專利名稱：制備頭孢烯衍生物及其中間體的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是關(guān)于制備新的頭孢烯衍生物以及合成其中間體的方法，上述衍生物用作抗菌劑。
在日本已公開專利申請172493/1984和5094/1986中，我們已經(jīng)知道在其3位上有一銨基丙烯基的頭孢烯衍生物。
發(fā)明人發(fā)現(xiàn)這種新的在其3位上有銨基丙烯基，7位支鏈上有氟代低級烷氧基亞氨基的頭孢衍生物具有極好的抗菌活性，由此建立了它們的制備方法。
本發(fā)明的一個目的是提供一種制備該頭孢烯衍生物的方法，以及合成其中間體的方法。
本發(fā)明的一方面是提供了這樣一種制備下式表示的頭孢烯衍生物或其無毒鹽的方法
其中，R1表示氟代低級烷基，A1表示一種環(huán)狀的或無環(huán)的銨基團，這種方法包括將下列式(II)表示的化合物，
其中，A1的定義與前面相同，用保護基保護上述另一化合物的-COO-得到的化合物或其鹽與下式(III)所表示的另一化合物
其中R1的定義與前面相同，用保護基保護所述化合物的氨基得到的化合物，在其羧基上有活性的前述化合物的衍生物或其鹽反應(yīng)，如果需要可以除去保護基。
本發(fā)明的另一方面還提供一種下式所示的化合物
其中，R6表示氨基或用保護基保護后的氨基，A2表示下式所代表的基團
所有R7基團可以相同或不同，均可表示低級烷基，R8表示由羥基和/或氨基甲酰基取代的低級烷基，和提供一種用保護基保護前述化合物的-COO-后得到的化合物，或其鹽。
本發(fā)明的再一方面還提供了制備前述的本發(fā)明另一方面所提到的化合物，其-COO-保護后的衍生物或其鹽的方法。這種方法包括將下式表示的化合物
其中R6的定義與前面相同，X表示鹵原子，用保護基保護所述化合物的羧基得到的化合物或其鹽與一種和A2相應(yīng)的胺或其鹽反應(yīng)，必要時可以除去保護基。
本發(fā)明第一方面中所述的化合物對格蘭氏陰性細菌和格蘭式陽性細菌具有很強的抗菌活性，并用作抗菌劑。
式(I)中R1表示的氟代烷基的舉例可以是氟代甲基，二氟甲基，2-氟乙基，2，2-二氟乙基，2，2，2-三氟乙基，1-氟乙基，2-氟丙基，1-(氟代甲基)-2-氟代乙基，3-氟丙基等等。其中，氟代甲基的效果尤其好。
式(I)中A1所表示的無環(huán)銨基的實例可以包括下式所表示的基團
其中，R2，R3和R4可以相同或不同，均可代表從下列基團中選出的基團低級烷基，羥基取代的低級烷基，氨基甲?；〈牡图壨榛?，氰基取代的低級烷基，氨基，(低級烷基)羰基氨基取代的低級烷基，氨基磺酰基-氨基羰基取代的低級烷基，(低級烷基)一磺?；被驶〈牡图壨榛?低級烷基)氨基羰基取代的低級烷基，羥基和氨基甲酰基取代的低級烷基，羥基-和羥基(低級烷基)氨基羰基取代的低級烷基，(低級烷氧基)氨基羰基取代的低級烷基，羥基氨基羰基取代的低級烷基，氨基甲?；?低級烷基)氨基羰基取代的低級烷基，羥基(低級烷基)氨基羰基取代的低級烷基，(低級烷基)氨基取代的低級烷基，〔羧酸酯(低級烷基)二(低級烷基)-氨基〕取代的低級烷基，二(低級烷基)氨基取代的低級烷基，二(低級烷基)氨基和羥基取代的低級烷基，脲基，羥基，羧基取代的低級烷基，羥基和氨基甲?；〈牡图壨榛?低級烷氧基)取代的低級烷基，二(低級烷基)氨基羰基取代的低級烷基，二氨基甲?；〈牡图壨榛p〔羥基(低級烷基)〕氨基羰基取代的低級烷基，二羥基取代的低級烷基，三羥基取代的低級烷基，雙〔羥基(低級烷基)〕氨基取代的低級烷基，氨基取代的低級烷基，氧取代的低級烷基，二(低級烷基)氨基取代的低級烷基，五節(jié)雜環(huán)-環(huán)-取代的低級烷基(作為五節(jié)雜環(huán)的環(huán)基，吡唑基，咪唑基，惡二唑基，四唑基等將通過實例來介紹)。另一方面，作為式(I)中A1所表示的環(huán)狀銨基團的實例，我們介紹下列一些基團
其中，R5表示從下列基團中選出的一個基團低級烷基，氨基甲酰基取代的低級烷基，氨基取代的低級烷基，羥基取代的低級烷基，羧基取代的低級烷基，氰基取代的低級烷基，二羥基取代的低級烷基，脲基取代的低級烷基，以及這些環(huán)狀銨基團，在其環(huán)上可以含有一個或多個羥基取代的低級烷基，羥基，甲?；?，磺基，羧基取代的低級烷基，氨基甲酰基，氨磺酰基，羧基，羥基亞氨基取代的低級烷基，亞氨基取代的低級烷基，雙〔羥基(低級烷基)〕氨基羰基，羥基(低級烷基)氨基羰基，氨基，嗎啉-4-基羰基，羧基(低級烷氧基)取代的低級烷基，羧基(低級烷基)硫基，低級烷基和磺基取代的低級烷基。
式(I)中A1(R2-R5)的定義中的低級烷基的說明性例子可以包括具有1-4個碳原子的烷基，諸如甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基。
作為式(I)化合物的無毒鹽，可以提及它們的藥理上可接受的鹽，例如堿金屬鹽，諸如鈉鹽和鉀鹽；銨鹽；季銨鹽，諸如，四乙基銨鹽，三甲銨乙內(nèi)酯鹽；堿土金屬鹽，諸如，鈣鹽和鎂鹽；無機酸鹽，諸如，氫氯化物，氫溴化物，氫碘化物，硫酸鹽，碳酸鹽，碳酸氫鹽；有機羧酸鹽，諸如，乙酸鹽，馬來酸鹽，乳酸鹽，酒石酸鹽；有機磺酸鹽，諸如，甲基磺酸鹽，羥基甲基磺酸鹽，羥基乙基磺酸鹽，氨基乙磺酸鹽，苯基磺酸鹽，甲苯磺酸鹽；氨基酸鹽，諸如，精氨酸鹽，賴氨酸鹽，絲氨酸鹽，天冬氨酸鹽，谷氨酸鹽，甘氨酸鹽；胺鹽，諸如，三甲基胺鹽，三乙基胺鹽，吡啶鹽，普魯卡因鹽，甲基吡啶鹽，二環(huán)己基胺鹽，N，N′-二芐基亞乙基二胺鹽，N-甲基葡糖胺鹽，二乙醇胺鹽，三乙醇胺鹽，三(羥基甲基氨基)甲烷鹽，苯乙基芐基胺鹽等等。
每一種式(I)化合物都有其順式異構(gòu)體(Z)和反式異構(gòu)體(E)，是基于它的以下部分的立體構(gòu)型而產(chǎn)生的
雖然兩種異構(gòu)體都包括在本發(fā)明之中，但從抗菌活性的角度看，得到順式異構(gòu)體令人滿意。
作為通式(II)和(III)的化合物的鹽，以及這些化合物的保護基團，那些不阻礙上述反應(yīng)進行的通常應(yīng)用的鹽或基團都可以采用。
氨基保護基的例子可以包括甲?；?，乙?；?，氯乙?；?，二氯乙?；揭阴；?，噻吩乙?；?，叔丁氧基羰基，芐氧基羰基，三苯甲基，對一甲氧基芐基，二苯基甲基，亞芐基，對一硝基亞芐基，間硝基亞芐基，3，4-亞甲基二氧亞芐基，間一氯代亞芐基。作為-COO-的保護基團的說明性例子，可以提及通常所用的羧基保護基團，即對甲氧基芐基，對硝基芐基，叔丁基，甲基，2，2，2-三氯乙基，二苯基甲基，新戊酰氧甲基，等等。這里，甲硅烷基化試劑的應(yīng)用將會是非常方便的，因為這些甲硅烷基化試劑可同時保護氨基和羧基。這些甲硅烷基化試劑有N，O-雙(三甲基甲硅烷基)乙酰胺，N-甲基-N-(三甲基甲硅烷基)乙酰胺，N-甲基-N-(三甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺，或N-(三甲基甲硅烷基)乙酰胺。
對于通式(II)和(III)所表示的化合物的鹽，我們可以從它們的鹽中選出一些合適的例子，例如，堿金屬鹽，諸如鈉鹽和鉀鹽；堿土金屬鹽，諸如鈣鹽和鎂鹽；銨鹽；季銨鹽，諸如三乙基銨鹽，三甲銨乙內(nèi)酯鹽；無機酸鹽，諸如氫氯酸鹽，氫溴酸鹽，硫酸鹽，碳酸鹽，氫碘酸鹽，碳酸氫鹽；有機羧酸鹽，諸如乙酸鹽，三氟乙酸鹽，馬來酸鹽，乳酸鹽，酒石酸鹽；有機磺酸鹽，諸如甲基磺酸鹽，羥基甲基磺酸鹽，羥基乙基磺酸鹽，牛磺酸鹽，苯基磺酸鹽，甲苯基磺酸鹽；胺鹽，諸如三甲基胺鹽，三乙基胺鹽，吡啶鹽，普魯卡因鹽，甲基吡啶鹽，二環(huán)己基胺鹽，N，N′-二芐基亞乙基二胺鹽，N-甲基葡糖胺鹽，二乙醇胺鹽，三乙醇胺鹽，三(羥基甲基氨基)甲烷鹽，苯乙基芐基胺鹽；氨基酸鹽，諸如精氨酸鹽，天冬氨酸鹽，賴氨酸鹽，谷氨酸鹽，絲氨酸鹽，甘氨酸鹽；等等。
通式(II)的化合物中，-COO-可以用任何保護基團來保護，這樣A1代表的銨基團就可以和諸如碘離子，氯離子，或溴離子等陰離子形成一種銨鹽。
本發(fā)明的制備過程可以在通常的N-酰基化反應(yīng)條件下來完成。例如，反應(yīng)可以在惰性溶劑中，在有堿或無堿存在下，于-50℃到50℃，更好的是在-20℃到30℃時完成。作為惰性溶劑的例子可以有丙酮，四氫呋喃，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，二惡烷，二氯甲烷，氯仿，苯，甲苯，乙腈，或它們的混合溶劑。堿的說明性實例可以包括N，N-二甲基苯胺，三乙胺，吡啶，N-甲基嗎啉，等等。
當在本發(fā)明的方法中使用式(III)表示的羧酸(-COOH)時，在有縮合劑存在的條件下進行反應(yīng)效果將會更好，這種縮合劑例子有N，N′-二環(huán)己基碳化二亞胺，N，N′-二乙基碳化二亞胺，N-環(huán)己基-N′-嗎啉基乙基碳化二亞胺，三烷基亞磷酸酯，聚磷酸乙酯，對甲苯磺酰氯。當使用式(III)的羧基上有活性的衍生物時，可以使用酰基鹵作活性衍生物，諸如酰基氯或酰基溴；對稱的酸酐；酸酐和羧酸的混合體，諸如氯甲酸乙酯，三甲基乙酸，硫代乙酸或二苯基乙酸；2-巰基吡啶的活性酯，氰基甲醇，對硝基苯酚，2，4-二硝基苯酚，五氯苯酚；2-巰基苯并噻唑的活性硫酯，等等；糖精的活性酰胺等；等等。
根據(jù)所使用的保護基團的種類，可以用已知的工藝方法將每個保護基除掉，例如水解，還原等。
下式表示的化合物
其中，R6表示氨基或用保せ；て鵠吹陌被?，A2代表下式表示的基團
所有的R7基團可以相同或不同，可各自表示低級烷基而R8表示被羥基和/或氨基甲酰基取代的低級烷基，用保護基保護上述化合物的-COO-得到的化合物，以及其鹽都是新化合物，并且是合成式(I)表示的化合物的中間體。
式(IV)中的A2所包含的R8基團的具體例子可以提及氨基甲?；谆?，氨基甲?；一?-氨基甲?；?2-羥基乙基，1-氨基甲?；一?-羥基丙基等。作為R7和R8分別表示的低級烷基，通過實施例可以提及C1-C4的烷基。作為-COO-和氨基的保護基團，可以提及與前面的描述中提到的式(II)或式(III)化合物相同的保護基團。作為典型的鹽，可以提及無機酸鹽，諸如氫氯化物，氫溴化物，氫碘化物，硫酸鹽，碳酸鹽，碳酸氫鹽和高氯酸鹽；有機羧酸鹽，諸如乙酸鹽，馬來酸鹽，乳酸鹽，酒石酸鹽和三氟乙酸鹽；有機磺酸鹽，諸如甲基磺酸鹽，苯基磺酸鹽，苯甲基磺酸鹽，羥基甲基磺酸鹽，羥基乙基磺酸鹽，牛磺酸鹽；氨基酸鹽，諸如天冬氨酸鹽，谷氨酸鹽。用保護基保護式(I)化合物中的-COO-時，形成一種由陰離子，諸如碘離子，氯離子，溴離子和A2表示的銨基團生成的銨鹽。
式(IV)的化合物，用保護基保護式(IV)化合物的-COO-得到的化合物，及其鹽，可各自用下述方法得到，即將下式表示的化合物
其中，R6的定義與前述相同，X代表鹵原子，用保護基保護式(V)化合物的羧基得到的化合物，或其鹽與A2相對應(yīng)的胺或其鹽反應(yīng)，如果需要可以除去保護基。
例如上述反應(yīng)可以在-10℃到50℃，于惰性溶劑中完成，這些惰性溶劑可以是丙酮，四氫呋喃，N，N-二甲基甲酰胺，二氯甲烷，氯仿，乙腈等。
作為羧基和氨基的保護基可以使用那些類似前面所述的與式(II)及式(III)化合物中的-COO-和氨基相對應(yīng)的保護基。式(V)化合物的鹽和與A2相應(yīng)的胺的鹽，可以從例舉的式(II)和(III)的化合物的那些鹽中適當?shù)靥暨x。X代表的鹵原子的說明性實例可包括氯原子，碘原子和溴原子。
在與A1和A2分別相應(yīng)的胺中，下面的化合物及其鹽是新的化合物，并且就象前面已經(jīng)描述的，它們可以被用作合成中間體。
其中，R7的定義與前面相同。
作為這些化合物的鹽，可以提及那些例舉的式(IV)化合物的鹽。
式(VI)化合物及其鹽，各自可以由使乙基甲基胺發(fā)生氰甲基化作用，然后通過水解酰胺化腈來得到。
式(VII)化合物及其鹽，各自可以由二甲基化絲氨酸酰胺得到，另外還可通過使N，N-二甲基絲氨酸甲酯發(fā)生氨解作用而得到。再一種選擇就是，這些化合物還可通過使N-芐基-N-甲基絲氨酸發(fā)生酰氨化作用，再用鹵代甲烷將反應(yīng)產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成季胺形式，然后再去掉芐基來得到。
式(VII)的化合物及其鹽，可以各自通過將二乙醇胺和鹵代甲基羰基(低級烷基)如溴代丙酮反應(yīng)而得到。
正如前面提到的，本發(fā)明的式I化合物對格蘭氏陽性和格蘭氏陰性細菌具有很強的抗菌活性，因此是一種很有效的抗菌痢 當本發(fā)明中的化合物作為注射針劑使用時，它們可以作為靜脈或肌內(nèi)注射劑，一般地，每天用量是將100mg-10g分成1-4份來使用。當然，用量要根據(jù)病人的年令和病情適當?shù)脑黾踊驕p少。
它們這些化合物的注射劑可以用工藝上已知的方法來制備。例如，通過將本發(fā)明的每一種化合物溶解在蒸餾水中即可制出它們的注射針劑，如果需要，還可加入等滲劑，加溶劑和/或其它助劑。它們每一種都可制成粉末裝入管瓶或其它類似容器中，這樣提供的就是一種在使用前需要溶解的注射針劑。因此，這些注射針劑溶解于蒸餾水中用于注射劑，根據(jù)用藥方法，可溶于生理鹽水，葡萄糖注射液，氨基酸輸注液或其它。實驗12-(5-三苯甲氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-(Z)-2-氟代甲氧亞氨基乙酸乙酯
2-(5-三苯甲氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-(Z)-2-羥亞氨基乙酸乙酯(60.4g)溶于二甲基亞砜中(210ml)。冰浴冷卻下加入碳酸鉀(96.48g)，然后攪拌10分鐘。進一步再加入氟溴甲烷(19g)，然后在室溫下攪拌3小時。向反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯(1l)并用水洗滌，然后用飽和鹽水洗滌。將無水硫酸鎂加入洗滌過的反應(yīng)混合物以干燥它們。蒸掉溶劑，殘余物中加入乙醇(120ml)。過濾收集沉積下的晶體，然后用乙醇洗滌收集物，得到目的產(chǎn)物(58.2g)。
IR(cm-1，液體石蠟)1735，1530。
NMR(δ，DMSO-d6)1.19(3H，t，J＝7Hz)，4.21(2H，q，J＝7Hz)，5.79(2H，d，J＝55Hz)，7.30(15H，s)，10.03(1H，s).實驗22-(5-三苯甲氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-(Z)-2-氟代甲氧亞氨基乙酸
在由氫氧化鈉(2.04g)，乙醇(146ml)和水(29ml)組成的混合液中加入實驗1所得化合物(17.87g)?；亓鳁l件下將所得混合物攪拌20分鐘。減壓下濃縮反應(yīng)混合物后，加入乙酸乙酯(200ml)和1N鹽酸(77ml)。分離出乙酸乙酯層，然后用飽和食鹽水洗滌。在洗滌過的乙酸乙酯層中加入無水硫酸鎂進行干燥。蒸掉溶劑，得到晶體。晶體中加入石油醚，研磨，然后過濾收集，然后得到目的產(chǎn)物(16.55g)。
熔點144-146℃。
質(zhì)譜(m/e)M++1…463。
元素分析
C H N F計算值(％)61.144.2811.884.03實測值(％)61.304.3711.613.91IR(cm-1，液體石蠟)1720，1585。NMR(δ，DMSO-d6)5.78(2H，d，J＝55Hz)，7.31(15H，s)，10.06(1H，s)。實驗32-(5-三苯甲氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-(Z)-氟代甲氧亞氨基乙酰氯鹽酸化物
在二氯甲烷(2.9ml)中溶解五氯化磷(395mg)，并將得到的混合物冷卻到-5℃。向該溶液中加入實驗2所得的化合物(627mg)，隨后在相同的溫度下攪拌2.5小時。向反應(yīng)混合物中加入正己烷(9.4ml)和正辛烷(9.4ml)的混合溶劑。過濾收集到的晶體，然后用正辛烷洗滌該晶體，得到目的產(chǎn)物(325mg)。
熔點139-140℃(分解)。
質(zhì)譜(m/e)M++1…480(35Cl)，482(37Cl)。
IR(cm-1，液體石蠟)1795，1780，1740，1630.
NMR(δ，DMSO-d6)5.79(2H，d，J＝54Hz)，7.3l(15H，s)，10.09(1H，s).實驗42-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-(Z)-2-氟代甲氧亞氨基乙酸乙酯
溶于三氟乙酸中的實驗1得到的化合物(2.00g)，在室溫下攪拌30分鐘。蒸掉溶劑，殘余物用色譜法在硅膠柱上純化，然后得到目的產(chǎn)物(405mg)。
熔點172-173℃。
IR(cm-1，液體石蠟)1730，1615.
NMR(δ，DMSO-d6)1.28(3H，t，J＝7.0Hz)，4.34(2H，q，J＝7.0Hz)，5.83(2B，d，J＝54.5Hz)，8.27(2H，br)實驗52-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-(Z)-2-氟代甲氧亞氨基乙酸
在乙醇(6ml)和水(2ml)的混合溶劑中懸浮分散實驗4所得的化合物(200mg)，隨后加入1N的氫氧化鈉水溶液(1.75ml)。所得混合物在60℃攪拌1小時。從反應(yīng)混合物中蒸去乙醇，殘余物用1N的鹽酸將pH值調(diào)到2。然后，殘余物用“Dia-Ion SP207”(非離子吸附樹脂的商品名稱，三菱化學(xué)工業(yè)有限公司的產(chǎn)品)純化，得到目的產(chǎn)物(30mg)。
IR(cm-1，液體石蠟)1720，1620。
NMR(δ，DMSO-d6)5.76(2H，d，J＝55.8Hz)，8.12(2H，br).實驗62-氰基-2-氟代甲氧亞氨基乙酰胺
在二甲基亞砜(100ml)中溶解2-氰基-2-羥亞氨基乙酰胺(22.6g)。室溫下，攪拌下加入碳酸鉀(55.2g)，隨后再進一步攪拌20分鐘。之后，加入氟溴甲烷(27g)和二甲基甲酰胺(20ml)形成的溶液。所得的混合物在室溫下攪拌20小時，然后讓其冷卻下來。向反應(yīng)混合物中加入冰水(1l)，隨后用150ml乙酸乙酯萃取兩次。有機層用飽和食鹽水洗滌兩次。在洗過的有機層中加入無水硫酸鎂進行干燥。然后蒸掉溶劑。殘余物用乙醚洗滌，并干燥，得到目的產(chǎn)物(14.4g)。
熔點124-125℃。
IR(cm-1，液體石蠟)3410，3290，3150，1690，1590。
NMR(δ，DMSO-d6)5.94(2H，d，J＝54.0Hz)，7.85-9.40(2H，br).實驗72-氟代甲氧亞氨基丙二腈
回流下，將實驗6的化合物(14.0g)，乙腈(15ml)，氯化鈉(15g)和磷酰氯(14ml)組成的混合物反應(yīng)2小時。再加入磷酰氯(5ml)，繼續(xù)反應(yīng)2小時。冷卻反應(yīng)混合物后，向其加入冰水(200ml)并將得到的混合物在室溫下攪拌1小時。然后用50ml二氯甲烷將混合物萃取兩次。萃取物用5％碳酸氫鈉水溶液洗滌，然后用飽和食鹽水洗滌。向洗滌過的萃取液中加入無水硫酸鎂干燥后，蒸掉溶劑。減壓下蒸餾油狀產(chǎn)物，然后即得到了目的產(chǎn)物(9.1g)，呈無色油狀。
沸點69-70℃/25mmHg。
NMR(δ，CDCl3)5.85(2H，d，J＝52.0Hz)
實驗82-氰基-2-氟代甲氧亞氨基乙酰脒
將由28％氨水溶液(50ml)，氯化銨(8g)，乙醇(50ml)組成的混合液冷卻到-5℃，攪拌下加入實驗7的化合物(9.1g)。相同溫度下將得到的混合物攪拌3小時。反應(yīng)混合物中加入水(100ml)，隨后用50ml二氯甲烷萃取三次。在萃取液中加入無水硫酸鎂干燥后蒸掉溶劑。殘余物用乙醚洗滌，干燥得到的目的產(chǎn)物(3.4g)。
另外，將一部分反應(yīng)產(chǎn)物溶解于乙醇中，隨后攪拌下向其中滴加冰醋酸。過濾收集所得到的沉淀物，并用乙醇洗滌，然后干燥，得到標題化合物的乙酸鹽。以下物理常數(shù)為乙酸鹽的常數(shù)。
熔點125-127℃。分解。
IR(cm-1，液體石蠟)3200，1670，1560.
NMR(δ，DMSO-d6)1.90(3H，s)，5.95(2H，d，J＝54.0Hz)，7.40(3H，br).實驗92-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-(E)-2-氟代甲氧亞氨基乙腈
實驗8化合物(3.0g)溶解在甲醇(50ml)中，冰冷卻下加入三乙胺(4.2g)。將該溶液冷卻到-5℃之后，向其中滴加溴(3.5g)。然后在-3℃--5℃滴加硫氰酸鉀(2.1g)溶于甲醇形成的溶液，在相同溫度下將得到的混合物攪拌2小時。過濾收集得到沉淀物，然后用水和甲醇洗滌。洗滌過的沉淀物用丙酮重結(jié)晶，然后得到標題產(chǎn)物(3.4g)。
熔點236-238℃。分解IR(cm-1，液體石蠟)3450，3250，3075，1610，1520.
NMR(δ，DMSO-d6)6.02(2H，d，J＝54.0Hz)，8.38(2H.br).實驗102-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-(Z)-2-氟代甲氧亞氨基乙酰胺
在氫氧化鈉(0.23g)水溶液(18ml)中加入35％的過氧化氫溶液(7.4ml)。室溫攪拌下，加入實驗9化合物(2.0g)，隨后在25℃-30℃攪拌8小時。過濾收集沉淀的晶體，用水和丙酮洗滌，然后干燥，得到目的產(chǎn)物(1.3g)。
熔點210-211℃。分解IR(cm-1，液體石蠟)3450，3260，3180，1690，1610.
NMR(δ，DMSO-d6)5.73(2H，d，J＝55.0Hz)，7.69(2H，br)，7.98(1H，br)，8.10(1H，br).實驗112-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-(Z)-2-氟代甲氧亞氨基乙酸
在50℃，將實驗10化合物(1.1g)和10ml 2N的氫氧化鈉水溶液(10ml)組成的混合物攪拌5小時。冷卻反應(yīng)混合物，用濃鹽酸將pH值調(diào)到1.0，然后用乙酸乙酯(20ml)萃取三次。向萃取液中加入無水硫酸鎂并干燥，蒸掉溶劑。殘余物用異丙醚洗滌，得到粗產(chǎn)物(0.8g)。用逆向色譜法在硅膠柱上純化所得產(chǎn)物，從而得到標題產(chǎn)物(0.4g)。
它的紅外光譜和核磁光譜數(shù)據(jù)與實驗5中所得數(shù)據(jù)完全一樣。實驗12N-氟代甲氧基鄰苯二甲酰亞胺
在已經(jīng)冷卻到0℃的干燥二甲基亞砜(350ml)中，加入N一羥基鄰苯二甲酰亞胺(80g)和氟溴甲烷(63.2g)。再加入碳酸鉀(135g)，隨后在室溫下攪拌4小時。然后通氮氣1小時。將反應(yīng)混合物加入冰水(800ml)中，隨后用乙酸乙酯(500ml)萃取三次。用飽和食鹽水洗滌萃取液后，向萃取液中加入無水硫酸鎂進行干燥。減壓下蒸出溶劑。用異丙醚和石油醚洗滌沉積下的晶體，得到標題產(chǎn)物(55g)。
熔點126-127℃。
質(zhì)譜(m/e)M+…195。
IR(cm-1，液體石蠟)1785，1730，1700，1600.
NMR(δ，CDCl3)5.64(2H，d，J＝54.0Hz)，7.60-7.95(4H，m).實驗13氟代甲氧基胺和其鹽酸化物H2NOCH2F(·HCl)a).氟代甲氧基胺向乙醇(180ml)和水(5.2ml)組成的混合溶劑中，加入實驗12化合物(20g)和一水合肼(5.39g)。將所得混合物回流1小時。冷卻反應(yīng)混合物并過濾沉積物。蒸餾濾液，得到標題產(chǎn)物的乙醇溶液，即標題產(chǎn)物和乙醇一起餾出。它的NMR數(shù)據(jù)將在下面給出，未給出乙醇的峰。
NMR(δ，CDCl3)5.29(2H，d，J＝56.6Hz)，5.85-6.20(2H，br).b)氟代甲氧基胺的鹽酸化物向上述步驟a)得到的化合物氟代甲氧基胺的乙醇溶液中加入1M的氯化氫乙醇溶液(200ml)。減壓下，蒸出乙醇。向殘余物中加入乙醇和乙醚，使其結(jié)晶。過濾收集得到的晶體，然后干燥，得到標題產(chǎn)物(5g)。
熔點152-154℃。
質(zhì)譜(m/e)M+…101(35Cl)，103(37Cl).
NMR(δ，DMSO-d6)5.73(2H，d，J＝54Hz)，10.80-11.25(3H，br).實驗142-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-(Z)-2-氟代甲氧亞氨基乙酸
向由氟代甲氧基胺(0.58g)溶于乙醇(25ml)和水(0.45 ml)形成的混合溶液中加入2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-氧代乙酸(1g)。用10％的氫氧化鈉水溶液將得到的混合物的pH值調(diào)到4-5后，在室溫下將混合物攪拌過夜。減壓下將溶劑蒸掉，向剩余物中加入水(20ml)和氯化鈉(10g)，用濃鹽酸將溶液的pH值調(diào)到1。用乙酸乙酯(30ml)將溶液萃取4次。用飽和食鹽水洗滌萃取液后，向萃取液中加入無水硫酸鎂進行干燥。蒸去溶劑，殘余物用1∶3的丙酮和異丙醚的混合液結(jié)晶，然后得到標題產(chǎn)物(0.38g)。
它的紅外光譜和NMR數(shù)據(jù)與實驗5中所得到的數(shù)據(jù)相一致。實驗152-(5-三苯甲氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-(Z)-2-氟代甲氧亞氨基乙酸
向由氟代甲氧基胺(0.58g)溶于乙醇(25ml)和水(0.45ml)組成的混合溶液中加入2-(5-三苯甲氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-氧代乙酸(1g)。用10％的氫氧化鈉水溶液將所得混合物的pH值調(diào)到4-5之后，在室溫下將混合物攪拌過夜。減壓下蒸掉溶劑，隨后向殘余物中加入水(20ml)和氯化鈉(10g)。用濃鹽酸將所得溶液的pH值調(diào)到1。用乙酸乙酯(30ml)將溶液萃取4次。用飽和食鹽水洗滌萃取液之后，向萃取液中加入無水硫酸鎂進行干燥。蒸掉溶劑，殘余物用丙酮和異丙醚的1∶10的混合物結(jié)晶，從而得到標題產(chǎn)物(0.55g)。
它的紅外光譜和NMR數(shù)據(jù)與實驗2中得到的數(shù)據(jù)相一致。實驗162-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-(Z)-2-氟代甲氧亞氨基乙酸
向三氟乙酸(100ml)中加入2-(5-三苯甲氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-(Z)-2-氟代甲氧亞氨基乙酸(13g)。所得混合物在室溫下攪拌24小時。減壓下蒸掉三氟乙酸。向殘余物中加入水(100ml)，將不溶物過濾掉。減壓下從濾液中蒸掉溶劑。殘余物從1∶3的丙酮和異丙醚的混合液中結(jié)晶，由此得到了白色晶狀的標題產(chǎn)物(2.18g)。
它的紅外光譜和NMR數(shù)據(jù)與實驗5中得到的數(shù)據(jù)相一致。實驗172-(N-氯)脒基-2-氟代甲氧亞氨基乙腈
將2-脒基-2-氟代甲氧亞氨基乙腈的乙酸鹽(2.04g)溶解于甲醇(30ml)中，隨后用冰冷卻。向5％的次氯酸鈉水溶液(60ml)和乙醚(30ml)形成的混合液中加入3N鹽酸(24ml)。分離出乙醚層，得到次氯酸的乙醚溶液(30ml)。攪拌下，將次氯酸的乙醚溶液(30ml)滴加到前述的溶液中。五分鐘后，減壓蒸去溶劑。在加入飽和碳酸氫鈉水溶液(30ml)后，反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(30ml)萃取三次。用飽和食鹽水洗滌萃取液。在洗過的萃取液中加入無水硫酸鎂進行干燥。減壓下蒸去溶劑，得到晶體。晶體用石油醚和異丙醚洗滌，得到標題產(chǎn)物(1.72g)。
熔點97-98℃。
質(zhì)譜(m/e)M+...178(35Cl)，180(37Cl).
IR(cm-1，液體石蠟)3470，3330，1630，570.
NMR(δ，DMSO-d6)5.97(2H，d，J＝54Hz)，7.69(2H，br).實驗182-(N-氯)脒基-2-氟代甲氧亞氨基乙酸
將85％的過氧化鈉(1.1g)溶于水中(20ml)，隨后用冰冷卻。向所得溶液中加入實驗17化合物(1g)，隨后攪拌3小時。在室溫下進一步攪拌混合物24小時。用冰冷卻反應(yīng)混合物，加入氯化鈉(10g)，然后用6N鹽酸調(diào)節(jié)pH值到1。用乙酸乙酯(20ml)萃取反應(yīng)混合物4次。萃取液中加入無水硫酸鎂進行干燥。減壓下蒸出溶劑。殘余物(油狀)中加入異丙醚和石油醚，使其固化，從而得到標題產(chǎn)物(350mg)。
熔點112-114℃(分解)。
IR(cm-1，液體石蠟3300，3150，2650，1720，1590.
NMR(δ，DMSO-d6)5.79(2H，d，J＝54Hz)實驗192-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-(Z)-2-氟代甲氧亞氨基乙酸
將由硫氰酸鉀(50mg)，三乙胺(127mg)和甲醇(3ml)組成的混合液冷卻到-10℃。將實驗18化合物(99mg)加入到混合液中，隨后在相同的溫度下攪拌1小時，然后再在室溫下攪拌20小時。減壓下蒸掉溶劑，向殘余物中加入飽和食鹽水(5ml)，用1N鹽酸將所得混合物的pH值調(diào)到1。用乙酸乙酯(10ml)將混合物萃取4次。向萃取液中加入無水硫酸鎂進行干燥，隨后在減壓下蒸掉溶劑。將2-丁酮和異丙醚加入殘余物中使其固化，由此得到了標題產(chǎn)物(56mg)。
它的紅外光譜和NMR數(shù)據(jù)和實驗5中得到的數(shù)據(jù)相一致。實驗202-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-(Z)-2-氟代甲氧亞氨基乙酰氯鹽酸化物
在干燥的二氯甲烷(5ml)中溶解五氯化磷(500mg)。冷卻所得溶液到-10℃后，加入2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-(Z)-2-氟代甲氧亞氨基乙酸(325mg)，所得混合物在相同溫度下攪拌30分鐘，向反應(yīng)混合物中加入異丙醚(20ml)，過濾收集沉淀物，得到標題產(chǎn)物(130mg)。
質(zhì)譜(m/e)M+….238(35Cl)，240(37Cl).
IR(cm-1，液體石蠟)1780，1625.
NMR(δ，DMSO-d6)5.85(2H，d，J＝55Hz)實施例12-乙基甲基氨基乙酰胺
向乙基甲基胺(12.5g)中加入水(37.5ml)，隨后加入35％的甲醛水溶液(20.17g)和氰化鈉(10.98g)。攪拌所得混合液1小時后，用濃鹽酸(21.1ml)滴加1小時。然后使混合物冷卻至室溫，在此溫度下攪拌過液。用氯仿(300ml)萃取反應(yīng)混合物，向萃取液中加入無水硫酸鎂進行干燥。蒸出溶液后得到一種淺黃色油狀物質(zhì)。
在-20℃時，將硫酸(50ml)加入到油狀物中。使所得混合物冷卻至室溫，然后攪拌2天。將反應(yīng)混合物加入到冰水(200ml)中，隨后用濃氨水中和。加氯化鈉至飽和之后，用氯仿(31)萃取混合物。在萃取液中加入無水硫酸鎂進行干燥。將溶劑蒸出，殘余物用苯/石油醚重結(jié)晶，由此得到白色針狀的標題產(chǎn)物晶體(12.7g)。
熔點71-72℃。
IR(cm-1，液體石蠟)1610。
NMR(δ，DMSO-d6)0.98(3H，t，J＝7.2Hz)，2.16(3H，s)，2.38(2H，q，J＝7.2Hz)，2.79(2H，s)，7.03(2H，br).
質(zhì)譜(m/e)116(M+).實施例2(R)-2-二甲氨基-3-羥基丙酰胺
將D-絲氨酸酰氨三氟乙酸鹽(9.0g)溶解于水中(12.6ml)。冰冷卻下加入碳酸氫鈉(3.47g)，隨后攪拌10分鐘。向所得混合物中加入乙腈(66.6ml)形成一種懸浮液。在冷卻到-5℃后，加入37％的甲醛水溶液(7.37g)和氰基氫硼化鈉(1.74g)，隨后攪拌1小時。過濾出沉積下的不溶物，并在減壓下濃縮母液。殘余物用色譜法在氧化鋁(450g)填充的柱子上純化，得到標題產(chǎn)物(3.4g)。
質(zhì)譜(m/e)132(M++1).
IR(cm-1，液體石蠟)3350，1670，1025.
NMR(δ，DMSO-d6)2.20(6H，s)，2.78(1H，t，J＝9Hz)，3.44-3.70(2H，m)，4.46(1H，br)，6.96(1H，br)，7.14(1H，br).實施例31-氮雜-5-甲基-4，6-二氧雜二環(huán)[3，3，1]壬烷
在四氫呋喃(400ml)中溶解二乙醇胺(57.4g)。向所得溶液中滴加溴代丙酮(41.5g)，隨后攪拌5小時。移出下層溶液，蒸出上層的溶劑。殘余物中加入乙酸乙酯并移出油狀沉淀物。然后，使溶液通過無水硫酸鎂并過濾。從母液中蒸去溶劑，剩余物放于涼處，使其結(jié)晶。加入石油醚，隨后過濾收集晶體。得到一種無色斜方晶體標題產(chǎn)物(34.2g)。
熔點65-67℃。
質(zhì)譜(m/e)143(M+)。
NMR(δ，DMSO-d6)1.36(3H，s)，2.05-2.9(6H，m)，3.5-4.2(4H，m).實驗21
7β-(2-苯乙酰氨基)-3-三苯磷鎓基甲基-3-頭孢烯-4-羧酸對-甲氧芐基酯碘化物
將7β-(2-苯乙酰氨基)-3-氯甲基-3-頭孢烯-4-羧酸對-甲氧基芐基酯(250g)懸浮于丙酮(1.51)中，隨后加入三苯膦(200g)和碘化鈉(78g)。在室溫下將所得化合物攪拌1小時。過濾出不溶物。攪拌下將濾液滴加到由乙酸乙酯(61)和異丙醚(31)組成的混合溶劑中。過濾收集形成的沉淀物。用異丙醚(600ml)洗滌沉淀物，然后使其干燥，得到標題產(chǎn)物(420g)。
IR(cm-1，液體石蠟)1780，1710，1670，1610。
NMR(δ，DMSO-d6)3.50(2H，s)，3.71(3H，s)，4.3-5.3(5H，m)，5.56(1H，dd，J＝5.2Hz，7.2Hz)，6.82(2H，d，J＝8.0Hz)，7.0-7.4(7H，m)，7.4-8.0(15H，m)，9.00(1H，d，J＝7.5Hz).實驗227β-(2-苯乙酰氨基)-3-〔(Z)-3-氯-1-丙烯基〕-3-頭孢烯-4-羧酸對-甲氧基芐酯
將實驗21化合物(120g)溶于氯仿(0.8l)中，隨后加入1N氫氧化鈉水溶液(223ml)和飽和食鹽水(200ml)。攪拌所得混合物。分離出有機層，然后用水洗滌。然后用碳酸鉀干燥。在冰冷卻下移出碳酸鉀，加入N，O-雙(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(18.4ml)。將所得混合物攪拌5分鐘。再加入含氯乙醛(67g)的氯仿溶液(150ml)，隨后攪拌30分鐘。減壓下濃縮該溶液，用色譜法在硅膠柱上純化殘余物，得到標題產(chǎn)物(32.4g)。
IR(cm-1，液體石蠟)1760，1720，1660，1610。
NMR(δ，DMSO-d6)3.55(2H，s)，3.76(3H，s)，3.93(1H，dd，J＝8.0Hz，12.0Hz)，4.16(1H，dd，J＝8.0Hz 12.0Hz)，5.14(2H，ABq，J＝12.0Hz)，5.21(1H，d，J＝5.0Hz)，5.70(1H，dt，J＝11.3Hz，8Hz)，5.74(1H，dd，J＝5.0Hz，8.0Hz)，6.30(1H，d，J＝11.3Hz)，6.94(2H，d，J＝8.5Hz)，7.28(5H，s)，7.33(2H，d，J＝8.5Hz)，9.1 4(1H，d，J＝8.0Hz).實驗237β-氨基-3-〔(Z)-3-氯-1-丙烯基〕-3-頭孢烯-4-羧酸對-甲氧基芐酯鹽酸化物
在五氯化磷(8.12g)溶于二氯甲烷組成的溶液(100ml)中加入吡啶(3.15ml)，隨后冷卻至-15℃。向其中加入實驗22化合物(10g)，隨后攪拌1個半小時。向混合物中滴加1，3-丁二醇(20.9ml)，隨后于-10℃攪拌30分鐘。用20％的食鹽水洗滌反應(yīng)混合物。向反應(yīng)混合物中加入無水硫酸鎂進行干燥。濃縮該溶液，然后加入乙酸乙酯(100ml)。過濾收集形成的沉淀物，得到標題產(chǎn)物(5.0g)。
IR(cm-1，液體石蠟)1785，1720，1610，1585。
NMR(δ，DMSO-d6)3.75(3H，s)，3.85-4.3(2H，m)，5.05-5.45(4H，m)，5.55-5.9(1H，m)，6.35(1H，d，J＝11.5Hz)，6.92(2H，d，J＝8.5Hz)，7.32(2H，d，J＝8.5Rz).實驗247β-(2-苯乙酰氨基)-3-〔(E)-3-碘-1-丙烯基〕-3-頭孢烯-4-羧酸對甲氧基芐酯
在干燥的丙酮(2.5ml)中溶解實驗22化合物(200g)，隨后加入碘化鈉(290g)。室溫下將所得混合物攪拌3小時。濃縮該溶液。過濾收集沉積下的晶體，然后用稀硫代硫酸鈉水溶液洗滌，然后再用水和丙酮洗滌，得到標題產(chǎn)物(133.4g)。
IR(cm-1，液體石蠟)1775，1715，1650。
NMR(δ，DMSO-d6)3.50(1H，d，J＝13.8Hz)，3.56(1H，d，J＝13.8Hz)，3.59(1H，d，J＝17.8Hz)，3.74(3H，s)，3.90(1H，d，J＝17.8Hz)，4.30(2H，d，J＝7.0Hz)，5.15(1H，d，J＝4.8Hz)，5.19(1H，d，J＝12.0Hz)，5.23(1H，d，J＝12.0Hz)，5.70(1H，dd，J＝4.8Hz，8.4Hz)，6.22(1H，dt，J＝15.4Hz，7Hz)，6.79(1H，d，J＝15.4Hz)，6.93(2H，d，J＝8.4Hz)，7.2-7.35(5H，m)，7.36(2H，d，J＝8.4Hz)，9.18(1H，d，J＝8.4Hz).實施例47β-(2-苯乙酰氨基)-3-〔(E)-3-(1-氮雜-5-甲基-4，6-二氧雜二環(huán)〔3，3，1〕壬烷-1-正離子)-1-丙烯基〕-3-頭孢烯-4-羧酸對甲氧芐基酯碘化物
將實驗24的化合物(20g)懸浮于N，N-二甲基甲酰胺(75ml)中，接著加入實施例3的化合物(7.07g)。將所得到的混合物在室溫下攪拌3小時，然后加入異丙醚(400，ml)和氯仿(100ml)。將該溶液加到5∶1乙醚和異丙醚的混合物(1.21)中，過濾收集形成的沉淀。然后用乙酸乙酯洗滌，得到目的化合物(20.0g)。
IR(cm-1，液體石蠟)1770，1715，1650。
NMR(δ，DMSO-d6)1.38(3H，s)3.1-4.4(14H，m)，3.55(2H，s)，3.74(3H，s)，5.05-5.45(3H，m)，5.73(1H，dd，J＝5.0Hz，8.0Hz)，6.1-6.45(1H，m)，6.96(2H，d，J＝8.5Hz)，7.30(5H，s)，7.38(2H，d，J＝8.5Hz)，9.14(1H，d，J＝8.0Hz).實施例57β-(2-苯乙酰氨基)-3-〔(E)-3-(1-氮雜-5-甲基-4，6-二氧雜二環(huán)〔3，3，1〕壬烷-1-正離子)-1-丙烯基〕-3-頭孢烯-4-羧酸酯三氟乙酸鹽
將實施例4的化合物(20.0g)懸浮于苯甲醚(100ml)中，在冰冷卻下，于45分鐘內(nèi)滴加三氟乙酸(120ml)，然后將所得到的混合物攪拌1小時。將異丙醚(1l)加到反應(yīng)混合物中，過濾收集所得到的沉淀，用乙酸乙酯和乙醚洗滌沉淀，得到目的產(chǎn)物(13.1g)。
IR(cm-1，液體石蠟)1760，1650。
NMR(δ，DMSO-d6)1.31(3H，s)，3.1-4.5(16H，m)，5.13(1H，d，J＝5.4Hz)，5.69(1H，dd，J＝5.4Hz 8.1Hz)，6.07-6.40(1H，m)，7.09(1H，d，J＝15.3Hz)，7.09-7.60(5H，s)，9.15(1H，d，J＝8.1Hz).實施例67β-氨基-3-〔(E)-3-(1-氮雜-5-甲基-4，6-二氧雜二環(huán)〔3，3，1〕壬烷-1-正離子)-1-丙烯基〕-3-頭孢烯-4-羧酸酯高氯酸鹽
將三水合乙酸鈉(5g)和實施例5的化合物(5g)溶解于水(20ml)中，在該溶液中加入活性炭(0.3g)，在室溫下攪拌混合物15分鐘后，將混合物過濾，用氨水調(diào)節(jié)濾液的pH值至8。在如此制備的溶液中加入“載體固定的青霉素G酰胺酶”〔由大腸桿菌制得的青霉素G酰胺酶(載體聚丙烯酰胺)的商品名，Boeh-ringer Mannheim Yamanouchi K.K的產(chǎn)品〕(2g)，用氨水維持溶液的pH為7.5-8.0的同時，在同樣的溫度下攪拌溶液1個半小時。過濾溶液，接著用裝填有“SEPABEADS SP207”(以苯乙烯-二乙烯苯共聚物為基的吸附劑的商品名；Mitsubishi化學(xué)工業(yè)有限公司的產(chǎn)品)的柱子用色譜法過濾濾液，將有關(guān)組分濃縮至10ml。將高氯酸(70％)加到濃縮物中調(diào)節(jié)其pH值至2-3。加入異丙醇(60ml)，過濾收集所形成的晶體，然后用丙酮洗滌，得到目的產(chǎn)物(0.4g)，為黃色粉末。
IR(cm-1，液體石蠟)1760，1680，1610。
NMR(δ，DMSO-d6+D2O)1.34(3H，s)，3.22-4.36(14H，m)，4.81(1H，d，J＝5.1Hz)，5.04(1H，d，J＝5.1Hz)，5.86-6.30(1H，m)，7.10(1H，d，J＝15.3Hz).實施例77β-(2-苯乙酰氨基)-3-〔(E)-3-〔((R)-1-氨基甲?；?2-羥乙基)二甲基銨基〕-1-丙烯基〕-3-頭孢烯-4-羧酸對甲氧芐基酯碘化物
將實驗25的化合物(5.0g)懸浮于N，N-二甲基甲酰胺(19ml)中，在冰冷卻下加入(R)-2-二甲氨基-3-羥基丙酰胺(1.42g)。將所得到的混合物攪拌2小時，同時使其溫度逐漸升高至室溫。加入異丙醚(200ml)，接著攪拌，除去上層清液。在殘余的油狀沉淀物中加入氯仿(80ml)使其溶解，將乙醚(300ml)滴加到如此制備的溶液中，過濾收集如此生成的沉淀得到目的產(chǎn)物(3.89g)，為淡黃色粉末。
IR(cm-1，液體石蠟)1775，1690，1655NMR(δ，DMSO-d6)3.11(3H，s)，3.17(3H，s)，3.52(2H，s)，3.73(3H，s)，3.85-4.1(3H，br)，4.1-4.35(2H，m)，5.15(1H，d，J＝4.8Hz)，5.18(2H，s)，5.5-5.8(1H，br)，5.69(1H，dd，J＝4.8Hz，8.0Hz)，5.95-6.4(1H，m)，6.90(2H，d，J＝8.5Hz)，7.23(5H，s)，7.32(2H，d，J＝8.5Hz)，7.80(1H，br)，8.01(1H，br)，9.09(2H，d，J＝8.0Hz).
實施例87β-(2-苯乙酰氨基)-3-〔(E)-3-〔((R)-1-氨基甲?；?2-羥乙基)二甲基銨基〕-1-丙烯基〕-3-頭孢烯-4-羧酸酯三氟乙酸鹽
用與實施例5同樣的方法，將實施例7的化合物(3.65g)懸浮于苯甲醚(22ml)中，然后與三氟乙酸(25ml)反應(yīng)得到目的化合物(2.67g)，為淡黃色粉末。
IR(cm-1，液體石蠟)1770，1680。
NMR(δ，DMSO-d6)3.11(3H，s)，3.17(3H，s)，3.52(2H，s)，3.6-4.4(7H，m)，5.11(1H，d，J＝5.0Hz)，5.65(1H，dd，J＝5.0Hz，8.0Hz)，5.9-6.35(1H，m)，7.02(1H，d，J＝15.3Hz)，7.23(5H，s)，7.77(1H，br)，8.09(1H，br)，9.09(1H，d，J＝8.0Hz).實施例97β-氨基-3-〔(E)-3-〔((R)-1-氨基甲?；?2-羥乙基)二甲基銨基〕-1-丙烯基〕-3-頭孢烯-4-羧酸酯高氯酸鹽
用與實施例6同樣的方法，用“載體固定的青霉素G酰胺酶”(2g)水解實施例8的化合物(8.0g)，得到目的產(chǎn)物(1.485g)，為淡黃色晶體。
IR(cm-1，液體石蠟)1775，1690，1585。
NMR(δ，DMSO-d6)3.11(3H，s)，3.18(3H，s)，3.4-4.1(5H，m)，4.25(2H，br d，J＝6.8Hz)，4.89(1H，d，J＝5.2Hz)，5.10(1H，d，J＝5.2Hz)，5.9-6.3(1H，m)，7.06(1H，d，J＝15.8Hz)，7.78(1H，br)，8.15(1H，br).實施例107β-〔2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-(Z)-2-氟代甲氧基亞氨基乙酰氨基〕-3-〔(E)-3-〔((R)-1-氨基甲?；?2-羥乙基)二甲基銨基〕-1-丙烯基〕-3-頭孢烯-4-羧酸酯
將三水合乙酸鈉(230g)溶于甲醇(5.5ml)和水(1ml)的混合溶劑中，在此溶液中加入實施例9的化合物(150mg)和實驗20的化合物(100mg)。將所得到的混合物在室溫下攪拌1小時，蒸出甲醇，用硅膠柱色譜法提純殘余物得到目的產(chǎn)物(46mg)。
IR(cm-1，液體石蠟)1765，1670，1600。
NMR(δ，DMSO-d6)3.08(3H，s)，3.14(3H，s)，3.49(1H，d，J＝17.2Hz)，3.62(1H，d，J＝17.2Hz)；3.87(1H，dd，J＝5.5Hz，12.5Hz)，4.06(1H，dd，J＝5.5Hz，12.5Hz)，4.1-4.2(1H，m)，4.19(2H，d，J＝7.3Hz)，5.08(1H，d，J＝5.0Hz)，5.67(1H，dd，J＝4.8Hz，8.4Hz)，5.70-5.85(1H，m)，5.79(2H，d，J＝55.0Hz)，7.11(1H，d，J＝15.4Hz)，7.76(1H，s)，8.22(2H，s)，8.52(1H，s).
9.73(1H，d，J＝8.4Hz).抗菌活性，MIC(μg/ml)金黃色葡萄球菌209-P 0.2大腸桿菌NIHJ≤0.025肺炎桿菌EK-6≤0.025粘質(zhì)沙雷氏菌ES-75 ≤0.025Morganella MorganiEP-14 ≤0.025綠膿假單胞菌EP-01 0.8
實施例117β-(2-苯乙酰氨基)-3-〔(E)-3-氨基甲?；谆一谆@基)-1-丙烯基〕-3-頭孢烯-4-羧酸對甲氧芐基酯碘化物
用與實施例4同樣的方法，將實驗24的化合物(20g)與2-乙基甲基氨基乙酰胺(4.22g)反應(yīng)得到目的產(chǎn)物(23.0g)。
IR(cm-1，液體石蠟)1770，1650。
NMR(δ，DMSO-d6)1.15-1.4(3H，m)，3.14(3H，s)，3.25-3.8(4H，m)，3.55(2H，s)，3.77(3H，s)，4.0-4.2(4H，m)，5.16(1H，d，J＝5.2Hz)，5.23(2H，s)，5.71(1H，dd，J＝5.2Hz，8.0Hz)，5.95-6.4(1H，m)，6.96(2H，d，J＝8.8Hz)，7.30(5H，s)，7.41(2H，d，J＝8.8Hz)，7.75(1H，br)，8.43(1H，br)，9.21(1H，d，J＝8.0Hz).實施例127β-(2-苯乙酰氨基)-3-〔(E)-3-(氨基甲?；谆一谆@基)-1-丙烯基〕-3-頭孢烯-4-羧酸酯三氟乙酸鹽
用與實施例5同樣的方法，將實施例11的化合物(23g)懸浮于苯甲醚(130ml)中，接著加入三氟乙酸(140ml)得到目的產(chǎn)物(15.9g)。
IR(cm-1，液體石蠟)1775，1690。
NMR(δ，DMSO-d6)1.26(3H，br t，J＝6.8Hz)，3.10(3H，s)，3.52(2H，s)，3.90-4.15(4H，m)，5.08(1H，d，J＝4.8Hz)，5.62(1H，dd，J＝4.8Hz，8.0Hz)，5.9-6.4(1H，m)，6.97(1H，d，J＝15.7Hz)，7.20(5H，s)，7.63(1H，br)，8.31(1H，br)，9.08(1H，d，J＝8.0Hz)實施例137β-氨基-3-〔(E)-3-氨基甲?；谆一谆@基)-1-丙烯基〕-3-頭孢烯-4-羧酸酯對甲苯磺酸鹽
用與實施例6同樣的方法，只是用對甲苯磺酸-水合物代替高氯酸。用“載體固定的青霉素G酰胺酶”(5.9g)水解實施例12的化合物(5.9g)得到目的產(chǎn)物(0.85g)。
IR(cm-1，液體石蠟)1770，1690，1590。
NMR(δ，DMSO-d6)1.25(3H，br t，J＝6.5Hz)，2.26(3H，s)，3.07(3H，s)，3.3-4.05(6H，m)，4.18(2H，br d，J＝6.8Hz)，4.77(1H，d，J＝5.0Hz)，4.98(1H，d，J＝5.0Hz)，5.8-6.2(1H，m)，6.97(1H，d，J＝16Hz)，7.05(2H，d，J＝8.0Hz)，7.43(2H，d，J＝8.0Hz)，7.60(1H，br)，7.93(1H，br).實施例147β-〔2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-(Z)-2-氟代甲氧基亞氨基乙酰氨基〕-3-〔(E)-3-(氨基甲?；谆一谆@基)-1-丙烯基〕-3-頭孢烯-4-羧酸酯
用與實施例10同樣的方法，使實施例13的化合物(60mg)與實驗20的化合物(32mg)反應(yīng)得到目的產(chǎn)物(18mg)。
IR(cm-1，液體石蠟)1760，1675，1590，1520。
NMR(δ，DMSO-d6)1.26(3H，t，J＝7.2Hz)，3.08和3.09(總共，3H，s)，3.4-3.6(2H，m)，3.47(1H，d，J＝16.8Hz)，3.65(1H，d，J＝16.8Hz)，4.01(2H，s)，4.05-4.2(2H，m)，5.06(1H，d，J＝4.8Hz)，5.6-5.75(2H，m)，5.79(2H，br d，J＝55.3Hz)，7.17(1H，d，J＝15.8Hz)，7.66(1H，s)，8.23(2H，s)，8.33(1H，s)，9.71(1H，d，J＝8.4Hz).抗菌活性，MIC(μg/ml)金黃色葡萄球菌209-P 0.2大腸桿菌NIHJ ≤0.025肺炎桿菌EK-6 ≤0.025粘質(zhì)沙雷氏菌ES-750.1Morganella MorganiEP-14≤0.025綠膿假單胞菌EP-010.8實施例157β-(2-苯乙酰氨基)-3-〔(E)-3-〔((R)-1-氨基甲?；一?二甲基銨基〕-1-丙烯基〕-3-頭孢烯-4-羧酸對甲氧芐基酯碘化物
用與實施例4同樣的方法，使實驗24的化合物(30g)和(R)-2-二甲基氨基丙酰胺(6.33g)反應(yīng)得到目的產(chǎn)物(35.1g)。
IR(cm-1，液體石蠟)1775，1690，1658。
NMR(δ，DMSO-d6)1.48(3H，d，J＝6.5Hz)，3.07(6H，s)，351(2H，s)，3.72(3H，s)，3.9-4.25(3H，m)，5.13(1H，d，J＝5.2Hz)，5.16(2H，br)，5.67(1H，dd，J＝5.2Hz，7.2Hz)，5.9-6.3(1H，m)，6.87(2H，d，J＝8.5Hz)，7.20(5H，s)，7.30(2H，d，J＝8.5Hz)，7.69(1H，br)，7.87(1H，br)，9.04(1H，d，J＝7.8Hz).實施例167β-(2-苯乙酰氨基)-3-〔(E)-3-〔((R-)-1-氨基甲?；一?二甲基銨基〕-1-丙烯基〕-3-頭孢烯-4-羧酸酯三氟乙酸鹽
用與實施例5同樣的方法，將實施例14的化合物(34.5g)懸浮于苯甲醚(210ml)中，接著加入三氟乙酸(230ml)得到目的化合物(25.9g)。
IR(cm-1，液體石蠟)1775，1685。
NMR(δ，DMSO-d6)1.50(3H，d，J＝6.5Hz)，3.10(6H，s)，3.74(2H，s)，3.8-4.3(3H，m)，5.15(1H，d，J＝5.0Hz)，5.70(1H，dd，J＝5.0Hz，7.8Hz)，5.9-6.35(1H，m)，7.06(1H，d，J＝16.2Hz)，7.28(5H，s)，7.73(1H，br)，8.00(1H，br)，9.11(1H，d，J＝7.8Hz).實施例177β-氨基-3-〔(E)-3-〔((R)-1-氨基甲?；一?二甲基銨基〕-1-丙烯基〕-3-頭孢烯-4-羧酸酯高氯酸鹽
用與實施例6同樣的方法，用“載體固定的青霉素G酰胺酶”(0.8g)水解實施例16的化合物(3.3g)得到目的產(chǎn)物(770mg)。
IR(cm-1，液體石蠟)1795，1680，1630，1575。
NMR(δ，DMSO-d6)1.48(3H，d，J＝6.2Hz)，3.24(6H，s )，3.53(1H，d，J＝17.5Hz)，
3.90(1H，d，J＝17.5Hz)，4.76(1H，d，J＝5.2Hz)，4.99(1H，d，J＝5.2Hz)，5.8-6.2(1H，m)，6.98(1H，d，J＝15.5Hz)，7.63(1H，br)，8.00(1H，br).實施例187β-〔2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-(Z)-2-氟代甲氧基亞氨基乙酰氨基〕-3-〔(E)-3-〔((R)-1-氨基甲酰基乙基)-二甲基銨基〕-1-丙烯基〕-3-頭孢烯-4-羧酸酯
用與實施例10同樣的方法，使實施例16的化合物(120mg)與實驗20的化合物(75mg)反應(yīng)得到目的產(chǎn)物(30mg)。
IR(cm-1，液體石蠟)1760，1670，1590，1520.
NMR(δ，DMSO-d6)1.46(3H，d，J＝7.0Hz)，3.04(3H，s)，3.06(3H，s)，3.49(1H，d，J＝17.2Hz)，3.64(1H，d，J＝17.2Hz)，4.05(1H，m)，4.15-4.30(2H，m)，5.09(1H，d，J＝5.0Hz)，5.67(1H，dd，J＝5.0Hz，8.0Hz)，5.5-5.8(1H，m)，5.79(2H，brd，J＝5 5.5Hz)，7.18(1H，d，J＝15.4Hz)，7.67(1H，s)，8.21(2H，s)，8.64(1H，s)，9.70(1H，d，J＝8.0Hz).抗菌活性，MIC(μg/ml)金黃色葡萄球菌209-P 0.2大腸桿菌NIHJ ≤0.025肺炎桿菌EK-6 ≤0.025粘質(zhì)沙雷氏菌ES-75 0.1Morganella MorganiEP-14 ≤0.025綠膿假單胞菌EP-01 1.56實施例197β-(2-苯乙酰氨基)-3-〔(E)-3-氨基甲?；谆一@基)-1-丙烯基〕-3-頭孢烯-4-羧酸對甲氧芐基酯碘化物
用與實施例4同樣的方法，使實驗24的化合物(20g)與N，N-二乙基甘氨酰胺(5.15g)反應(yīng)得到目的產(chǎn)物(17.5g)。
IR(cm-1，液體石蠟)1765，1675，1600.
NNR(δ，DMSO-d6)1.22(6H，m)，3.24-3.62(8H，m)，3.72(3H，s)，3.90(2H，m)，4.18(2H，m)，5.0 8-5.28(3H，m)，5.66(1H，dd，J＝5.1Hz，8.4Hz)，5.86-6.40(1H，m)，
6.8-7.0(3H，m)，7.20(5H，br)，7.29(2H，d，J＝8.5Hz)7.68(1H，br)，7.88(1H，br)，9.05(1H，d，J＝8.4Hz).實施例207β-(2-苯乙酰氨基)-3-〔(E)-3-氨基甲酰基甲基二乙基銨基)-1-丙烯基〕-3-頭孢烯-4-羧酸酯三氟乙酸鹽
用與實施例5同樣的方法，將實施例19的化合物(16.5g)懸浮于苯甲醚(82.5ml)中，接著加入三氟乙酸(99ml)，得到目的產(chǎn)物(11.8g)。
IR(cm-1，液體石蠟)1765，1675.
NMR(δ，DMSO-d6)1.24(6H，t，J＝7Hz)，3.3-3.7(8H，m)，3.90(2H，br)，4.0-4.3(2H，m)，5.08(1H，d，J＝5.4Hz)，5.63(1H，dd，J＝5.4Hz，7.2Hz)，5.80-6.30(1H，m)，6.98(1H，d，J＝15.4Hz)，7.12-7.32(5H，s)，7.62(1H，s)，7.88(1H，s)，9.02(1H，d，J＝7.2Hz).
實施例217β-氨基-3-〔(E)-3-(氨基甲?；谆一@基)-1-丙烯基〕-3-頭孢烯-4-羧酸酯高氯酸鹽
用與實施例6同樣的方法，用“載體固定的青霉素G酰胺酶”(2g)水解實施例20的化合物(5g)得到目的產(chǎn)物(0.82g)。
IR(cm-1，液體石蠟)1770，1680，1600.
NMR(δ，DMSO-d6+D2O)1.24(6H，m)，3.2-3.7(6H，m)，3.86(2H，br)，4.0-4.3(2H，m)，4.78(1H，d，J＝5.1Hz)，4.99(1H，d，J＝5.1Hz)，5.78-6.28(1H，m)，6.98(1H，d，J＝15.4Hz)，7.64(1H，br)，7.90(1H，br).實驗257β-甲酰胺基-3-(三苯磷鎓基)甲基-3-頭孢烯-4-羧酸對甲氧芐基酯碘化物
將7β-甲酰氨基-3-碘甲基-3-頭孢烯-4-羧酸對甲氧芐基酯(50g)溶解于乙酸乙酯(2.5l)中，接著加入三苯膦(40.3g)。將所得到的混合物在室溫下攪拌6小時，過濾收集所形成的沉淀，然后用乙酸乙酯和異丙醚洗滌得到目的產(chǎn)物(56g)。
IR(cm-1，液體石蠟)1770，1710，1650.
NMR(δ，DMSO-d6)3.42(1H，dd，J＝2Hz，18Hz)，3.55(1H，dd，J＝5Hz，18Hz)，3.76(3H，s)，4.61(1H，d，J＝12Hz)，4.82(1H，d，J＝12Hz)，4.91(1H，dd，J＝16Hz，16Hz)，5.17(1H，dd，J＝16Hz，16Hz)，5.23(1H，d，J＝4.5Hz)，5.73(1H，dd，J＝4.5Hz，8Hz)，6.90(2H，d，J＝8.8Hz)，7.17(2H，d，J＝8.8Hz)，7.70-7.93(15H，m)，8.13(1H，s)，9.03(1H，d，J＝8Hz).實驗267β-甲酰胺基-3-〔(Z)-3-氯-1-丙烯基〕-3-頭孢烯-4-羧酸對甲氧芐基酯
將實驗25的化合物(5g)溶解于氯仿(30ml)中，接著加入1N氫氧化鈉水溶液(20ml)和飽和鹽水(10ml)。將所得到的混合物攪拌5分鐘。分離出有機層，用無水硫酸鎂干燥。隨后，在冰冷卻下加入N，O-雙(三甲硅烷基)乙酰胺(1.32ml)和56％氯乙醛的氯仿溶液(1.9g)，接著攪拌1小時。將硅膠(15g)加到反應(yīng)混合物中，攪拌1分鐘后，濾出硅膠。濃縮濾液，在殘余物中加入乙酸乙酯(20ml)，在攪拌下將如此制備的溶液滴加到異丙醚(50ml)中，過濾收集沉積的晶體并干燥，得到目的產(chǎn)物(440mg)。
IR(cm-1，液體石蠟)1780，1725，1655.
NMR(δ，DMSO-d6)3.29(1H，d，J＝18.0Hz)，3.54(1H，d，J＝18.0Hz)，3.71(1H，dd，J＝8.0Hz，12.0Hz)，3.78(3H，s)，3.96(1H，dd，J＝8.0Hz，12.0Hz)，5.00(1H，d，J＝5.0Hz)，5.13(2H，s)，5.71(1H，dt，J＝11.5Hz，8.0Hz)，5.86(1H，dd，J＝5.0Hz，8.0Hz)，6.23(1H，d，J＝11.5Hz)，6.44(1H，brd，J＝8.0Hz)，6.83(2H，d，J＝9.0Hz)，7.27(2H，d，J＝9.0Hz)，8.22(1H，s).實驗277β-甲酰胺基-3-〔(Z)-3-氯-1-丙烯基〕-3-頭孢烯-4-羧酸對甲氧芐基酯
將實驗23的化合物(50g)懸浮于乙酸乙酯(700ml)中，接著在冰冷卻下滴加N，O-雙(三甲硅烷基)乙酰胺。使所得到的混合物的溫度升高至室溫，在此溫度下攪拌混合物2小時。過濾出不溶物。將甲酸(17.5ml)和冰乙酸(44ml)在50℃下加熱30分鐘。隨后，冷卻所得到的溶液至室溫，在冰冷卻下將該溶液加到濾液中，將所得到的混合物靜置過夜。過濾收集沉積的晶體，然后用1∶1異丙醚和乙酸乙酯的混合物洗滌得到目的產(chǎn)物(42.9g)。
它的紅外光譜和核磁共振譜與實驗26的一樣。實驗287β-甲酰胺基-3-〔(E)-3-碘-1-丙烯基〕-3-頭孢烯-4-羧酸對甲氧芐基酯
將實驗27的化合物(21g)溶解于丙酮(700ml)中，接著在冰冷卻下加入碘化鈉(37.2g)。將所得到的混合物在同樣溫度下攪拌30分鐘，然后在室溫下攪拌3小時，蒸出溶劑，接著加入乙酸乙酯(500ml)。用稀硫代硫酸鈉水溶液洗滌所得到的混合物三次，再用飽和鹽水洗滌，隨后用無水硫酸鎂干燥。溶液濃縮后加入乙醚和異丙醚，過濾收集如此形成的沉淀得到目的產(chǎn)物(12.8g)。
IR(cm-1，液體石蠟)1770，1710，1645.
NMR(δ，CDCl3)3.43(1H，d，J＝18.0Hz)，3.62(1H，d，J＝8.0Hz)，3.77(3H，s)，3.94(2H，d，J＝8.0Hz)，4.93(1H，d，J＝5.0Hz)，5.17(2H，s)，5.82(1H，dd，J＝5.0Hz，9.0Hz)，6.08(1H，dt，J＝15.8Hz，8.0Hz)，6.43(1H，d，J＝9.0Hz)，6.84(2H，d，J＝8.5Hz)，6.93(1H，d，J＝15.8Hz)，7.29(2H，d，J＝8.5Hz)，8.19(1H，s).實施例227β-甲酰胺基-3-〔(E)-3-〔((R)-1-氨基甲?；一?二甲基銨基〕-1-丙烯基〕-3-頭孢烯-4-羧酸對甲氧芐基酯碘化物
將實驗28的化合物(3g)、N，N-二甲基甲酰胺(12ml)和(R)-2-二甲基氨基丙酰胺(900ml)的混合物在冰冷卻下攪拌3小時，在反應(yīng)混合物中加入乙醚，接著除去上層清液。加入乙酸乙酯固化。在加入乙醚后，過濾收集固化的產(chǎn)物得到目的產(chǎn)物(2.83g)。
IR(cm-1，液體石蠟).1780，1690.
NMR(δ，DMSO-d6)1.50(3H，d，J＝6.5Hz)，3.08(6H，s)，3.73(3H，s)，3.85-4.3(3H，m)，5.0-5.35(3H，m)，5.81(1H，dd，J＝5.0Hz，8.0Hz)，5.9-6.4(1H，m)，6.89(2H，d，J＝8.5Hz)，7.33(2H，d，J＝8.5Hz)，7.74(1H，br)，7.93(1H，br)，8.10(1H，s)，9.05(1H，d，J＝8.0Hz).實施例237β-甲酰胺基-3-〔(E)-3-〔((R)-1-氨基甲酰基乙基)二甲基銨基〕-1-丙烯基〕-3-頭孢烯-4-羧酸酯三氟乙酸鹽
用與實施例5同樣的方法，將實施例22的化合物(0.8g)懸浮于苯甲醚(5ml)中，接著加入三氟乙酸(6ml)得到目的化合物(0.56g)。
IR(cm-1液體石蠟)1775，1685.
NMR(δ，DMSO-d6)1.48(3H，d，J＝6.5Hz)，
3.07(6H，s)，3.5-4.3(5H，m)，5.16(1H，d，J＝5.0Hz)，5.77(1H，dd，J＝5.0Hz，8.5Hz)，5.9-6.35(1H，m)，7.02(1H，d，J＝15.5Hz)，7.70(1H，br)，7.96(1H，br)，8.09(1H，s)，9.04(1H，d，J＝8.5Hz).實施例247β-氨基-3-〔(E)-3-〔((R)-1-氨基甲?；一?二甲基銨基〕-1-丙烯基〕-3-頭孢烯-4-羧酸酯鹽酸化物
在室溫下，將實施例23的化合物(0.5g)溶解于4％(W/V)鹽酸-甲醇溶液(5ml)中，接著攪拌1小時。加入乙腈(50ml)，過濾收集所形成的沉淀，用乙腈和丙酮洗滌沉淀，得到目的產(chǎn)物(0.31g)。
IR(cm-1，液體石蠟)1780，1690.
NMR(δ，DMSO-d6)1.48(3H，d，J＝6.5Hz)，3.12(6H，s)，3.4-4.6(5H，m)，5.18(1H，d，J＝5.2Hz)，5.24(1H，d，J＝5.2Hz)，6.1-6.55(1H，m)，7.08(1H，d，J＝15.8Hz)，7.68(1H，br)，8.68(1H，br).實施例25
7β-甲酰胺基-3-〔(E)-3-氨基甲?；谆一谆@基)-1-丙烯基〕-3-頭孢烯-4-羧酸對甲氧芐基酯碘化物
用與實施例22同樣的方法，使實驗28的化合物(3g)與2-乙基甲基氨基乙酰胺(0.9g)反應(yīng)，得到目的產(chǎn)物(3.53g)。
IR(cm-1，液體石蠟)1775，1690.
NMR(δ，DMSO-d6)1.25(3H，br t，J＝6.5Hz)，3.09(3H，s)，3.3-3.8(4H，m)，3.73(3H，s)，3.93(2H，br)，4.1-4.35(2H，m)，5.10(1H，d，J＝11.5Hz)，5.21(1H，d，J＝4.8Hz)，5.24(1H，d，J＝11.5Hz)，5.79(1H，dd，J＝4.8Hz，8.5Hz)，5.9-6.35(1H，m)，6.88(2H，d，J＝8.7Hz)，7.3(2H，d，J＝8.7Hz)，7.67(1H，br)，7.86(1H，br)，8.09(1H，s)，9.03(1H，d，J＝8.5Hz).實施例267β-甲酰胺基-3-〔(E)-3-氨基甲?；谆一谆@基)-1-丙烯基〕-3-頭孢烯-4-羧酸酯三氟乙酸鹽
用與實施例5同樣的方法，將實施例25的化合物(3.4g)懸浮于苯甲醚(20ml)中，接著加入三氟乙酸(23ml)，得到目的化合物(2.04g)。
IR(cm-1，液體石蠟)1775，1680.
NMR(δ，DMSO-d6)1.25(3H，br t，J＝6.5Hz)，3.09(3H，s)，3.3-3.9(4H，m)，3.95(2H，br)，4.05-4.4(2H，m)，5.15(1H，d，J＝5.0Hz)，5.74(1H，dd，J＝5.0Hz，8.5Hz，5.9-6.3(1H，m)，7.00(1H，d，J＝15.3Hz)，7.64(1H，br)，7.91(1H，br)，8.09(1H，s)，9.05(1H，d，J＝8.5Hz).實施例277β-氨基-3-〔(E)-3-(氨基甲?；谆一谆@基)-1-丙烯基〕-3-頭孢烯-4-羧酸酯鹽酸化物
用與實施例24同樣的方法，將實施例26的化合物(1.97g)于4％(W/V)鹽酸-甲醇溶液(20ml)中攪拌得到目的產(chǎn)物(1.25g)。
IR(cm-1，液體石蠟)1780，1685.
NMR(δ，DMSO-d6))1.28(3H，br)，3.13(3H，s)，3.3-4.4(6H，m)，4.11(2H，br)，5.19(2H，br)，6.0-6.5(1H，m)，7.0 6(1H，d，J＝15.0Hz)，7.68(1H，br)，8.37(1H，br).實施例287β-甲酰胺基-3-〔(E)-3-〔((R)-1-氨基甲酰基-2-羥乙基)二甲基銨基〕-1-丙烯基〕-3-頭孢烯-4-羧酸對甲氧芐基酯
將實驗27的化合物(6.01g)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(24ml)中，加入(R)-2-二甲基氨基-3-羥基丙酰胺(1.88g)，在冰冷卻下將所得到的混合物攪拌1小時。在反應(yīng)混合物中加入異丙醚(100ml)，除去上層清液，將如此得到的油狀沉淀溶解于甲醇(40ml)和丙酮(20ml)的混合溶劑中。再將所得到的溶液滴加到乙酸乙酯(300ml)和乙醚(150ml)的混合溶劑中。過濾收集如此形成的沉淀得到目的產(chǎn) 5.33g)。
IR(cm-1，液體石蠟)1775，1680.
NMR(δ，DMSO-d6)3.11(3H，s)，3.16(3H，s)，3.73(3H，s)，4.00(3H，br)，4.25(2H，br d，J＝6.5Hz)，5.0-5.3(3H，m)，5.60(1H，br)，5.80(1H，dd，J＝5.0Hz，8.5Hz)，6.0-6.4(1H，m)，6.89(2H，d，J＝8.5Hz)，7.31(2H，d，J＝8.5Hz)，7.78(1H，br)，8.00(1H，br)，8.10(1H，s)，9.05(1H，d，J＝8.5Hz).實施例297β-甲酰胺基-3-〔(E)-3-〔((R)-1-氨基甲酰基-2-羥乙基)二甲基銨基〕-1-丙烯基〕-3-頭孢烯-4-羧酸酯三氟乙酸鹽
用實施例5同樣的方法，將實施例28的化合物(4.98g)懸浮于苯甲醚(30ml)中，接著加入三氟乙酸(33ml)，得到目的化合物(4.03g)。
IR(cm-1，液體石蠟)1780，1685.
NMR(δ，DMSO-d6)3.10(3H，s)，3.16(3H，s)，3.4-4.2(5H，m)，4.25(2H，br d，J＝6.5Hz)，5.15(1H，d，J＝5.0Hz)，5.77(1H，dd，J＝5.5Hz，8.5Hz)，5.9-6.35(1H，m)，7.00(1H，d，J＝15.5Hz)，7.75(1H，br)，8.04(1H，br)，8.09(1H，s)，9.03(1H，d，J＝8.5Hz).實施例307β-氨基-3-〔(E)-3-〔((R)-1-氨基甲?；?-2-羥乙基)二甲基銨基〕-1-丙烯基〕-3-頭孢烯-4-羧酸酯鹽酸化物
用與實施例24同樣的方法，將實施例29的化合物(4g)于4％(W/W)鹽酸-甲醇溶液(40ml)中攪拌，得到目的產(chǎn)物(2.57g)。
IR(cm-1，液體石蠟)1780，1690.
NMR(δ，DMSO-d6)3.12(3H，s)，3.21(3H，s)，3.6-4.6(7H，m)，5.15(1H，d，J＝5.0Hz)，5.23(1H，d，J＝5.0Hz)，6.1-6.65(1H，m)，7.06(1H，d，J＝15.5Hz)，7.76(1H，br)，8.67(1H，br).
實驗297β-(3-硝基亞芐基)氨基-3-氯甲基-3-頭孢烯-4-羧酸對甲氧芐基酯
將7β-氨基-3-氯甲基-3-頭孢烯-4-羧酸對甲氧芐基酯鹽酸化物(10g)懸浮于氯仿(100ml)中，接著滴加1N氫氧化鈉水溶液(32ml)，將所得到的混合物在同樣溫度下攪拌30分鐘。分離出有機層，用飽和鹽水洗滌。然后在有機溶液中加入無水硫酸鎂干燥，在該溶液中加入3-硝基苯甲醛(4.08g)，接著在室溫下攪拌5小時。在反應(yīng)混合物中加入異丙醚(0.51)和乙醚(0.5l)。過濾收集如此形成的沉淀得到目的產(chǎn)物(8.0g)。
IR(cm-1，液體石蠟)1750，1690，1640，1600.
NMR(δ，CDCl3)3.38(1H，d，J＝18Hz)，3.67(1H，d，J＝18Hz)，3.76(3H，s)，4.34(1H，d，J＝11.7Hz)，4.54(1H，d，J＝11.7Hz)，5.13(1H，d，J＝5.4Hz)，5.20(2H，s)，5.42(1H，dd，J＝1.8Hz，5.4Hz)，6.84(2H，d，J＝8.5Hz)，7.31(2H，d，J＝8.5Hz)，7.44-8.52(4H，m)，8.61(1H，d，J＝1.8Hz).
實驗307β-(3-硝基亞芐基)氨基-3-三苯磷鎓基甲基-3-頭孢烯-4-羧酸對甲氧芐基酯碘化物
將實驗29的化合物(7.5g)懸浮于丙酮(80ml)中，接著加入碘化鈉(2.7g)和三苯膦(4.7g)。在室溫下攪拌所得到的混合物4個半小時。過濾反應(yīng)混合物，將濾液加到3∶1乙酸乙酯和異丙醚的混合物(800ml)中，過濾收集如此形成的沉淀得到目的產(chǎn)物(12.3g)。
IR(cm-1，液體石蠟)1760，1700，1620，1600.
NMR(δ，CDCl3)3.06(1H，br)，3.28(1H，br)，3.76(3H，s)，4.06-4.36(2H，m)，4.83(2H，s)，5.22(1H，d，J＝4.5Hz)，5.41(1H，d，J＝4.5Hz)，6.80(2H，d，J＝8.5Hz)，7.17(2H，d，J＝8.5Hz)，7.5-7.9(16H，m)，8.0-8.56(3H，m)，8.60(1H，br).實驗317β-(3-硝基亞芐基氨基-3-(Z)-(3-氯丙烯基)-3-頭孢烯-4-羧酸對甲氧苯基酯
將實驗30的化合物(12.3g)溶解于二氯甲烷(200ml)中，在此溶液中加入1N氫氧化鈉水溶液(28ml)，振蕩所得到的混合物。分離出有機層，然后用飽和鹽水洗滌。在該有機溶液中加入無水硫酸鎂干燥。在0℃下，在該有機溶液中加入N，O-雙(三甲硅烷基)乙酰胺(4.56g)后，在30分鐘內(nèi)再滴加氯乙醛(3.3g)的氯仿溶液。在同樣溫度下攪拌所得到的混合物2小時后，加入硅膠(50g)。濾出硅膠，將濾液濃縮至50ml，然后將濃縮物加到異丙醚中。過濾收集如此形成的沉淀，然后用乙醚洗滌，得到目的產(chǎn)物(3.3g)。
IR(cm-1，液體石蠟)1760，1700，1630，1600.
NMR(δ，CDCl3)3.35-3.75(2H，m)，3.76(3H，s)，3.76-4.12(2H，m)，5.14(2H，s)，5.20(1H，d，J＝5.4Hz)，5.45(1H，dd，J＝1.8Hz，5.4Hz)，5.67(1H，dt，J＝11.0Hz，7.2Hz)，6.22(1H，d，J＝11.0Hz)，6.83(2H，d，J＝8.5Hz)，7.28(2H，d，J＝8.5Hz)，7.45-8.56(4H，m)，8.63(1H，d，J＝1.8Hz).實施例31
7β-(3-硝基亞芐基)氨基-3-〔(E)-(3-氨基甲?；谆一谆@基)-1-丙烯基)-3-頭孢烯-4-羧酸對甲氧芐基酯碘化物
將丙酮(10ml)加到實驗31的化合物(3g)中，接著在20分鐘內(nèi)滴加碘化鈉(2.56g)的丙酮(20ml)溶液。將所得到的混合物攪拌3小時。在此溶液中加入乙酸乙酯(80ml)，接著過濾，依次用10％硫代硫酸鈉水溶液和飽和鹽水洗滌。將活性炭和無水硫酸鎂加到洗滌過的溶液中，攪拌所得到的混合物，再加入硅膠(30g)，過濾所得到的混合物。將濾液濃縮至30ml，接著在30分鐘內(nèi)滴加N，N-乙基甲基甘氨酰胺(792mg)的乙酸乙酯(30ml)溶液。然后攪拌所得到的混合物2小時，在反應(yīng)混合物中加入乙醚(50ml)，過濾收集如此形成的沉淀，并用乙酸乙酯和乙醚洗滌，得到目的產(chǎn)物(2.0g)。
IR(cm-1，液體石蠟)1760，1680，1600.
NMR(δ，DMSO-d6)1.26(3H，t，J＝7.0Hz)，3.11(3H，s)，3.4-3.8(4H，m)，3.75(3H，s)，3.96(2H，br)，4.25(2H，m)，5.24-5.31(2H，m)，5.44(1H，d，J＝5.1Hz)，5.79(1H，br d，J＝5.1Hz)，
6.0-6.3(1H，m)，6.8-7.O(3H，m)，7.37(2H，d，J＝8.4Hz)，7.7-8.8(7H，m).實施例327β-氨基-3-〔(E)-3-(氨基甲?；谆一谆@基)-1-丙烯基〕-3-頭孢烯-4-羧酸酯高氯酸鹽
將90％甲酸(2.5ml)加到實施例31的化合物(1g)中，接著在30分鐘內(nèi).在冰冷卻下加入35％鹽酸(0.5ml)，在同樣溫度下攪拌所得到的混合液30分鐘，然后在室溫下攪拌1.5小時。加入少量活性炭，然后濾出。將濾液加到丙酮(450ml)中，過濾收集如此形成的沉淀。用丙酮和乙醚洗滌沉淀，得到目的產(chǎn)物，為鹽酸化物(0.41g)。
將該鹽酸化物溶解于水(20ml)中，加入少量活性炭。用稀氨水調(diào)節(jié)所得到的混合物的pH值至7-8后，過濾混合物。在裝填有“SEPABEADS SP207”的柱子上用色譜法提純?yōu)V液。將有關(guān)組份濃縮至5ml，加入70％高氯酸調(diào)節(jié)所得濃縮物的pH值至2-3。加入異丙醇(80ml)，過濾收集如此形成的沉淀，然后用丙酮和乙醚洗滌，得到目的產(chǎn)物(0.15g)。
它的紅外光譜和核磁共振譜與實施例21的一樣。
實驗327β-(3，4-亞甲基二氧亞芐基)氨基-3-氯甲基-3-頭孢烯-4-羧酸對甲氧芐基酯
將7β-氨基-3-氯甲基-3-頭孢烯-4-羧酸對甲氧芐基酯鹽酸化物(10g)懸浮于乙酸乙酯(100ml)中，接著在冰冷卻下滴加1N氫氧化鈉水溶液(32ml)。在同樣溫度下攪拌所得到的混合物30分鐘。分離出有機層，用飽和鹽水洗滌，然后用無水硫酸鎂干燥。加入胡椒醛(8.1g)和氯仿(200ml)，接著在室溫下攪拌過夜。將反應(yīng)混合物濃縮至50ml，接著加入乙醚(1l)，過濾收集如此形成的沉淀得到目的產(chǎn)物(8.4g)。
IR(cm-1，液體石蠟)1760，1700，1620，1590.
NMR(δ，CDCl3)3.34(1H，d，J＝18.0Hz)，3.64(1H，d，J＝18.0Hz)，3.76(3H，s)，4.35(1H，d，J＝11.7Hz)，4.53(1H，d，J＝11.7Hz)，5.06(1H琩，J＝5.1Hz)，5.20(2H，s)，5.29(1H，br d，J＝5.1Hz)，5.96(2H，s)，6.70-7.40(7H，m)，8.36(1H，br).實驗33
7β-(3，4-亞甲基二氧亞芐基)氨基-3-三苯磷鎓基甲基-3-頭孢烯-4-羧酸對甲氧芐基酯碘化物
將實驗32的化合物(8g)懸浮于丙酮(80ml)中，接著加入碘化鈉(2.88g)和三苯膦(5.03g)。將所得到的混合物在室溫下攪拌2小時，過濾反應(yīng)混合物，將濾液加到2∶1乙酸乙酯和乙醚的混合物(900ml)中。過濾收集如此形成的沉淀得到目的產(chǎn)物(13g)。
IR(cm-1，液體石蠟)1760，1700，1620，1590.
NMR(δ，CDCl3)2.9-3.3(2H，m)，3.77(3H，s)，4.04-4.38(2H，m)，4.85(2H，s)，5.13(1H，br d，J＝4.5Hz)，5.96(2H，s)，6.73-7.84(22H，m)，8.35(1H，br).實驗347β-(3，4-亞甲基二氧亞芐基)氨基-3-(Z)-(3-氯丙烯基)-3-頭孢烯-4-羧酸對甲氧芐基酯
將實驗33的化合物(12g)溶解于二氯甲烷(100ml)中，接著加入1N氫氧化鈉水溶液(28ml)，振蕩所得到的混合物。分離出有機層，用飽和鹽水洗滌，然后用無水硫酸鎂干燥。在0℃下加入N，O-雙(三甲硅烷基)乙酰胺(5.7g)，在此溶液中，在30分鐘內(nèi)滴加氯乙醛(3.3g)的氯仿溶液。將所得到的混合物在同樣溫度下攪拌2小時。加入硅膠(75g)，然后濾出。將濾液濃縮至30ml，再加入異丙醚(1l)。過濾收集如此形成的沉淀，然后用乙醚洗滌，得到目的產(chǎn)物(3.7g)。
IR(cm-1，液體石蠟)1740，1700，1620，1600.
NMR(δ，CDCl3)3.14-3.60(2H，m)，3.77(3H，s)，3.7-4.1(2H，m)，5.1-5.4(4H，m)，5.5-5.8(1H，m)，5.96(2H，s)，6.20(1H，d，J＝10.8Hz)，6.7-7.4(7H，m)，8.37(1H，br).實施例337β-(3，4-亞甲基二氧亞芐基)氨基-3-〔(E)-3-〔((R)-1-氨基甲酰基乙基)二甲基銨基〕-1-丙烯基〕-3-頭孢烯-4-羧酸對甲氧芐基酯碘化物
用與實施例31同樣的方法，將實驗34的化合物(3g)與碘化鈉(1.28g)反應(yīng)，接著再與(R)-2-二甲基氨基丙酰胺(661mg)反應(yīng)得到目的產(chǎn)物(1.75g)。
IR(cm-1，液體石蠟)1760，1680，1620，1590.
NMR(δ，DMSO-d6)1.50(2H，d，J＝6.3Hz)，3.07(6H， br)，3.0-4.3(5H，m)，3.72(3H，s)，5.18(2H，br)，5.3 5(1H，d，J＝5.4Hz)，5.63(1H，d，J＝5.4Hz)，5.8-6.3(1H，m)，6.06(2H，s)，6.76-7.3 8(8H，m)，7.74(1H，br)，7.96(1H，br)，8.41(1H，br).實施例347β-氨基-3-〔(E)-3-〔((R)-1-氨基甲酰基乙基)二甲基銨基〕-1-丙烯基〕-3-頭孢烯-4-羧酸酯高氯酸鹽
用與實施例32同樣的方法，將實施例33的化合物(1.65g)脫保護得到目的產(chǎn)物(0.3g)。
它的紅外光譜和核磁共振譜與實施例17的一樣。實施例357β-〔3，4-亞甲基二氧亞芐基)氨基-3-〔(E)-3-〔((R)-1-氨基甲?；?2-羥乙基)二甲基銨基〕-1-丙烯基〕-3-頭孢烯-4-羧酸對甲氧芐基酯碘化物
將丙酮(10ml)加到實驗34的化合物(3g)中，接著在冰冷卻下，在45分鐘內(nèi)滴加碘化鈉(1.71g)的丙酮(20ml)溶液。將所得到的混合物在室溫下攪拌3小時。在此溶液中加入乙酸乙酯(50ml)，接著過濾。用10％硫代硫酸鈉水溶液洗滌濾液，然后用飽和鹽水洗滌。加入活性炭和無水硫酸鎂，攪拌所得到的混合物后，加入硅膠(50g)。過濾所得到的混合物，將濾液濃縮至30ml。在30分鐘內(nèi)，滴加(R)-2-二甲基氨基-3-羥基丙酰胺(903mg)的丙酮(15ml)溶液至濃縮物中。將所得到的混合物再攪拌2小時，在反應(yīng)混合物中加入異丙醚(50ml)。收集如此形成的褐色半固體，然后將它溶解于丙酮(50ml)中，將此溶液加到乙醚(1l)中，過濾收集如此形成的沉淀，用乙酸乙酯洗滌，然后用乙醚洗滌，得到目的產(chǎn)物(1.7g)。
IR(cm-1，液體石蠟)1760，1680，1590.
NMR(δ，DMSO-d6)3.16(3H，br)，3.20(3H，br)，3.0-4.4(7H，m)，3.77(3H，s)，5.24(2H，br)，5.40(1H，d，J＝5.4Hz)，5.68(1H，d，J＝5.4Hz)，6.12(2H，s)，5.9-6.5(1H，m)，6.8-7.5(8H，m)，7.86(1H，br)，8.08(1H，br)，8.50(1H，br).實施例367β-氨基-3-〔(E)-3-〔((R)-1-氨基甲?；?2-羥乙基)二甲基銨基〕-1-丙烯基〕-3-頭孢烯-4-羧酸酯高氯酸鹽
將90％甲酸(5ml)加到實施例35的化合物(1.6g)中，接著在冰冷卻下，在30分鐘內(nèi)加入35％鹽酸(1ml)。將所得到的混合物在同樣溫度下攪拌30分鐘，再在室溫下攪拌1小時，加入少量活性炭，然后濾出。將濾液加到丙酮(800ml)中，過濾收集如此形成的沉淀。用丙酮和乙醚洗滌沉淀得到目的產(chǎn)物，為鹽酸化物(0.71g)。
將該鹽酸化物(0.6g)溶解于水(30ml)中，用稀氨水調(diào)節(jié)所得到的混合物的pH值至7-8后，過濾混合物。在裝填有“SEPABEADS SP207”的柱子上用色譜法提純?yōu)V液。將有關(guān)組份濃縮至5ml，加入70％高氯酸調(diào)節(jié)所得到的濃縮物的pH值至2-3。加入異丙醇(80ml)。過濾收集如此形成的沉淀，再用丙酮和乙醚洗滌得到目的產(chǎn)物(0.2g)。它的紅外光譜和核磁共振譜與實施例9的一樣。實驗352-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-(Z)-2-氟代甲氧基亞氨基乙酸2-苯并噻唑基硫醇酯
將三苯膦(1.79g)和2，2′-苯并噻唑基二硫化物(2.27g)加到無水二氯甲烷(20ml)中，在室溫下攪拌所得到的混合物30分鐘。在冰冷卻下，加入2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-(Z)-2-氟代甲氧基亞氨基乙酸(1g)，接著攪拌1小時。濃縮反應(yīng)混合物后，用硅膠柱色譜法提純濃縮物得到目的產(chǎn)物(230g)。
熔點152-153℃(分解)。
質(zhì)譜(m/e)370(M++1).
IR(cm-1，液體石蠟)1715，1625，1530.
NMR(6，DMSO-d6)5.91(2H，d，J＝54.5Hz)，7.4-7.7(2H，m)，7.9-8.3(2H，m)，8.39(2H，br).實施例377β-〔2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-(Z)-2-氟代甲氧基亞氨基乙酰氨基〕-3-〔(E)-3-〔((R)-1-氨基甲?；?2-羥乙基)二甲基銨基〕-1-丙烯基〕-3-頭孢烯-4-羧酸酯
將三水合乙酸鈉(75mg)和實施例30的7β-氨基-3-〔((R)-1-氨基甲?；?2-羥乙基)二甲基銨基〕-1-丙烯基〕-3-頭孢烯-4-羧酸酯(50mg)溶解于水(0.5ml)和甲醇(3ml)的混合溶劑中，在所得到的混合物中再加入實驗35的2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-(Z)-2-氟代甲氧基亞氨基乙酸2-苯并噻唑基硫醇酯(50mg)。在室溫下攪拌所得到的混合物3小時。蒸出甲醇，用硅膠柱反相色譜法提純殘余物得到目的產(chǎn)物(25mg)。
它的紅外光譜和核磁共振譜與實施例10的一樣。實施例387β-〔2-(5-三苯甲基氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-(Z)-2-氟代甲氧基亞氨基乙酰氨基〕-3-〔(E)-3-〔((R)-1-氨基甲?；?2-羥乙基)二甲基銨基〕-1-丙烯基〕-3-頭孢烯-4-羧酸酯
在冰冷卻下將磷酰氯(0.21ml)加到無水N，N-二甲基甲酰胺(0.17ml)和無水四氫呋喃(2ml)的液體混合物中。攪拌所得到的混合物1小時后，加入實驗2的化合物(568mg)，接著再攪拌1小時。將實施例30的化合物(500mg)和三水合乙酸鈉(750mg)溶解于水(5ml)和甲醇(30ml)的混合溶劑中，在冰冷卻下，在此溶液中滴加上述反應(yīng)混合物。在同樣溫度下攪拌所得到的混合物2小時。蒸出甲醇，過濾收集如此形成的沉淀，用水洗滌。將沉淀加入含5％乙醇的乙醚中，接著研磨、洗滌得到目的產(chǎn)物(710mg)。
IR(cm-1，液體石蠟)1775，1685.
NMR(δ，DMSO-d6)3.08(3H，s)，3.14(3H，s)，3.5-4.4(7H，m)，5.07(1H，d，J＝5.0Hz)，5.66(1H，dd，J＝5.5Hz，8.0Hz)，5.74(2H，d，J＝54.5Hz)，5.75-6.2(1H，m)，7.05(1H，d，J＝15.8Hz)，7.26(15H，s)，7.72(1H，br)，8.46(1H，br)，9.66(1H，d，J＝8.0Hz)，10.04(1H，s).實施例397β-〔2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-(Z)-2-氟代甲氧基亞氨基乙酰氨基〕-3-〔(E)-3-〔((R)-1-氨基甲?；?2-羥乙基)二甲基銨基〕-1-丙烯基〕-3-頭孢烯-4-羧酸酯
將實施例38的化合物(500mg)懸浮于苯甲醚(3ml)中，接著在冰冷卻下加入三氟乙酸(3.5ml)，在同樣溫度下攪拌所得到的混合物1小時，接著再加入三氟乙酸(1.5ml)。將所得到的混合物攪拌1小時。加入乙醚，過濾收集如此形成的沉淀得到目的產(chǎn)物(350mg)。它的紅外光譜和核磁共振譜與實施例10的一樣。實施例407β-〔2-(5-三苯甲基氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-(Z)-2-氟代甲氧基亞氨基乙酰氨基〕-3-〔(E)-3-(氨基甲?；谆一谆@基)-1-丙烯基〕-3-頭孢烯-4-羧酸酯
用與實施例38同樣的方法，將實驗2的化合物(1.14g)與實施例27的化合物(1g)反應(yīng)得到目的產(chǎn)物(1.2g)。
IR(cm-1，液體石蠟)1770，1675.
NMR(δ，DMSO-d6)1.24(3H，br)，3.06(3H，br)，3.2-4.3(8H，m)，5.05(1H，d，J＝5.0Hz)，5.64(1H，dd，J＝5.0Hz，8.0Hz)，5.72(2H，d，J＝54Hz)，5.7-6.2(1H，m)，7.28(15H，s)，7.60(1H，br)，8.36(1H，br)，9.69(1H，d，J＝8.0Hz)，10.24(1H，s).
實施例417β-〔2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-(Z)-2-氟代甲氧基亞氨基乙酰氨基〕-3-〔(E)-3-(氨基甲?；谆一谆@基)-1-丙烯基〕-3-頭孢烯-4-羧酸酯 用與實施例39同樣的方法，脫去實施例40的化合物(450mg)的保護基得到目的產(chǎn)物(300mg)。它的紅外光譜和核磁共振譜與實施例14的一樣。實施例42(R)-2-二甲基氨基-3-羥基丙酰胺 a).(R)-2-二甲基氨基-3-羥基丙酸將D-絲氨酸(20.0g)溶解于水(100ml)和乙酸(180ml)的液體混合物中，接著加入37％甲醛水溶液(35.5ml)和氧化鉑(0.45g)。在氫氣流(3kg/cm2)中于室溫下振蕩所得到的混合物過夜，濾出催化劑，蒸出溶劑，殘余物用丙酮重結(jié)晶，從而得到目的產(chǎn)物(23.5 g)，為無色棱形晶體。
NMR(δ，DMSO-d6)2.68(6H，s)，3.32(1H，dd，J＝5.0Hz，6.0Hz)，3.72(1H，dd，J＝6.0Hz，12.0Hz)，3.88(1H，dd，J＝5.0Hz，12.0Hz).b).(R)-2-二甲基氨基-3-羥基丙酸甲酯將上述步驟a)的化合物(10g)溶解于1.5％(V/V)硫酸-甲醇溶液(800ml)中，將該溶液加熱3天并通過分子篩從回流的甲醇中除去水份。用冰冷卻反應(yīng)混合物。滴加濃(28％)氨水(13ml)后，將混合物濃縮至100ml。加入稀碳酸氫鈉水溶液，接著用氯仿萃取，干燥萃取液后，蒸出溶劑得到目的產(chǎn)物(9.24g)，為無色油狀物。
質(zhì)譜(m/e)147(M+)。
IR(cm-1，液體石蠟)1735。
NMR(δ，CDCl3)2.38(6H，s)，2.68(1H，br)，3.33(1H，t，J＝7.5Hz)，3.62(1H，dd，J＝7.5Hz，11.0Hz)，3.70(3H，s)，3.80(1H，dd，J＝7.5Hz，110Hz).c).(R)-2-二甲基氨基-3-羥基丙酰胺將28％氨水(1ml)加到上述步驟b)的化合物(138mg)中，接著在4℃下攪拌4天。蒸出溶劑，殘余物用氯仿萃取。從萃取液中蒸出溶劑得到目的產(chǎn)物(30mg)。它的質(zhì)譜，紅外光譜和核磁共振譜與實施例2的圖譜一樣。實施例43(R)-2-二甲基氨基-3-羥基丙酰胺
a).(R)-2-芐氨基-3-羥基丙酸在冰冷卻下將D-絲氨酸(5.25g)溶解于2N氫氧化鈉水溶液(25ml)中，接著在攪拌下滴加苯甲醛(5.05ml)。將所得到的混合物再攪拌40分鐘，加入氫硼化鈉(0.57g)，并保持所得到的混合物的溫度于15℃或低于15℃，攪拌混合物30分鐘。用同樣方法再加入等量的苯甲醛和氫硼化鈉，接著攪拌2小時。用乙醚洗滌反應(yīng)混合物二次，在冰冷卻下用1N鹽酸中和反應(yīng)混合物。過濾收集沉積的晶體，然后用水洗滌，從而得到目的產(chǎn)物(2.5g)。
熔點234-235℃(分解)質(zhì)譜(m/e)196(M++1)。b).(R)-2-芐甲基氨基-3-羥基丙酸將上述步驟a)的化合物(2g)溶解于甲酸(1.17ml)和37％甲醛水溶液(1ml)的液體混合物中。將所得到的溶液于沸水浴上加熱20分鐘。蒸出溶劑，用丙酮重結(jié)晶殘余物得到目的產(chǎn)物(1.5 g)，為無色棱形晶體。
熔點174-175℃(分解)。
質(zhì)譜(m/e)210(M++1).
IR(cm-1，液體石蠟)1610。
NMR(δ，DMSO-d6)2.29(3H，s)，3.31(1H，t，J＝6.7Hz)，3.62(1H，dd，J＝6.7Hz，11.0Hz)，3.77(2H，s)，3.80(1H，dd，J＝6.7Hz，11.0Hz)，7.30(5H，br).c).(R)-2-芐甲基氨基-3-羥基丙酰胺將上述步驟b)的化合物(500mg)懸浮于四氫呋喃(7.5ml)中，于-20℃下冷卻，滴加N-甲基嗎啉(0.41ml)，然后滴加氯甲酸異丁酯(0.49ml)。在同樣溫度下攪拌所得到的混合物15分鐘。然后將溶液冷卻至-50℃，將氨氣吹入溶液中直至觀察不到溫度上升。然后在溶液中加入水，接著用乙酸乙酯萃取，再用1N鹽酸萃取乙酸乙酯層。用濃氨水堿化水層后，再用乙酸乙酯萃取。用無水硫酸鎂干燥萃取液后，蒸出溶劑得到目的產(chǎn)物(320mg)。
熔點87-88℃。
質(zhì)譜(m/e)209(M++1).
IR(cm-1，液體石蠟)1665。
NMR(δ，DMSO-d6)2.16(3H，s)，3.12(1H，t，J＝6.5Hz)，3.4-3.8(4H，m)，4.54(1H，t，J＝5.5Hz)，6.9-7.35(7H，m).d).芐基((R)-1-氨基甲?；?2-羥乙基)二甲基銨溴化物將上述步驟c)的化合物(450mg)溶于丙酮(2ml)中，接著加入溴代甲烷(3.2ml)，在室溫下將所得到的混合物靜置過夜。在攪拌下將反應(yīng)混合物滴加到石油醚中，從而得到目的產(chǎn)物(300mg)。
質(zhì)譜(m/e)223(M+-Br)IR(cm-1，液體石蠟)1670。
NMR(δ，DMSO-d6)3.10(3H，s)，3.189(3H，s)，3.9-4.4(3H，m)，4.69(1H，d，J＝12.5Hz)，4.93(1H，d，J＝12.5Hz)，5.74(1H，br)，7.52(5H，br)，7.81(1H，br)，8.14(1H，br).e).(R)-2-二甲基氨基-3-羥基丙酰胺將上述步驟d)的化合物(700mg)溶解于甲醇(7ml)中，接著加入10％pd-c催化劑(70mg)。在氫氣流(3kg/cm2)中于室溫下振蕩所得到的混合物2小時，濾出催化劑。在冰冷卻下，下，將1N氫氧化鈉水溶液(2.2ml)加到濾液中，接著用氯仿(50ml)萃取，從萃取液中蒸出溶劑得到目的產(chǎn)物(300mg)。它的質(zhì)譜、紅外光譜和核磁共振譜與實施例2的圖譜一樣。實施例44(R)-2-二甲基氨基-3-羥基丙酰胺
將D-絲氨酸酰胺鹽酸化物(50g)溶解于水(250ml)和乙酸(125ml)的液體混合物中。在室溫下加入37％甲醛水溶液(63.5g)，接著攪拌，然后將所得到的混合物加熱至50℃，接著加入鋅粉(53.5g)和10％硫酸鈷水溶液(5.4ml)。在同樣溫度下攪拌所得到的混合物1個半小時。通過“Colite”(硅藻土的商標；Manville公司的產(chǎn)品)濾出鋅粉。在濾液中加入草酸二水合物(103.2g)，接著攪拌5分鐘，濾出不溶物在減壓下濃縮濾液。用氧化鋁柱色譜法提純殘余物。濃縮含有目的產(chǎn)物的組分得到一淺黃色油狀物(30g)，用乙醇-異丙醚重結(jié)晶得到目的產(chǎn)物(21.8g)。
熔點57-61℃。
旋光率〔α〕D+20.3(C＝1.009，乙醇)。
它的質(zhì)譜、紅外光譜和核磁共振譜與實施例2的圖譜一樣。
權(quán)利要求
1.一種制備下式表示的頭孢烯衍生物或其無毒鹽的方法
其中，R1表示氟代低級烷基，A1表示環(huán)狀的或無環(huán)的銨基團，這種方法包括將下式表示的化合物
其中，A1的定義與前面相同，用保護基保護另一化合物的-COO-得到的化合物，或其鹽與下式表示的另一化合物
其中，R1的定義與前面相同，用保護基保護前述化合物的氨基得到的化合物，其羧基上有活性的前述化合物的衍生物，或其鹽反應(yīng)，如果需要可除去保護基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所得產(chǎn)物是7β-〔2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-(Z)-2-氟代甲氧基亞氨基乙酰氨基〕-3-〔(E)-3-〔((R)-1-氨基甲酰基-2-羥乙基)二甲基銨〕-1-丙烯基〕-3-頭孢烯-4-羧酸酸酯。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所得產(chǎn)物是7β-〔2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基〕-(Z)-2-氟代甲氧基亞氨基乙酰氨基〕-3-〔(E)-3-(氨基甲?；谆一谆@)-1-丙烯基〕-3-頭孢烯-4-羧酸酯。
4.-種制備下式表示的化合物的方法
其中，R6表示氨基或用保護基保護起來的氨基，A2代表下式表示的基團
所有的R7可以相同或不同，并且各自表示低級烷基，R8表示被羥基和/或氨基甲?；〈牡图壨榛?，用保護基保護前述化合物的-COO-得到的化合物，或其鹽，本方法包括使下式結(jié)構(gòu)的化合物其中R6的定義與前面相同，X表示一個鹵原子，用保護基保護前述化合物的羧基得到的化合物或其鹽，與A2相對應(yīng)的胺或其鹽反應(yīng)而制備的，如果需要，可將保護基除去。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中所得產(chǎn)物是7β-氨基-3-〔(E)-3-〔((R)-1-氨基甲?；?2-羥乙基)二甲基銨〕-1-丙烯基〕-3-頭孢烯-4-羧酸酯或其高氯酸鹽。
6.根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中所得產(chǎn)物是7β-氨基-3-〔(E)-3-(氨基甲?；谆一?甲基銨)-1-丙烯基〕-3-頭孢烯-4-羧酸或其對甲苯磺酸酯。
7.根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中下式表示的化合物或其鹽
8.根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中下式表示的化合物或其鹽
9.根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中用下式表示的化合物或其鹽
其中，R7代表低級烷基。
全文摘要
一種由下式(I)表示的頭孢烯衍生物或其無毒鹽
文檔編號C07D501/00GK1036769SQ8910259
公開日1989年11月1日 申請日期1989年3月15日 優(yōu)先權(quán)日1988年3月16日
發(fā)明者神谷卓, 內(nèi)藤俊彥, 小松雄毅, 甲斐康信, 中村隆晴, 佐生學(xué), 根本茂人, 杉山功, 勝政, 山內(nèi)博 申請人:衛(wèi)材株式會社