專利名稱：1，5-苯并硫雜吖庚因衍生物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及可用作為藥物化合物且可用下列分子式表示的1，5-苯并硫雜吖庚因(benzothiazepine)衍生物和它們的藥物學(xué)可接受的鹽的制備方法
其中R1是低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基，R2是氫或低級(jí)鏈烷醇基，R3和R4中的一個(gè)為低級(jí)烷基或鹵原子，另一個(gè)是氫，R5和R6各自為低級(jí)烷基。
1，5-苯并硫雜吖庚因衍生物(Ⅰ)和它們的藥物學(xué)可接受的酸加成鹽是有用的藥物化合物，它們具有極好的降血壓活性、腦或冠狀血管舒張活性和/或抑制血小板凝聚的活性，在化合物(Ⅰ)中，其中R2是氫原子的化合物還可作為合成藥物的中間體。
本發(fā)明的化合物(Ⅰ)的實(shí)例可能包括這樣一些化合物其中R1是低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基，R2是氫或低級(jí)鏈烷醇基，R3或R4中的一個(gè)是低級(jí)烷基或鹵原子，另一個(gè)是氫原子，R5和R6各自為低級(jí)烷基。
上述1，5-苯并硫雜吖庚因衍生物(Ⅰ)的實(shí)例中，低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷基和低級(jí)鏈烷醇基分別包括1～6個(gè)碳原子的烷氧基，1～6個(gè)碳原子的烷基和2～6個(gè)碳原子的鏈烷醇基。這些基團(tuán)的較佳實(shí)例是1～4個(gè)碳原子的烷基和2～5個(gè)碳原子的鏈烷醇基。
根據(jù)本發(fā)明，化合物(Ⅰ)或它們的藥物學(xué)可接受的鹽可以通過將由下列分子式表示的化合物
其中R1、R2、R3和R4具有如上面所定義的相同含義，與由下列分子式所示的氨基乙醇反應(yīng)
其中R5和R6具有如上面所定義的相同含義，Z是氫、低級(jí)烷基磺酰基、芳基磺?；蚧腔?，以進(jìn)行縮合反應(yīng)，如必要的話，可根據(jù)通常的方法將它轉(zhuǎn)化為鹽。
上述縮合反應(yīng)，當(dāng)其中Z是氫的起始化合物(Ⅲ)被使用時(shí)，可以在脫水劑存在下，合適地進(jìn)行反應(yīng)。例如，三苯基膦和二乙基偶氮二羧酸鹽的混合物、三苯基膦和二甲基偶氮二羧酸鹽的混合物、磺酰二咪唑和氫化鈉的混合物可以作為脫水劑而合適地使用。該縮合反應(yīng)較佳地可在一合適的溶劑(如，氯仿、二氯乙烷、二氯甲烷、丙酮、二乙基酮、甲基乙基酮、乙酸乙酯、乙酸甲酯、丙酸乙酯、丙酸甲酯、二甲基甲酰胺、甲酸二乙酯、二甲基乙酰胺、N-甲酰嗎啉、N-乙酰嗎啉、二噁烷、四氫呋喃、乙醚、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚、甲苯、苯、二甲苯等)中，在0℃～150℃之間進(jìn)行。
另一方面，當(dāng)化合物(Ⅲ)中Z是低級(jí)烷基磺?；?如甲基磺酰基、乙基磺?；?、芳基磺?；?如苯磺?；?、甲苯磺?；?或磺基時(shí)，所說的化合物和化合物(Ⅱ)的縮合反應(yīng)較佳地為在一種堿性試劑存在下進(jìn)行。堿性試劑的例子可包括堿金屬氫氧化物(如氫氧化鉀等)、堿金屬碳酸鹽(如碳酸鉀等)、堿金屬碳酸氫鹽(如碳酸氫鉀等)、堿金屬氫化物(如氫化鈉等)?？s合反應(yīng)較佳地是在一合適的溶劑(如甲基乙基酮、二乙基酮、丙酮、二甲基亞砜、二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、四氫呋喃、二噁烷、乙醚、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚、甲苯、苯、二甲苯、乙腈、二甲基乙酰胺、二乙基甲酰胺、N-甲酰嗎啉、N-乙酰嗎啉等等)中，在0～150℃之間進(jìn)行。
這樣所得到的化合物(Ⅰ)可容易地轉(zhuǎn)化為藥物學(xué)可接受的酸加成鹽，例如，必要時(shí)可用酸處理。這樣的藥物學(xué)可接受的酸加成鹽可包括無機(jī)酸加成鹽，如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、高氯酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等;和有機(jī)酸加成鹽，如草酸鹽、馬來酸鹽、延胡索酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽等等。
因?yàn)樯鲜龅谋景l(fā)明的反應(yīng)可以在不伴隨任何外消旋的情況下進(jìn)行，通過使用旋光的化合物(Ⅱ)作為起始物質(zhì)，所得到的化合物(Ⅰ)為一旋光的化合物。
本發(fā)明的1，5-苯并硫雜吖庚因衍生物(Ⅰ)或它們的藥物學(xué)可接受的酸加成鹽具有極好的降血壓活性、腦或冠狀血管舒張活性和/或抑制血小板凝聚的活性，如上所述，且它們可用于治療和預(yù)防腦疾病，如腦血管收縮、大腦局部缺血、大腦梗塞等，或心疾病，如心絞痛、心肌梗塞等。同時(shí)，在化合物(Ⅰ)中，其中R2是氫的化合物也可用作合成中間體，因?yàn)樵摶衔锟梢酝ㄟ^?；饔棉D(zhuǎn)化為其中R2是低級(jí)鏈烷醇基的化合物(Ⅰ)。
本發(fā)明中所應(yīng)用的起始化合物(Ⅱ)可根據(jù)公開號(hào)為，225174/1984、202871/1985和122281/1986的日本暫定專利(分別對(duì)應(yīng)于第4，567，175、4，590，188和4，665，068號(hào)美國專利)中所描述的方法進(jìn)行。
同時(shí)，本發(fā)明的化合物(Ⅰ)和化合物(Ⅱ)包括兩種立體異構(gòu)體(即順式或反式異構(gòu)體)或四種旋光異構(gòu)體(即( )-順式，(-)-順式，(1)-反式和(-)-反式異構(gòu)體)和取決于在分子中不對(duì)稱碳原子數(shù)(兩個(gè))的它們的混合物。
實(shí)例1往80ml含3g( )-順-2-(4-甲氧基苯基)-3-乙酰氧基-8-氯-2，3-二氫-1，5-苯并硫雜吖庚因-4(5H)-酮和2.3g三苯基膦的二氯甲烷溶液中在超過20分鐘的時(shí)間里加入含779mg2-(二甲基氨基)乙醇的15ml二氯甲烷溶液，然后在室溫和超過20分鐘的時(shí)間里加入含1.52g二乙基偶氮二羧酸鹽的15ml二氯甲烷溶液?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?0小時(shí)，然后在減壓下縮合。殘余物溶解于乙酸乙酯中，過濾除去不溶物。濾液用10%鹽酸抽提，含水層用碳酸鉀進(jìn)行堿化并用氯仿抽提。抽提物用水洗滌，干燥并在減壓下蒸發(fā)。使殘余物轉(zhuǎn)化為馬來酸鹽并從乙醇中重結(jié)晶得到3.55g( )-順-2-(4-甲氧基苯基)-3-乙酰氧基-5-[2-(二甲基氨基)乙基]-8-氯-2，3-二氫-1，5-苯并硫雜吖庚因-4(5H)-酮·馬來酸鹽。收率79.2%。
熔點(diǎn)158～160℃實(shí)施例2將含354mg2-(二甲基氨基)-乙醇和159mg60%氫化鈉的14ml二甲基甲酰胺混合物在室溫下攪拌20分鐘，將787g磺酰二咪唑在-40℃下加入混合物，混合物在相同的溫度下攪拌1小時(shí)。接著，將5ml含1.0g( )-順-2-(4-甲氧基苯基)-3-乙酰氧基-8-氯-2，3-二氫-1，5-苯并硫雜吖庚因-4(5H)-酮的二甲基亞砜溶液在-40℃下加入，逐漸加熱后，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌20小時(shí)。反應(yīng)完成后，加入甲醇和氯仿?；旌衔镉盟礈觳⒏稍?，然后除去溶劑，殘余物通過柱色譜法分離。在用氯仿-乙醇(20∶1)洗脫除去起始的內(nèi)酰胺后，緊接著將所洗脫到的油狀產(chǎn)品轉(zhuǎn)化為馬來酸鹽并于乙醇中重結(jié)晶而得到777mg(
)-順-2-(4-甲氧基苯基)-3-乙酰氧基-5-[2-(二甲基氨基)乙基]-8-氯-2，3-二氫-1，5-苯并硫雜吖庚因-4(5H)-酮·馬來酸鹽。
熔點(diǎn)158～160℃。
實(shí)例3往30ml含1.86g(
)-順-2-(4-甲氧基苯基)-3-乙酰氧基-8-氯-2，3-二氫-1，5-苯并硫雜吖庚因-4(5H)-酮的丙酮溶液中加入2.4g粉狀碳酸鉀和1.1g2-(二甲基氨基)乙基甲磺酸鹽，鹽酸鹽，混合物在攪拌下回流10小時(shí)。反應(yīng)完成后，過濾除去無機(jī)物質(zhì)，往殘余物中加入10%鹽酸和乙酸乙酯，并用10%鹽酸抽提。抽提物用水洗滌，干燥，然后在減壓下縮合。殘余物轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽并在丙酮-乙醇混合物中重結(jié)晶，得到2.10g(
)-順-2-(4-甲氧基苯基)-3-乙酰氧基-5-[2-(二甲基氨基)乙基]-8-氯-2，3-二氯-1，5-苯并硫雜吖庚因-4(5H)-酮·鹽酸鹽。收率86.5%。
熔點(diǎn)127～131℃(分解)。
實(shí)例4往50ml含3.36(
)-順-2-(4-甲氧基苯基)-3-羥基-8-氯-2，3-二氫-1，5-苯并硫雜吖庚因-4(5H)-酮的二甲基亞砜溶液中加入1.35g冰冷的氫氧化鉀，在室溫下攪拌后，加入244mg2-(二甲基氨基)乙基甲磺酸鹽·鹽酸鹽，然后在室溫下攪拌16小時(shí)。反應(yīng)完成后，混合物傾注入冰水中，且混合物用氯仿和乙醇(1∶1)的混合物抽提。抽提物用水洗滌，干燥并隨后在減壓下蒸發(fā)。3.48g殘余物從乙酸乙酯和己烷混合溶劑中重結(jié)晶給出3.06g(
)-順-2-(4-甲氧基苯基)-3-羥基-5-[2-(二甲基氨基)乙基]-8-氯-2，3-二氫-1，5-苯并硫雜吖庚因-4(5H)-酮。收率75.2%。
熔點(diǎn)122～124℃實(shí)例5往含1.68(
)-順-2-(4-甲氧基苯基)-3-羥基-8-氯-2，3-二氫-1，5-苯并硫雜吖庚因-4(5H)-酮的30ml丙酮和0.5ml水的溶液中加入2.40g碳酸鉀和1.09g2-(二甲基氨基)乙基甲磺酸鹽·鹽酸鹽，然后回流20小時(shí)。反應(yīng)完成后，過濾除去無機(jī)物質(zhì)，往殘余物中加入10%鹽酸和乙酸乙酯，有機(jī)層用10%鹽酸抽提。鹽酸層并合后用碳酸鉀使之堿化，然后用乙酸乙酯抽提。抽提物用水洗滌，干燥并在減壓下蒸發(fā)。使殘余物從乙酸乙酯-正己烷混合物中重結(jié)晶，得到1.40g(1)-順-2-(4-甲氧基苯基)-3-羥基-5-[2-(二甲基氨基)乙基]-8-氯-2，3-二氫-1，5-苯并硫雜吖庚因-4(5H)-酮。收率68.8%。
熔點(diǎn)123～125℃實(shí)例6在實(shí)例3中，使用2-(二甲基氨基)乙基苯磺酸鹽·鹽酸鹽代替2-(二甲基氨基)乙基甲磺酸鹽·鹽酸鹽，得到(
)-順-2-(4-甲氧基苯基)-3-乙酰氧基-5-[2-(二甲基氨基)乙基]-8-氯-2，3-二氫-1，5-苯并硫雜吖庚因-4(5H)-酮·鹽酸鹽。
該產(chǎn)品具有如實(shí)例3中產(chǎn)品的相同物理數(shù)據(jù)。
實(shí)例7在實(shí)例3中，使用2-(二甲基氨基)乙基甲苯磺酸鹽·鹽酸鹽代替2-(二甲基氨基)乙基甲磺酸鹽·鹽酸鹽，得到(
)-順-2-(4-甲氧基苯基)-3-乙酰氧基-5-[2-(二甲基氨基)乙基]-8-氯-2，3-二氫-1，5-苯并硫雜吖庚因-4(5H)-酮·鹽酸鹽。
該產(chǎn)品具有與實(shí)例3中產(chǎn)品相同的物理數(shù)據(jù)。
實(shí)例8
在實(shí)例3中，使用2-(二甲基氨基)乙基硫酸鹽代替2-(二甲基氨基)乙基甲磺酸鹽·鹽酸鹽，得到(+)-順-2-(4-甲氧基苯基)-3-乙酰氧基-5-[2-(二甲基氨基)乙基]-8-氯-2，3-二氫-1，5-苯并硫雜吖庚因-4(5H)-酮·鹽酸鹽。
該產(chǎn)品具有與實(shí)例3中產(chǎn)品相同的物理數(shù)據(jù)。
實(shí)例9～14用和實(shí)例1～5中相同的方法處理相應(yīng)的起始物質(zhì)，得到下列化合物。
(9)(+)-順-2-(4-甲氧基苯基)-3-羥基-5-[2-(二甲基氨基)乙基]-9-氯-2，3-二氫-1，5-苯并硫雜吖庚因-4(5H)-酮·高氯酸鹽水合物。
熔點(diǎn)190～192℃。
(10)(+)-順-2-(4-甲氧基苯基)-3-乙酰氧基-5-[2-(二甲基氨基)乙基]-9-氯-2，3-二氫-1，5-苯并硫雜吖庚因-4(5H)-酮·鹽酸鹽-水合物。
熔點(diǎn)140～143℃(11)(+)-順-2-(4-甲基苯基)-3-羥基-5-[2-(二甲基氨基)乙基]-8-甲基-2，3-二氫-1，5-苯并硫雜吖庚因-4(5H)-酮。
熔點(diǎn)142～143℃(從乙酸乙酯中重結(jié)晶)。
(12)(+)-順-2-(4-甲基苯基)-3-乙酰氧基-5-[2-(二甲基氨基)乙基]-8-甲基-2，3-二氫-1，5-苯并硫雜吖庚因-4(5H)-酮·鹽酸鹽。
熔點(diǎn)184～186℃(從異丙醇和乙醚的混合溶劑中重結(jié)晶)。
當(dāng)該產(chǎn)品是從丙酮和異丙醇的混合溶劑中重結(jié)晶時(shí)，其熔點(diǎn)為190～192℃。
該產(chǎn)品的延胡索酸鹽熔點(diǎn)196.5～198.5℃(從異丙醇中重結(jié)晶)。
該產(chǎn)品的馬來酸鹽熔點(diǎn)173.5～175.5℃(從乙醇中重結(jié)晶)。
當(dāng)從甲醇中重結(jié)晶時(shí)，該產(chǎn)品呈現(xiàn)熔點(diǎn)為172.5～174℃，當(dāng)從水中重結(jié)晶時(shí)，所得到的晶體熔點(diǎn)為191.9℃，因而具有晶體的多晶型性質(zhì)。
該產(chǎn)品的甲磺酸鹽熔點(diǎn)124～128℃(從異丙醇中重結(jié)晶)。
(13)(+)-順-2-(4-甲基苯基)-3-乙酰氧基-5-[2-(二甲基氨基)乙基]-8-甲基-2，3-二氫-1，5-苯并硫雜吖庚因-4(5H)-酮·馬來酸鹽。
熔點(diǎn)194～197℃(分解)(從乙醇中重結(jié)晶)。20D+83.7°(C＝0.362，甲醇)。
該產(chǎn)品的草酸鹽熔點(diǎn)179～180℃(從乙醇中重結(jié)晶)。20D+88.2°(C＝0.288，甲醇)。
(14)(-)-順-2-(4-甲基苯基)-3-乙酰氧基-5-[2-(二甲基氨基)乙基]-8-甲基-2，3-二氫-1，5-苯并硫雜吖庚因-4(5H)-酮·草酸鹽。
熔點(diǎn)179.5～181℃(分解)(從乙醇中重結(jié)晶)。20D-83.8°(C＝0.333，甲醇)。
該產(chǎn)品的馬來酸鹽熔點(diǎn)195～197.5℃(分解)(從乙醇中重結(jié)晶)[α]20D-83.6°(C＝0.50，甲醇)該產(chǎn)品的延胡索酸鹽熔點(diǎn)210.5～212.5℃(分解)(從乙醇中重結(jié)晶)。20D-91.3℃(C＝0.323，甲醇)。
該產(chǎn)品的L-(+)-酒石酸鹽熔點(diǎn)140～143℃(從乙醇和乙醚的混合溶劑中重結(jié)晶)。
權(quán)利要求
1.一種制備由如下分子式表示的1，5-苯并硫雜吖庚因衍生物
其中R1是低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基，R2是氫或低級(jí)鏈烷醇基，R3和R4中的一個(gè)是低級(jí)烷基或鹵原子，另一個(gè)是氫，R5和R6各自為低級(jí)烷基，或它們的藥物學(xué)可接受的酸加成鹽的方法，其特征在于它包括將由下列分子式表示的化合物
其中R1、R2、R3和R4具有如上面所定義的相同含義，和由下列分子式所表示的氨基乙醇反應(yīng)
其中R5和R6具有如上面所定義的相同含義，Z是氫、低級(jí)烷基磺?；⒎蓟酋；蚧腔赃M(jìn)行縮合反應(yīng)，如必需的話，將它轉(zhuǎn)化為其藥物學(xué)可接受的酸加成鹽。
2.如權(quán)利要求1所述的制備1，5-苯并硫雜吖庚因衍生物的方法，其特征在于所述縮合反應(yīng)是在溶劑中，于0～150℃之間進(jìn)行。
3.如權(quán)利要求2所述的制備1，5-苯并硫雜吖庚因衍生物的方法，其特征在于當(dāng)分子式(Ⅲ)的化合物中Z是氫時(shí)，所述縮合反應(yīng)在脫水劑存在下進(jìn)行。
4.如權(quán)利要求3所述的制備1，5-苯并硫雜吖庚因衍生物的方法，其特征在于所述脫水劑是三苯基膦和二乙基偶氮二羧酸鹽的混合物、三苯基膦和二乙基偶氮二羧酸鹽的混合物或磺酰二咪唑和氫化鈉的混合物。
5.如權(quán)利要求2所述的制備1，5-苯并硫雜吖庚因衍生物的方法，其特征在于當(dāng)分子式(Ⅲ)的化合物中Z是低級(jí)烷基磺酰基、芳基磺酰基或磺基時(shí)，所述的縮合反應(yīng)是在堿性試劑存在下進(jìn)行。
6.如權(quán)利要求5所述的制備1，5-苯并硫雜吖庚因衍生物的方法，其特征在于所述堿性試劑是堿金屬氫氧化物、堿金屬碳酸鹽、堿金屬碳酸氫鹽或堿金屬氫化物。
7.如權(quán)利要求1所述的制備1，5-苯并硫雜吖庚因衍生物的方法，其特征在于用酸處理所得到的化合物以將它轉(zhuǎn)化為藥物學(xué)可接受的酸加成鹽。
全文摘要
本發(fā)明揭示了制備由下列分子式(I)表示的1，5-苯并硫雜吖庚因衍生物
文檔編號(hào)C07D281/02GK1031374SQ88104429
公開日1989年3月1日 申請(qǐng)日期1988年7月16日 優(yōu)先權(quán)日1987年8月21日
發(fā)明者井上博純, 原田恒博, 長澤正明 申請(qǐng)人:田道制藥株式會(huì)社