多重峰);
3.78(3H，單峰);
3.5-4.7(2H，多重峰);
5.05(1H，雙重峰，J＝8Hz);
5.15(1H，雙重峰，J＝8Hz);
6.10(2H，單峰);
6.63(2H，單峰);
6.6-7.8(10H，多重峰)。
實施例35(2S，3S)-5-(2-二甲基氨基乙基)-2，3-二氫-3-羥基-2-(4-甲氧基苯基)-8-苯氧基-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮按照實施例11(d)中描述的方法，將1.0g(2S，3S)-2，3-二氫-3-羥基-2-(4-甲氧基苯基)-8-苯氧基-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮(按實施例1(c)方法制得〕與525mg二乙基氨基乙基氯化物的氫氯化物進行烷基化反應(yīng)，得到1.12g標(biāo)題化合物的漿液。
核磁共振譜(CDCl3)δppm1.00(6H，三重峰，J＝7Hz);
2.58(4H，四重峰，J＝7Hz);
2.3-3.2(3H，多重峰);
3.80(3H，單峰);
3.5-4.0(1H，多重峰);
4.15-4.65(2H，多重峰);
4.91(1H，雙重峰，J＝8Hz);
6.8-7.6(12H，多重峰)。
實施例36(2S，3S)-3-乙酸基-5-(2-二乙基氨基乙基)-2，3-二氫-2-(4-甲氧基苯基)-8-苯氧基-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮按照實施例12中描述的方法，將1.12g(2S，3S)-5-(2-二乙基氨基乙基)-2，3-二氫-3-羥基-2-(4-甲氧基苯基)-8-苯氧基-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮(按實施例35的方法制得)乙?；?，得到1.15g非晶形固體的標(biāo)題化合物。
核磁共振譜(CDCl3)δppm0.98(6H，三重峰，J＝7Hz)1.86(3H，單峰);
2.56(4H，四重峰，J＝7Hz);
2.3-3.2(2H，多重峰);
3.77(3H，單峰);
3.45-4.0(1H，多重峰);
4.05-4.6(1H，多重峰);
4.99(1H，雙重峰，J＝7.5Hz);
5.23(1H，雙重峰，J＝7.5Hz);
6.8-7.6(12H，多重峰)。
將上述化合物在乙酸乙酯中用4N鹽酸溶液處理，得到標(biāo)題化合物的氫氯化物結(jié)晶體，熔點149-152℃。
旋光度〔α〕25D+90.8(C＝1，二甲基甲酰胺)。
核磁共振譜(六氘化二甲基亞砜)δppm1.22和1.24(6H，三重峰，J＝7.5Hz);
1.85(3H，單峰);
3.18-3.3(5H，多重峰);
3.3-3.5(1H，多重峰);
3.77(3H，單峰);
4.0-4.2(1H，多重峰);
4.3-4.45(1H，多重峰);
5.07(1H，雙重峰，J＝7.5Hz);
5.19(1H，雙重峰，J＝7.5Hz);
6.85-7.75(12H，多重峰)。
實施例37(2S，3S)-5-(2-二甲基氨基乙基)-8-(4-氟代芐基)-2，3-二氫-3-羥基-2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯并噻吖庚因-4-(5H)-酮37(a)l-
基(2S，3S)-3-〔2-氨基-5-(4-氟代芐基)苯基〕硫代-2-羥基-3-(4-甲氧基苯基)-丙酸酯按照實施例17(a)中描述的方法，將42.9g l-
基-反-2，3-環(huán)氧-3-(4-甲氧基苯基)丙酸酯(按制備5的方法制得)與31.2g2-氨基-5-(4-氟代芐基)苯硫醇在350ml的甲苯中進行反應(yīng)，得到21.26g標(biāo)題化合物的結(jié)晶體，熔點149-150℃。
旋光度〔α〕25D+178.0°(C＝1，二甲基甲酰胺)。
核磁共振譜(CDCl3)δppm0.65-1.7(17H，多重峰);
1.95-2.01(1H，多重峰);
3.64(2H，單峰);
3.76(3H，單峰);
4.11(1H，雙重峰，J＝7.5Hz)4.26(2H，寬的單峰);
4.37(1H，雙重峰，J＝5Hz);
4.51(1H，多個雙峰的雙重峰，J＝5&7.5Hz);
4.73(1H，多個三峰的三重峰，J＝4.5&11Hz);
6.60-7.26(11H，多重峰)。
37(b)(2S，3S)-3-〔2-氨基-5-(4-氟代芐基)苯基〕硫代-2-羥基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸按照實施例17(b)中描述的方法，將20.65g l-
基(2S，3S)-3-〔2-氨基-5-(4-氟代芐基)苯基〕硫代-2-羥基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸酯〔由上述步驟(a)制備〕水解，得到8.67g標(biāo)題化合物的結(jié)晶體，熔點165.5-167℃。
旋光度〔α〕25D+318.6°(C＝1，二甲基甲酰胺)。
核磁共振譜(六氘化二甲基亞砜)δppm3.57(2H，單峰);
3.70(3H，單峰);
4.25(1H，雙重峰，J＝5.5Hz);
4.32(1H，雙重峰，J＝5.5Hz);
6.56-7.14(11H，多重峰)。
37(c)(2S，3S)-8-(4-氟代芐基)-2，3-二氫-3-羥基-2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮按照實施例17(c)中描述的方法，使8.37g(2S，3S)-3-〔2-氨基-5-(4-氟代芐基)苯基〕硫代-2-羥基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸〔由上述步驟(b)制得〕進行分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)，得到7.92g標(biāo)題化合物的結(jié)晶體，熔點216-218℃。
旋光度〔α〕25D+93.7°(C＝1，二甲基甲酰胺)。
核磁共振譜(六氘化二甲基亞砜)δppm3.75(3H，單峰);
3.93(2H，單峰);
4.27(1H，三重峰、)J＝7Hz);
4.64(1H，雙重峰，J＝7Hz);
5.02(1H，雙重峰，J＝7Hz);
6.86-7.45(11H，多重峰);
10.23(3H，單峰)。
37(d)、(2S，3S)-5-(2-二甲基氨基乙基)-8-(4-氟代芐基)-2，3-二氫-3-羥基-2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮按照實施例17(d)中描述的方法，使7.62g(2S，3S)-8-(4-氟代芐基)-2，3-二氫-3-羥基-2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮〔由上述步驟(c)制得〕與3.22g2-二甲基氨基乙基氯化物的氫氯化物進行烷基化反應(yīng)，得到8.44g標(biāo)題化合物的泡沫固體。
旋光度〔α〕25D+108.8°(c＝1，氯仿)。
核磁共振譜(CDCl3)δ ppm2.24(6H，單峰);
2.2-3.0(3H，多重峰);
3.4-4.0(1H，多重峰);
3.77(3H，單峰);
3.93(2H，單峰);
4.2-4.7(2H，多重峰);
4.86(1H，雙重峰，J＝7.5Hz);
6.9-7.5(11H，多重峰)。
實施例38
(2S，3S)-3-乙酸基-5-(2-二甲基氨基乙基)-8-(4-氟代芐基)-2，3-二氫-2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮按照實施例18中描述的方法，將8.44g(2S，3S)-5-(2-二甲基氨基乙基)-8-(4-氟代芐基)-2，3-二氫-3-羥基-2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮(由實施例37制得)乙酰化，得到8.52g標(biāo)題化合物的結(jié)晶體，熔點154-155.5℃。
旋光度〔α〕25D+82.1°(C＝1，二甲基甲酰胺)。
核磁共振譜(CDCl3)δ ppm1.89(3H，單峰);
2.27(6H，單峰);
2.39-2.49(1H，多重峰);
2.64-2.73(1H，多重峰);
3.63-3.73(1H，多重峰);
3.82(3H，單峰);
3.96(2H，單峰);
4.33-4.44(1H，多重峰);
4.99(1H，雙重峰，J＝7.5Hz);
5.15(1H，雙重峰，J＝7.5Hz);
6.67-7.48(11H，多重峰)。
按照實施例18中描述的方法，將499mg的上述化合物在乙酸乙酯中用氯化氫處理，得到466mg它的氫氯化物的結(jié)晶體，熔點190-193℃。
旋光度〔α〕25D+80.9°(C＝1，二甲基甲酰胺)，核磁共振譜(六氘化二甲基亞砜)δppm1.82(3H，單峰);
2.82(6H，單峰);
3.08-3.18(1H，多重峰);
3.32-3.42(1H，多重峰);
3.77(3H，單峰);
4.01(2H，單峰);
4.01-4.09(1H，多重峰);
4.31-4.37(1H，多重峰);
4.97(1H，雙重峰，J＝8Hz);
5.14(1H，雙重峰，J＝8Hz);
6.89-7.62(11H，多重峰)。
按照實施例18中描述的方法，將上述化合物轉(zhuǎn)化成它的L-酒石酸酯，熔點95-97℃(軟化點)。
旋光度〔α〕25D+63.0°(C＝1，二甲基甲酰胺)。
核磁共振譜(六氘化二甲基亞砜)δppm1.81(3H，單峰);
2.30(6H，單峰);
2.4-2.55(1H，多重峰);
2.68-2.80(1H，多重峰);
3.7-3.83(1H，多重峰);
3.77(3H，單峰);
3.99(2H，單峰);
4.20(2H，單峰);
4.20-4.30(1H，多重峰);
4.96(1H，雙重峰，J＝8Hz);
5.11(1H，雙重峰，J＝8Hz);
6.89-7.62(11H，多重峰)。
實施例39(2S，3S)-5-(2-二甲基氨基乙基)-2，3-二氫-3-羥基-2-(4-甲氧基苯基)-8-〔(5-甲基-2-噻吩基)甲基〕-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮39(a)l-
基(2S，3S)-3-｛2-氨基-5-〔(5-甲基-2-噻吩基)甲基〕苯基｝硫代-2-羥基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸酯按照實施例17(a)中描述的方法，將52.35g l-
基-反-2，3-環(huán)氧-3-(4-甲氧基苯基)丙酸酯(由制備例5制得)與38.44g2-氨基-5-(5-甲基-2-噻吩基)甲基苯硫醇在450ml甲苯中進行反應(yīng)，得到12.75g的標(biāo)題化合物的結(jié)晶體，熔點148-150℃。
旋光度〔α〕25D+150.1°(C＝1，二甲基甲酰胺)。
核磁共振譜(CDCl3)δ ppm0.65-2.1(18H，多重峰);
2.31(3H，單峰);
3.76(5H，單峰);
4.04(1H，雙重峰，J＝7.5Hz);
4.23(2H，寬的單峰);
4.36(1H，雙重峰，J＝4.5Hz);
4.51(1H，多個雙峰的雙重峰，J＝4.5&7.5Hz);
4.73(1H，多個三峰的雙重峰，J＝4.5&11Hz);
6.39-7.26(9H，多重峰);
39(b)(2S，3S)-3-｛2-氨基-5-〔(5-甲基-2-噻吩基)-甲基〕苯基｝硫代-2-羥基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸按照實施例17(b)中描述的方法，將12.69g l-
基(2S，3S)-3-｛2-氨基-5-〔(5-甲基-2-噻吩基)甲基〕苯基｝硫代-2-羥基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸酯〔由上述步驟(a)制得〕水解，得到5.36g標(biāo)題化合物的結(jié)晶體，熔點146-147.5℃(同時分解)。
旋光度〔α〕25D+280.7°(C＝1，二甲基甲酰胺)。
核磁共振譜(六氘化二甲基亞砜)δppm2.33(3H，單峰);
3.67(2H，單峰);
3.70(3H，單峰);
4.25(1H，雙重峰，J＝5.5Hz);
4.32(1H，雙重峰，J＝5.5Hz);
6.35-7.14(9H，多重峰)。
39(c)(2S，3S)-2，3-二氫-3-羥基-2-(4-甲氧基苯基)-8-〔(5-甲基-2-噻吩基)甲基〕-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮按照實施例17(c)中描述的方法，使5.3g(2S，3S)-3-｛2-氨基-5-〔(5-甲基-2-噻吩基)甲基〕苯基｝硫代-2-羥基-3-〔4-甲氧基苯基)丙酸〔由上述步驟(b)制得〕進行分子內(nèi)環(huán)化，得到2.76g標(biāo)題化合物的結(jié)晶體，它在150℃下為有色的并在192-195℃下分解。
旋光度〔α〕25D+98.9℃(C＝1，二甲基甲酰胺)。
核磁共振譜(六氘化二甲基亞砜)δppm2.36(3H，單峰);
3.75(3H，單峰);
4.05(2H，單峰);
4.27(1H，三重峰，J＝6.5Hz);
4.67(1H，雙重峰，J＝6.5Hz);
5.03(1H，雙重峰，J＝6.5Hz);
6.61-7.46(9H，多重峰);
10.24(1H，單峰)。
39(d)(2S，3S)-5-(2-二甲基氨基乙基)-2，3-二氫-3-羥基-2-(4-甲氧基苯基)-8-〔(5-甲基-2-噻吩基)甲基〕-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮按照實施例17(d)中描述的方法，2.7g(2S，3S)-2，3-二氫-3-羥基-2-(4-甲氧基苯基)-8-〔(5-甲基-2-噻吩基)甲基〕-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮〔由上述步驟(c)制得〕與1.13g2-二甲基氨基乙基氯化物的氫氯化物進行烷基化反應(yīng)，得到3.1g泡沫固體的標(biāo)題化合物。
旋光度〔α〕25D+103.7°(c＝1，氯仿)。
核磁共振譜(CDCl3)δ ppm2.24(6H，單峰);
2.40(3H，單峰);
2.2-3.0(3H，多重峰);
3.4-4.0(1H，多重峰);
3.77(3H，單峰);
4.05(2H，單峰);
4.0-4.7(2H，多重峰);
4.86(1H，雙重峰，J＝7.5Hz);
6.6-7.6(9H，多重峰)。
實施例40(2S，3S)-3-乙酸基-5-(2-二甲基氨基乙基)-2，3-二氫-2-(4-甲氧基苯基)-8〔(5-甲基-2-噻吩基)甲基〕-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮按照實施例18中描述的方法，使3.1g(2S，3S)-5-(2-二甲基氨基乙基)-2，3-二氫-3-羥基-2-(4-甲氧基苯基)-8-〔(5-甲基-2-噻吩基)甲基〕-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮(由實施例39制得)乙?；?，得到3.29g標(biāo)題化合物的結(jié)晶體，熔點131-134℃。
旋光度〔α〕25D+63.5°(C＝1，氯仿)。
核磁共振譜(CDCl3)δ ppm1.86(3H，單峰);
2.26(6H，單峰);
2.41(3H，單峰);
2.2-3.1(2H，多重峰);
3.4-4.0(1H，多重峰);
3.78(3H，單峰);
4.04(2H，單峰);
4.0-4.6(1H，多重峰);
4.95(1H，雙重峰，J＝7Hz);
5.14(1H，雙重峰，J＝7Hz);
6.6-7.55(9H，多重峰)。
按照實施例18的第二部分描述的方法，在乙酸乙酯中用氯化氫處理3.0g上述化合物，得到3.10g非晶形粉狀的氫氯化物。
旋光度〔α〕25D+74.1°(C＝1，二甲基甲酰胺)核磁共振譜(CDCl3)δ ppm1.83(3H，單峰);
2.38(3H，單峰);
2.79(6H，單峰);
3.04-3.17(1H，多重峰);
3.3-3.45(1H，多重峰);
3.77(3H，單峰);
4.14(2H，單峰);
4.08-4.17(1H，多重峰);
4.36-4.45(1H，多重峰);
4.98(1H，雙重峰，J＝7.5Hz);
5.15(1H，雙重峰，J＝7.5Hz);
6.64-7.65(9H，多重峰)。
制備例12-氨基-6-苯氧基苯并噻唑?qū)?0.5g硫代氰酸銨加入到25g4-苯氧基苯胺在250ml乙酸中的溶液中，在冷卻的同時攪拌所得的混合物。在內(nèi)部溫度保持在12～18℃時向該混合物中逐滴加入6.95ml溴，在溴逐滴加入后，將該混合物攪拌2小時，然后用減壓蒸發(fā)的方法除去溶劑，向所得的殘留物中加入300ml乙酸乙酯和200ml的水，并用碳酸氫鈉中和所得的混合物。分離出乙酸乙酯層并用氯化鈉水溶液洗滌，然后在無水硫酸鎂上脫水，用減壓蒸發(fā)使其濃縮。得到的固體在二異丙醚中研制并過濾得到21.34g標(biāo)題化合物，熔點171-172℃。
核磁共振譜(CDCl3十六氘化丙酮)δ ppm5.9-7.0(2H，寬峰);
6.8-7.8(8H，多重峰);
制備例22-氨基-5-苯氧基苯硫醇將14ml1，2-亞乙基二醇加入到42.3g苛性鉀溶解在49ml水中的溶液中，在反應(yīng)器中的空氣被氮氣置換之后，再加入10.57g2-氨基-6-苯氧基苯并噻唑。在氮氣吹過反應(yīng)混合物的同時，反應(yīng)在135℃溫度下在油浴中進行2小時，2小時后將反應(yīng)混合物冷卻并加入105ml甲苯，所得的混合物通過加入42.3ml乙酸來中和。分離出甲苯層，而含水層又一次用甲苯萃取。收集得到的苯萃取物分別依次用碳酸氫鈉水溶液，水和氯化鈉水溶液洗滌，洗滌后在無水硫酸鎂上干燥。然后所得的溶液用減壓蒸發(fā)的方法濃縮。干燥殘留物，得到9.6g標(biāo)題化合物固體，該化合物無需進一步提純便可用于下一步的反應(yīng)。
制備例32-氨基-6-苯基硫代苯并噻唑按照制備1中描述的方法進行制備，但是其中使用了12.0g的4-苯基硫代苯胺，得到11.7g標(biāo)題化合物，熔點180-182℃。
核磁共振譜(六氘化二甲基亞砜)δppm7.05-7.40(7H，多重峰);
7.58(2H，寬的單峰);
7.70(1H，多重峰)。
制備例42-氨基-5-苯基硫代苯硫醇按照制備例2中描述的方法制備，但是其中使用了5.0g2-氨基-6-苯基硫代苯并噻唑，得到了4.5液態(tài)的標(biāo)題化合物。該化合物無需進一步提純便可用于下一步反應(yīng)。
制備例5l-
基-反-2，3-環(huán)氧-3-(4-甲氧基苯基)丙酸酯將5.8g氫化鈉在礦物油中的55%(W/W)的懸浮液加入到23.2g l-
基氯代乙酸酯和13.6g P-茴香醛溶解在200ml無水四氫呋喃中的溶液中，并將該混合物在35℃下攪拌5小時，5小時后將80ml硫酸銨的飽和水溶液在30分鐘內(nèi)逐滴加入到所得的混合物中，然后再加入乙酸乙酯和水。分離出乙酸乙酯層并在無水硫酸鎂上干燥。然后用減壓蒸發(fā)的方法除去乙酸乙酯并用硅膠柱色譜分離法提純液體殘留物〔20∶1(體積)的乙酸乙酯和乙烷用作為洗脫液〕，得到18.0g標(biāo)題化合物。
核磁共振譜(CDCl3)δ ppm0.7-2.2(18H，多重峰);
3.44(1H，多重峰);
3.79(3H，單峰);
4.00(1H，雙重峰，J＝2Hz);
4.6-5.05(1H，多重峰);
6.8-7.3(4H，多重峰)。
制備例6l-
基-反-2，3-環(huán)氧-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)丙酸酯將7.4g氫化鈉在礦物油中的55%(W/W)的懸浮液加入到36g l-
基氯代乙酸酯和13.1g3-氟-4-甲氧基苯甲醛溶解在350ml四氫呋喃中的溶液中，在30℃下將該混合物攪拌7小時，攪拌結(jié)束后，將100ml的硫酸銨飽和水溶液逐滴地較慢地加入到反應(yīng)混合物中，在反應(yīng)混合物攪拌之后接著再加入氯化鈉水溶液。擱置反應(yīng)混合物并分離出四氫呋喃層，接著在無水硫酸鎂上干燥。然后在減壓條件下除去溶劑。在用硅膠柱色譜分離法〔使用9∶1(體積)的乙烷和乙酸乙酯的混合物作為洗脫液〕提純所得的油狀物之后得到28.3g無色粘性液體的標(biāo)題化合物。
核磁共振譜(CDCl3)δ ppm1.4-2.4(18H，多重峰);
3.40(1H，雙重峰，J＝2Hz);
3.89(3H，單峰);
3.97(1H，雙重峰，J＝2Hz);
4.4-5.2(1H，多重峰);
6.7-7.3(3H，多重峰)。
制備例72-氨基-6-(4-氟代苯氧基)苯并噻唑?qū)⒑?.5ml溴的13ml乙酸在13-15℃下逐滴加入到25.6g4-(4-氟代苯氧基)苯胺和19.2g硫代氰酸銨在185ml乙酸中的溶液中，在加完后，在室溫下將該混合物攪拌1小時，然后在減壓下蒸餾出溶劑。殘留物與300ml乙酸乙酯和200ml水混合，所得的混合物用粉末狀的碳酸鉀中和，然后分離出乙酸乙酯層并在無水硫酸鎂上干燥，所得的殘留物用減壓蒸發(fā)來濃縮。得到的結(jié)晶殘留物用二異丙醚洗滌，最后得到26.7g標(biāo)題化合物，熔點126-128℃。
核磁共振譜(CDCl3)δ ppm5.52(2H，寬的單峰);
6.9-7.5(7H，多重峰)。
制備例82-氨基-5-(4-氟代苯氧基)苯硫醇將22g2-氨基-6-(4-氟代苯氧基)苯并噻唑(由制備例7制得)加入到90g氫氧化鉀溶解在100ml水和28ml1，2-亞乙基二醇中的溶液混合物中，將所得的混合物在保持130℃的溫度和氮氣氛下，在油浴中攪拌2小時。在混合物冷卻至室溫后，將90ml乙酸逐滴加入到所得的均溶液中使之發(fā)生沉淀，用甲苯萃取所得的沉淀物，甲苯萃取物在無水硫醇鎂上干燥并用減壓蒸發(fā)濃縮，得到16g淺黃色固體的標(biāo)題化合物。
制備例92-氨基-6-(3-甲基苯氧基)苯并噻唑按照制備例1中描述的方法進行制備，從13.5g4-(3-甲基苯氧基)苯胺得到了13.78g淡褐色粉狀晶體的標(biāo)題化合物，熔點91-98℃。
核磁共振譜(CDCl3)δ ppm2.30(3H，單峰);
5.32(2H，寬峰);
6.55-7.70(7H，多重峰)。
制備例102-氨基-5-(3-甲基苯氧基)苯硫醇按照制備例2中描述的方法進行制備，從6.00g2-氨基-6-(3-甲基苯氧基)苯并噻唑(由制備例9制得)制得了5.16g淺黃色膏狀的標(biāo)題化合物。
該化合物不需要進一步提純便可用于下一步反應(yīng)。
制備例112-氨基-6-(4-甲氧基苯氧基)苯并噻唑按照制備例1中描述的方法，從15.00g4-(4-甲氧基苯氧基)苯胺制得了13.50g淡褐色細(xì)晶體的標(biāo)題化合物，熔點165-167℃。
制備例122-氨基-5-(4-甲氧基苯氧基)苯硫醇按照制備例2中描述的方法進行制備，從7.00g2-氨基-6-(4-甲氧基苯氧基)苯并噻唑(由制備例11制得)制得7.67g淺黃色膏狀的標(biāo)題化合物。
該化合物無需進一步提純便可用于下一步反應(yīng)。
制備例132-氨基-6-(4-氯代苯氧基)苯并噻唑按照制備例1中描述的方法進行制備，從9.47g4-(4-氯代苯氧基)苯胺制得8.15g淺黃色針狀的標(biāo)題化合物。熔點157-160℃。
制備例142-氨基-5-(4-氯代苯氧基)苯硫醇按照制備例2中描述的方法進行制備，從8.00g2-氨基-6-(4-氯代苯氧基)苯并噻唑，(由制備例13制得)制得8.00g黃色膏狀的標(biāo)題化合物。
該化合物無需進一步提純便可用于下一步反應(yīng)。
制備例152-氨基-6-(3，4-亞甲二氧基苯氧基)苯并噻唑按照制備例1中描述的方法進行制備，從4-(3，4-亞甲二氧基苯氧基)苯胺合成制得標(biāo)題化合物，熔點154-157℃。
核磁共振譜(CDCl3十六氘化二甲基亞砜)δ ppm4.00(2H，寬的單峰);
5.94(2H，單峰);
6.3-7.45(6H，多重峰)。
制備例162-氨基-5-(3，4-亞甲二氧基苯氧基)苯硫醇按照制備例2中描述的方法，使2-氨基-6-(3，4-亞甲二氧基苯氧基)苯并噻唑(由制備例15制得)與堿發(fā)生水解反應(yīng)得到黃色油狀的標(biāo)題化合物。
該化合物無需進一步提純便可用于下一步反應(yīng)。
制備例172-氨基-6-芐基苯并噻唑?qū)?1.2ml溴在12-18℃溫度下逐滴加入到39.7g4-芐基苯胺和33g硫代氰酸銨在400ml乙酸中的溶液中，在加完后，在室溫下將生成的混合物攪拌2小時，然后蒸除溶劑。殘留物與600ml乙酸乙酯和300ml水混合，所得的混合物通過加入碳酸鉀粉末使其中和。分離出乙酸乙酯層。并用氯化鈉水溶液洗滌，然后在無水硫酸鎂上干燥和通過減壓蒸發(fā)使其濃縮。殘留固體從乙酸乙酯中重結(jié)晶，得到37.6g標(biāo)題化合物，熔點173-175℃。
核磁共振譜(CDCl3)δ ppm4.00(2H，單峰);
5.4(2H，寬的單峰);
7.1-7.55(8H，多重峰)。
制備例182-氨基-5-芐基苯硫醇將103g氫氧化鉀在125ml水中的溶液與62.5ml1，2-亞乙基二醇相混合，然后在氮氣氛下向所得的混合物中加入25g2-氨基-6-芐基苯并噻唑。在油浴中溫度保持在135℃的條件下將該混合物攪拌7小時。在反應(yīng)混合物冷卻之后，用250ml甲苯稀釋該混合物，然后逐滴加入105ml乙酸。分離出甲苯層，其余的水溶液再一次用甲苯萃取，收集得到的甲苯萃取物分別用碳酸氫鈉水溶液，水和氯化鈉水溶液洗滌，洗滌后的溶液在無水硫酸鎂上干燥。蒸餾出溶劑后得到21.0g標(biāo)題化合物的漿液。該產(chǎn)物經(jīng)擱置而結(jié)晶并且無需進一步提純就可用于下一步反應(yīng)。
制備例192-氨基-6-(2-噻吩基)甲基苯并噻唑按照制備例17中描述的方法進行制備，從33g4-(2-噻吩基)-甲基苯胺制得25g標(biāo)題化合物，熔點188-191℃。
核磁共振譜(六氘化二甲基亞砜)δppm4.12(2H，單峰);
6.84-7.50(6H，多重峰)。
制備例202-氨基-5-(2-噻吩基)甲基苯硫醇按照制備例18中描述的方法進行制備，從9.3g2-氨基-6-(2-噻吩基)甲基苯并噻唑(由制備例19制得)制得8.5g標(biāo)題化合物，該產(chǎn)物無需進一步提純就可用于下一步反應(yīng)。
制備例212-氨基-6-(4-氟代芐基)苯并噻唑按照制備例17中描述的方法進行制備，從37.6g4-(4-氟代芐基)苯胺制得33.8g標(biāo)題化合物，熔點162-164℃。
核磁共振譜(六氘化二甲基亞砜)δppm
3.31(2H，單峰);
7.04-7.48(7H，多重峰)。
制備例222-氨基-5-(4-氟代芐基)苯硫醇按照制備例18中描述的方法進行制備，從33.4g2-氨基-5-(2-噻吩基)甲基苯硫醇(由制備例21制得)制得31.3g標(biāo)題化合物的黃色漿液。該產(chǎn)物無需進一步提純便可用于下一步反應(yīng)。
制備例232-氨基-6-(5-甲基-2-噻吩基)甲基苯并噻唑按照制備例17中描述的方法進行制備，從45.1g4-(5-甲基-2-噻吩基)甲基苯胺制得41.8g標(biāo)題化合物，熔點179-181℃。
核磁共振譜(六氘化二甲基亞砜)δppm2.36(3H，單峰);
4.05(2H，單峰);
7.0-7.5(5H，多重峰)。
制備例242-氨基-5-(5-甲基-2-噻吩基)甲基苯硫醇按照制備例18中描述的方法進行制備，從41.3g2-氨基-6-(5-甲基-2-噻吩基)甲基苯并噻唑(由制備例23制得)制得38.4g標(biāo)題化合物的黃色漿液。該產(chǎn)物無需進一步提純就可用于下一步反應(yīng)。
生理活性本發(fā)明化合物的鈣通道阻斷活性和抗高血壓活性評價如下1)鈣通道阻斷作用從重量為250～300g的雄性豚鼠中切離得到的帶形直腸被切成6～7mm長并懸浮在裝有Tylord氏溶液(氯化鈉97mM，氯化鉀40mM，碳酸氫鈉11.9mM，磷酸氫二鈉0.4mM，葡萄糖5.5mM，pH＝7.1)的器官浴器中，該浴溶液不含有鈣離子并充有95%(體積)氧氣和5%(體積)二氧化碳的氣體混合物。在30分鐘內(nèi)向該溶液中加入10-30mM的氯化鈣溶液以使最終的濃度為0.4mM。用異能轉(zhuǎn)換器測定帶形直腸中產(chǎn)生的拉力，然后用不含有鈣離子的Tylord氏溶液洗滌器官浴器二次或更多次。洗滌后將其平衡30分鐘，在肌肉穩(wěn)定后，將溶解在生理鹽水中的試驗化合物加入到該浴器中以使其最終濃度為10-8g/ml并將該浴器培育30分鐘。然后再一次向該浴器中加入30和100mM的氯化鈣溶液，測定產(chǎn)生的拉力。用試驗藥物加入前后鈣引起的收縮量，通過下述的公式就可計算出抑制率收縮的抑制(％)＝ ((Co-Ct))/(Co) ×100其中CO＝試驗藥物加入前鈣離子引起的收縮量。
Ct＝試驗藥物加入之后鈣離子引起的收縮量。
除了本發(fā)明的化合物之外，我們還對下列現(xiàn)有技術(shù)的化合物進行了同樣的試驗(+)-地爾硫
、(±)-地爾硫
、(±)-8-氯代地爾硫
(8-Cl-地爾硫
)、(±)-8-甲氧基地爾硫 (8-MeO-地爾硫 )和(±)-8-芐氧基地爾硫 (8-BZO-地爾硫 )。
試驗結(jié)果列于表5中，其中本發(fā)明的化合物用前述的制備對應(yīng)化合物的實施例號來確定，現(xiàn)有技術(shù)的化合物用上述縮寫屬名來確定。
表5實施例的化合物收縮抑制(%)25848465312861494168018772057225224932859305632100348836803869(+)-地爾硫
20(±)-地爾硫
11(±)-8-Cl-地爾硫
56(±)-8-MeO-地爾硫
67(±)-8-BZO-地爾硫
55
除了實施例34的化合物以外，其他所有的化合物都是以氫氯化物的形式使用，而實施例34的化合物是以富馬酸酯的形式使用的。
2)對于SHR的抗血壓作用將23-30周的雄性SHR(自生高血壓的鼠)用戊巴比妥鈉進行麻醉(50mg/kg腹膜內(nèi)給藥)。并將聚乙烯套管通過左股動脈插入腹部的主動脈中。套管的另一端留在體外并固定在頸的背部。此后一個星期，等動物從該手術(shù)狀態(tài)恢復(fù)后，將套管的另一端連接到血壓測量裝置上，該測量裝置是根據(jù)Laffan等人〔Laffan，P.J.Peterson.A.HitchS.W.和JeunelotC.CardiovascularRes.6.319-324(1972)〕的指導(dǎo)制造的，只是其中略有改動。測量有知覺的純凈的SHR的血壓和心跳次數(shù)，在血壓和心跳次數(shù)穩(wěn)定一小時以上后，用管飼法喂給試驗藥物。試驗藥物溶解在50%的二甲基亞砜水溶液中，給藥的劑量列于表6中，在試驗動物給藥后，在24小時內(nèi)15分鐘測量一次血壓和心跳次數(shù)，由此測出的血壓最大降低量和降低血壓活性的半壽期列于表6中。
上述所有試驗化合物都是以氫氧化物的形式使用。
表6劑量高血壓的降低高血壓最大降低量作用的半壽實施例的化合物(mg/kg)(%)期(小時)230-3413.9430-3616.0125-3811.81410-3712.7163-219.41810-3213.82010-248.53210-4113.83610-298.23810-3211.8(+)-地爾硫
10 -15 3.3(±)-地爾硫
30 -17 3.8(±)-8-Cl-地爾硫
30 -32 6.1(±)-8-MeO-地爾硫
30 -35 5.8(±)-8-BZO-地爾硫
30 -19 7.權(quán)利要求
1.一種用于制備結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)的化合物或它的藥物上可接受的鹽的方法
其中，R1代表C6-C10的碳環(huán)芳基，至少具有一個取代基(a)的取代C6-C10碳環(huán)芳基，(所說的取代基(a)定義如下)，具有5或6個環(huán)原子的芳香雜環(huán)基，所說的雜原子可以是1～3個氮和/或氧和/或硫雜原子，或具有5或6個環(huán)原子和至少具有一個取代基(a)(定義如下)的取代芳香雜環(huán)基，其中的雜原子可以是1～3個氮和/或氧和/或硫雜原子，或所說的雜環(huán)基或取代的雜環(huán)基與苯環(huán)稠合；取代基(a):C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵原子、苯基、苯氧基、C1-C6烷硫基、苯硫基、C1-C6鹵代烷基、羥基、氰基、硝基，具有1～3個碳原子和0、1或2個氧原子的脂族鏈；R2和R3可以相同或不同，并分別代表氫原子，C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵原子、苯基、苯氧基、C1-C6烷硫基、苯硫基、C1-C6鹵代烷基、氰基、或硝基、或R2和R3同時為含1～3個碳原子和0、1或2個氧原子的脂族鏈；R4代表氫原子、C1-C6脂族羧?；?、(C3-C6環(huán)烷基)-羰基、(C3-C6環(huán)烷氧基)羰基、C7-C11碳環(huán)芳羧?；辽倬哂?個C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或鹵素取代基的C7-C11碳環(huán)芳羧?；?、C2-C7烷氧基羰基或芐氧基碳基；R5和R6可以相同或不同，并分別代表C1-C6烷基；X代表氧原子、硫原子或亞甲基；所說的制備方法包括結(jié)構(gòu)式(Ⅵ)的化合物
(其中R1、R2、R3和X如前述定義)與結(jié)構(gòu)式(Ⅶ)的化合物反應(yīng)
(其中R5和R6如前述定義，Y代表鹵原子或磺酰氧基)得到結(jié)構(gòu)式(Ⅰ1)的化合物
(其中R1、R2、R3、R5、R6和X如前述定義)，然后如果需要，將所說的結(jié)構(gòu)式(Ⅰ1)的化合物與?；瘎┻M行反應(yīng)制得結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)的化合物，結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)中R4代表所說的脂族羧?；?，所說的環(huán)烷基羰基，所說的環(huán)烷氧基羰基，所說的碳環(huán)芳羧?；?，所說的取代碳環(huán)芳羧?；?，所說的烷氧基羰基或所說的芐氧基羰基。
2.按照權(quán)利要求1所說的方法，其中選擇合適的反應(yīng)物和反應(yīng)條件以制備結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)化合物和它們的鹽，該結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)中R1代表苯基，具有至少一個取代基(a1)(定義如下)的取代苯基，具有5或6個環(huán)原子的芳香雜環(huán)基，所說的雜原子為1～3個氮和/或氧和/或硫雜原子，具有5或6個環(huán)原子和至少一個取代基(a2)(定義如下)的取代芳香雜環(huán)基，所說的雜原子為1～3個氮和/或氧和/或硫雜原子;取代基(a1)C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和鹵原子;取代基(a2)C1-C4烷基和鹵原子。
3.按照權(quán)利要求1所說的方法，其中選擇合適的反應(yīng)物和反應(yīng)條件制備結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)化合物或它們的鹽，在該結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)中R2和R3可以相同或不同，并分別代表氫原子、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或鹵原子，或R2和R3同時表示含有1～3個碳原子和1或2個氧原子的脂族鏈。
4.按照權(quán)利要求1所述的方法，其中選擇合適的反應(yīng)物和反應(yīng)條件，以制備結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)化合物或它們的鹽，該結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)中R4代表氫原子，C2-C6脂族羧?；?、(C3-C6環(huán)烷基)羰基、(C3-C6環(huán)烷氧基)羰基、C7-C11芳基羰基、具有至少一個C1-C4烷基取代基的取代C7-C11芳基羰基、或C2-C5烷氧基羰基。
5.按照權(quán)利要求1所說的方法，其中選擇合適的反應(yīng)物和反應(yīng)條件，以制備結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)化合物和它們的鹽，在該結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)中R5和R6可以相同或不同，并分別表示C1-C4烷基。
6.按照權(quán)利要求1所說的方法，其中選擇合適的反應(yīng)物和反應(yīng)條件，以制備結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)化合物或它們的鹽，該結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)中R1代表苯基、至少具有一個取代基(a 1/() )(定義如下)的取代苯基，具有5～6個環(huán)原子的芳香雜環(huán)基，所說的雜原子為1～3個氮和/或氧和/或硫雜原子，或具有5-6個環(huán)原子和至少具有一個取代基(a 2/() )(定義如下)的取代芳香雜環(huán)基，所說的雜原子為1～3個氮和/或氧和/或硫雜原子;取代基(a 1/() )C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和鹵原子;取代基(a 2/() )C1-C4烷基和鹵原子;R2和R3可以相同或不同，并分別代表氫原子，C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或鹵原子，或R2和R3同時代表含有1-3個碳原子和1或2個氧原子的脂族鏈;R4代表氫原子，C2-C6脂族羧酰基、(C3-C6環(huán)烷基)羰基、(C3-C6環(huán)烷氧基)羰基、C7-C11芳基羰基，至少具有一個C1-C4烷基取代基的取代C7-C11芳基羰基，或C2-C5烷氧基羰基;R5和R6可以相同或不同，并分別代表C1-C4烷基;X代表氧原子、硫原子或亞甲基。
7.按照權(quán)利要求1所述的方法，其中選擇適合的反應(yīng)物和反應(yīng)條件，以制備結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)化合物或它的鹽，在該結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)中R1代表苯基，至少具有一個取代基(a1)(定義如下)的取代苯基，或選自下列基團的芳香雜環(huán)基噻吩基、呋喃基、異惡唑基、惡唑基、噻唑基、噻二唑基，所說的雜環(huán)基可以未被其他基團所取代或具有至少一個C1-C4烷基取代基;取代基(a 1/() )C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和鹵原子;R2和R3可以相同或不同，并分別代表氫原子，C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或鹵原子，或R2和R3同時為含有1～3個碳原子和1或2個氧原子的脂族鏈;R4代表氫原子，C2-C6脂族羧酰基、(C3-C6環(huán)烷基)羰基、(C3-C6環(huán)烷氧基)羰基、苯甲?；?，至少具有一個C1-C4烷基取代基的取代苯甲酰基，或C2-C5烷氧基羰基;R5和R6可以相同或不同，并分別代表C1-C4烷基;X代表氧原子、硫原子或亞甲基。
8.按照權(quán)利要求1所說的方法，其中選擇合適的反應(yīng)物和反應(yīng)條件，以制備結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)化合物和它的鹽，在該結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)中R1代表苯基、至少具有一個取代基(a3)(定義如下)的取代苯基，或選自下列基團的芳香雜環(huán)基噻吩基、呋喃基、惡唑基、噻唑基和噻二唑基，所說的雜環(huán)基可以未被其他基團取代或具有至少一個甲基取代基;取代基(a 3/() )甲基、甲氧基、氟原子和氯原子;R2和R3可以相同或不同，并分別代表氫原子、甲基、甲氧基、乙氧基、氟原子或氯原子，或R2和R3同時代表結(jié)構(gòu)式為-O-CH2-O-的基團;R4代表氫原子、乙?；⒈；?、環(huán)丙基羰基、環(huán)丙氧基羰基、苯甲?；?、甲苯?；?、甲氧基羰基或乙氧基羰基;R5和R6可以相同或不同，并分別代表甲基或乙基;X代表氧原子或亞甲基。
9.按照權(quán)利要求1所述的方法，其中選擇合適的反應(yīng)物和反應(yīng)條件，以制備下列化合物5-(2-二甲基氨基乙基)-2，3-二氫-3-羥基-2-(4-甲氧基苯基)-8-苯氧基-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮;3-乙酸基-5-(2-二甲基氨基乙基)-2，3-二氫-2-(4-甲氧基苯基)-8-苯氧基-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮;5-(2-二甲基氨基乙基)-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2，3-二氫-3-羥基-8-苯氧基-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮;3-乙酸基-5-(2-二甲基氨基乙基)-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2，3-二氫-8-苯氧基-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮;5-(2-二甲基氨基乙基)-2，3-二氫-3-羥基-2-(3，4-亞甲二氧基苯基)-8-苯氧基-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮;3-乙酸基-5-(2-二甲基氨基乙基)-2，3-二氫-2-(3，4-亞甲二氧基苯基)-8-苯氧基)-8-苯氧基-1，5-苯并噻吖庚因-(5H)-酮;3-乙酸基-5-(2-二甲基氨基乙基)-8-(4-氟代苯氧基)-2，3-二氫-2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮;5-(2-二甲基氨基乙基)-8-(4-氟代苯氧基)-2，3-二氫-3-羥基-2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮;5-(2-二甲基氨基乙基)-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-8-(4-氟代苯氧基)-2，3-二氫-3-羥基-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮;3-乙酸基-5-(2-二甲基氨基乙基)-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-8-(4-氟代苯氧基)-2，3-二氫-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮;8-芐基-5-(2-二甲基氨基乙基)-2，3-二氫-3-羥基-2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮;3-乙酸基-8-芐基-5-(2-二甲基氨基乙基)-2，3-二氫-2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮;8-芐基-5-(2-二甲基氨基乙基)-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2，3-二氫-3-羥基-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮;3-乙酸基-8-芐基-5-(2-二甲基氨基乙基)-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2，3-二氫-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮;3-乙酸基-5-(2-二甲基氨基乙基)-8-(4-氟代芐基)-2-(4-甲氧基苯基)-2，3-二氫-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮;5-(2-二甲基氨基乙基)-8-(4-氟代芐基)-2，3-二氫-3-羥基-2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮;5-(2-二甲基氨基乙基)-2，3-二氫-3-羥基-2-(4-甲氧基苯基)-8-(2-噻吩基甲基)-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮;3-乙酸基-5-(2-二甲基氨基乙基)-2，3-二氫-2-(4-甲氧基苯基)-8-(2-噻吩基甲基)-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮;5-(2-二甲基氨基乙基)-8-(2-呋喃基甲基)-2，3-二氫-3-羥基-2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮;3-乙酸基-5-(2-二甲基氨基乙基)-8-(2-呋喃基甲基)-2，3-二氫-2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮;和它們的藥物上可接受的鹽。
10.一種制備用于治療或預(yù)防心血管疾病的藥物組合物的方法，它包括將鈣通道阻斷劑與藥物上可接受的載體或稀釋劑相混合，其中的鈣通道阻斷劑是至少一種如上述任何一項權(quán)利要求所定義的結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)的化合物或它的藥物上可接受的鹽。
全文摘要
結(jié)構(gòu)式(I)的化合物
文檔編號C07D417/06GK1040195SQ8910704
公開日1990年3月7日 申請日期1989年7月25日 優(yōu)先權(quán)日1988年7月25日
發(fā)明者柳沢宏明, 藤木光一, 下地康雄, 金崎拓郎, 小池博之, 西野弘四 申請人:三共株式會社