專利名稱：(對氟苯乙基)-3-氟烯丙胺的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明敘述了(E)-2-(對氟苯乙基)-3-氟烯丙胺，其制備方法及其抑制單胺氧化酶-B的藥理活性，及其用于治療帕金森氏病的臨床應(yīng)用。
具體地講，本發(fā)明敘述了具有下式的2-(對氟苯乙基)-3-氟烯丙胺化合物及其藥用鹽，
這是一類對MAO-B(單胺氧化酶-B)有效的，可使酶選擇活化的不可逆抑制劑，它用于治療帕金森氏病患者。
合宜的藥用加成鹽可由下述有機和無機酸獲得，如鹽酸，氫溴酸，磺酸，硫酸，磷酸，硝酸，馬來酸，富馬酸，苯甲酸，抗壞血酸，pamoicacid琥珀酸，甲磺酸，乙酸，丙酸，酒石酸，檸檬酸，乳酸，苯果酸，扁桃酸，肉桂酸，棕櫚酸，衣康酸和苯磺酸。
一般來說，本發(fā)明化合物的制備可采用本領(lǐng)域中熟知的方法實現(xiàn)，例如美國專利4，454，158中所述的方法，其中對氟苯乙基丁酸的二酯用已知方法囟甲基化。首先用強堿處理該二酯，得到相應(yīng)的負(fù)碳離子，再用合適的囟甲基化劑與其接觸。這里的強堿必須是非親核性的，并有足夠的強度而從初始酯羧基相鄰的次甲基上除去一個質(zhì)子。這類適宜的堿在本領(lǐng)域中是已知的。例如(a)烷基鋰(如正丁基鋰)，(b)芳基鋰(如苯基鋰)，(c)二烷基氨基鋰(如二異丙氨基鋰)，(d)氮基鈉或鋰，(e)金屬氫化物(如氫化鈉或鉀)，(f)金屬醇鹽(如叔丁醇鈉或鉀)，或(g)乙炔鋰或乙炔二鋰。上述二酯與堿的反應(yīng)可以在一種質(zhì)子惰性的有機溶劑(如四氫呋喃(THF)，乙醚，二甲基甲酰胺(DMF)，二甲亞砜(DMSO)，二甲氧基乙烷，二噁烷或其混合物)中進(jìn)行，溫度約為0℃～70℃(45℃較好)，反應(yīng)時間約為5分鐘至2小時。用于形成負(fù)碳離子較好的堿是在二甲氧基乙烷中的氫化鈉，在THF中的叔丁醇鉀/正丁基鉀，或在THF中的叔丁醇鈉。
囟甲基化后，最好由酸水解選擇除去一個酯基。選擇性裂解最好用一種混合酯，其中一個酯基很容易被裂解(如帶有叔丁基，芐基，二苯甲基或三苯甲基的一個酯基)，而其余的酯基帶有直鏈烷基(如甲基，乙基，丙基或正丁基)。
在有或沒有添加溶劑的條件下，用有機或無機酸處理可使易裂解酯基選擇水解，溫度約為0℃～25℃，反應(yīng)時間約為1～10小時。其中室溫較好。水解時酸的選擇并不苛刻，但選擇的酸在水解之后應(yīng)能被容易地除去。三氟乙酸較好，它的沸點低，可容易地從水解產(chǎn)物中除去。當(dāng)一個酯基帶有芐基，二苯甲基，或三苯甲基，而另一個基團(tuán)是直鏈C1-4烷基時，采用常規(guī)方法，將該混合二酯進(jìn)行催化氫解，也可以將易裂解酯基選擇裂解。例如在室溫和催化劑(如Pd/C)存在下，用氫氣處理1至48小時。所選擇的酯基也可以通過酸水解或催化氫解使兩個基團(tuán)同時裂解，這對本領(lǐng)域的技術(shù)人員是顯而易見的。
選擇水解后，用堿處理囟甲基化單酯可將其轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的丙烯酸酯。該反應(yīng)使用含水或不含水溶劑和強堿(如氫氧化鈉等)或弱堿(如三乙胺或碳酸氫鈉)進(jìn)行。使用強堿時，必須注意避免使用過量的堿，以防止其與雙鍵發(fā)生作用。堿，反應(yīng)溶劑以及反應(yīng)條件的選擇對本領(lǐng)域技術(shù)人員是顯而易見的。較好的方法是在室溫下使用在THF中的含水氫氧化鈉溶液。一般反應(yīng)溫度為0℃～25℃，反應(yīng)時間為15分鐘至2小時。
還原丙烯酸酯可得到烯丙醇。用于該轉(zhuǎn)化反應(yīng)的還原劑可以是任何本領(lǐng)域中已知的能夠在雙鍵存在下將酯或羧酸官能團(tuán)選擇還原成相應(yīng)的甲醇的試劑。較好的還原劑是在己烷，THF，乙醚，二氯甲烷或其混合物中的氫化二異丁基鋁(DIBAL-H)在較好的方法中，丙烯酸甲酯的THF溶劑被冷卻至約0℃～-78℃(-60℃～-70℃較好)，加入溶解在己烷中的DIBAL-H，再令混合物的溫度升至室溫。反應(yīng)時間可約為2～24小時。
采用本領(lǐng)域中已知的方法可將烯丙醇轉(zhuǎn)變成所需的烯丙基伯胺。可使用該胺將烯丙基伯氨基取代烯丙基羥基。較好的實驗室方法是直接制備亞氨基衍生物(較好是苯鄰二甲酰亞胺)，然后裂解該亞氨基，得到伯氨基。用合適的亞胺(即苯鄰二甲酰亞胺，琥珀酰亞胺或馬來酰亞胺)在三芳基膦(如三苯膦)或三烷基膦和偶氮二羧酸二乙酯及質(zhì)子惰性有機溶劑(如THF或二噁烷)存在下處理烯丙醇，可容易地制備出亞氨基衍生物，進(jìn)行該反應(yīng)的溫度可以是約0～70℃，反應(yīng)時間約1至24小時，其中室溫較好。亞氨基衍生物的裂解最好是通過用存在于有機溶劑(如烷醇，例如甲醇)的肼在回流溫度(50℃～100℃)下反應(yīng)約30分鐘至10小時而實現(xiàn)。最好在肼處理之后加入酸(如鹽酸)，使產(chǎn)物轉(zhuǎn)變?yōu)槠渌峒映甥}。例如將酰亞胺與強無機酸(如鹽酸或硫酸)或鹽酸與乙酸的混合物一起加熱。對鏈烯呈反應(yīng)性的酸(如氫溴酸)一般不能使用。用常規(guī)純化方法很容易將最終產(chǎn)品以酸加成鹽的形式提純和分離出來。
上述方法可由下述實施例說明之。
實施例12-(對氟苯乙基)-3-氟烯丙胺鹽酸鹽步驟A2-(叔丁氧基羰基)-對氟苯基丁乙酯用1.77ml高氯酸處理存在于349ml乙酸叔丁酯中的25克對氟苯丁酸的溶液，然后室溫下攪拌1.5小時。再將其放入含48克NaOH的350ml水中，用醚萃取分離出淡黃色油狀叔丁酯。由在200mlTHF中的22.74克二異丙胺和143.7ml的1.6M正丁基鋰制備二異丙基氨基鋰溶液。使之冷卻至-78℃，并緩緩加入在100mlTHF中含26.76克對氟苯基丁酸叔丁酯的溶液。1小時后加入在100mlTHF中含12.19克氯甲酸乙酯的溶液，并室溫下連續(xù)攪拌24小時。然后將混合物注入水中，用稀HCl水溶液中和，再用醚萃取分離出產(chǎn)品。由此得到橙色油狀丙二酸鹽粗品(32.27克)。
步驟B2-(叔丁氧基羰基)-2-(二氟甲基)對氟苯基丁酸乙酯將固體叔丁醇鈉(19.81克)加入到在400ml THF中含32.14克2-(叔丁氧基羰基)-對氟苯基丁酸乙酯粗品的溶液中。攪拌混合物1小時，再加熱至45℃，這時迅速加入Cl CHF2氣體約15分鐘。在Cl CHF2氣氛下連續(xù)攪拌1小時，此間溫度降至室溫。將反應(yīng)混合物注入水或鹽水中。經(jīng)醚萃取，分離出34.55克橙色油狀粗品。
步驟C(E)-2-(對氟苯乙基)-3-氟丙烯酸乙酯將存在于168ml三氟乙酸中的30.28克2-(叔丁氧基羰基)-2-(二氟甲基)-對氟苯基丁酸乙酯的溶液攪拌1小時。然后蒸發(fā)除去過量三氟乙酸。將25.82克殘油溶解于230mlTHF中，用80ml2MNaOH緩緩處理，以使PH值不超過7.02。添加之后，攪拌溶液約15分鐘，產(chǎn)物萃取入醚中。蒸發(fā)掉醚，殘物經(jīng)由溶劑為在石油醚中5%EtOAc的短硅膠柱過濾。蒸發(fā)溶劑后，得到淺橙色油狀的基本上為純的產(chǎn)品(15.75克)。
步驟D(E)-2-(對氟苯乙基)-3-氟烯丙醇將冷卻至-10℃的丙烯酸酯(15.70克)的己烷(350ml)溶液用氫化二異丁基鋁的己烷溶液(1M，196ml)緩慢處理。室溫下攪拌溶液90分鐘，再冷卻至10℃，并相繼用CH3OH(196ml)和6M含水HCl(245ml)處理。加水后經(jīng)醚萃取分離出產(chǎn)品，再蒸出溶劑，得到11.36克基本上是純的醇。
步驟E(E)-1-氟-2-(對氟苯乙基)-3-苯鄰二甲酰亞氨基丙烯將在400mlTHF中含11.36克粗醇，8.43克苯鄰二甲酰亞胺和5.03克三苯膦的溶液冷卻至0℃，用在50mlTHF中含9.99克偶氮二羧酸二乙酯的溶液緩慢處理。室溫下連續(xù)攪拌過夜。蒸出溶劑，得到橙色糊狀物(30克)。經(jīng)硅膠色譜層析(20%EtoAc的石油醚為洗脫液)分離出淡黃色固體純品(13.90克)。
步驟F將在5ml乙醇中含0.26克苯鄰二甲酰亞胺和80mg水合肼的混合物回流2.5小時。加入6N含水HCl(1.2ml)并蒸發(fā)混合物至干。殘物溶于10mlNaOH中。用醚萃取分離出粗胺，令其溶于10mlTHF后，用二羧酸二叔丁酯(194mg)處理。溶液回流2小時，用乙醚萃取分出N-BOC衍生物粗品。徑硅膠色譜(25%EtoAc的石油醚)提純，得到幾乎為無色的油狀純品(180mg)。溶于12ml鹽酸飽和的醚中后，放置過液。過濾得到(E)-2-(對氟苯乙基)-3-氟烯丙胺的鹽酸鹽(30mg)，為無色片狀物，熔點131℃。
單胺氧化酶(MAO)抑制劑已被臨床使用20余年。在七十年代，人們認(rèn)識到MAO是具有不同分配濃度，不同作用物和對抑制劑不同敏感性的兩種酶。在人體內(nèi)，A型酶主要引起降腎上腺素和5-羥色胺代謝，而B型敏對多巴胺的代謝起重要作用。A型MAO可被氯吉林選擇抑制。L-Deprenyl可選擇抑制B型MAO。大量臨床試驗表明，L-Deprenyl對帕金林氏病患者是有益的。該抑制劑與L-多巴和脫羧酶抑制劑一起使用，它在控制“啟-止”(on-off)作用和“藥劑極端(endofdose)運動障礙方面有特殊價值。而且，從用L-deprenyl和麻多巴(Madopar)(L-多巴+芐絲肼)治療大批帕金林氏病患者與單獨用麻多巴治療而進(jìn)行比較的數(shù)據(jù)分析表明，用L-deprenyl治療大大延長了估計壽命。與此有關(guān)的是對小鼠和猴子的試驗表明，用L-deprenyl治療阻止了能在人體內(nèi)產(chǎn)生帕金林氏病綜合癥狀的MPTP(N-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶)的神經(jīng)中毒作用。人們確實設(shè)想過MPTP類的神經(jīng)毒素可能是自發(fā)帕金森氏病的原因。
在人和動物體內(nèi)，L-deprenyl能迅速轉(zhuǎn)變?yōu)長-苯異丙胺和甲苯異丙胺(methamphetamine)。這些產(chǎn)物也許導(dǎo)致了用L-deprenyl時觀察到的一些副作用。并且，L-deprenyl對MAO-B酶只呈有限的選擇性。因此，對MAO-B酶有更好選擇性且不產(chǎn)生苯異丙胺類效應(yīng)的化合物應(yīng)對治療帕金森氏病是大有益處的。本發(fā)明的化合物從生化和藥理方面滿足了上述要求。
(E)-2-(對氟苯乙基)-3-氟烯丙胺是對MAO-B有效的，選擇活化酶的，不可逆抑制劑。在體外試驗中，對大鼠腦線粒體的MAO-A和MAO-B的抑制的IC50值分別為6.8×10-7M和3.6×10-9M;選擇比有利于MAO-B的抑制，為190。體內(nèi)試驗中，該化合物口服有效，選擇比為44，對MAO-B具有有效的選擇性。
每天重復(fù)服藥14天后，(E)-2-(對氟苯乙基)-3-氟烯丙胺仍對MAO-B酶有選擇性。從不可逆的抑制作用，作用方式以及該酶的較長半存留期來看，抑制該酶每天需要較少的劑量。在大鼠中抑制在各種組織中50%MAO-A和MAO-B酶的必需口服劑量見表Ⅰ。
表Ⅰ長期口服(14天)(E)-2-(對氟苯乙基)-3-氟烯丙胺對大鼠MAO活性的效應(yīng)ED50mg/kg口服組織MAO-AMAO-B大腦＞50.025心臟50.5肝＞50.01十二指腸＞＞50.25對小鼠非經(jīng)腸胃服用MPTP消除了紋狀體的多巴胺。這個作用可被MAO-B抑制劑阻止，但不能被MAO-A抑制劑阻止。(E)-2-(對氟苯乙基)-3-氟烯丙胺保護(hù)小鼠，使其不產(chǎn)生MPTP的神經(jīng)毒性，如表2所示。
表2阻止MPTP的神經(jīng)毒性紋狀體多巴膠治療μg/g±SEM對照15.2±0.8MPTP(20mg/kg，腹膜內(nèi)服用)4.3±0.4(E)-2-(對氟苯乙基)-3-氟烯丙胺16.6±0.9(125mg/kg，腹膜內(nèi)服用)MPTP+(E)-2-(對氟苯乙基)16.0±0.4-3-氟烯丙胺已經(jīng)知道非選擇性和MAO-A選擇抑制劑都與含酪胺食物一起產(chǎn)生危險的心血管作用，這就是所謂的“乳酪反應(yīng)”。L-Deprenyl不具有這種效應(yīng)。在給藥量是抑制MAO-B5倍和10倍ED50劑量時，(E)-2-(對氟苯乙基)-3-氟烯丙胺也不與酪胺發(fā)生作用，如表3所示。
表3口服MAO抑制使酪胺心血管作用的強化酪胺強化比＊治療十二指腸內(nèi)靜脈內(nèi)對照11(E)-2-對氟苯乙基-3-氟烯丙胺1.40.8(1.8mg/kg，口服)(E)-2-對氟苯乙基-3-氟烯丙胺1.31.8(9mg/kg，口服)＊酪胺強化值是通過比較對照動物和被治療動物的酪胺ED50所得到的劑量響應(yīng)曲線而計算的。該曲線是相對于十二指腸內(nèi)酪胺(0.3～50mg/kg)和靜脈內(nèi)酪胺(1.25～80μg/kg)而產(chǎn)生心動過速的劑量響應(yīng)曲線。
因此，臨床治療帕金林氏病時，(E)-2-(對氟苯乙基)-3-氟烯丙胺的用藥量可約為0.01～1mg/公斤體重/天。
當(dāng)然在治療帕金森氏病時，本發(fā)明化合物的有效用藥量將根據(jù)疾病的特性和程度，以及被治療的具體對象而變化。一般來說，化合物服用量約在0.1～1mg/天/公斤體重范圍內(nèi)均可獲得治療效果。在實踐中，最初應(yīng)以低藥量全身治療，然后口服固體藥品(如膠囊，片劑或粉劑)或液體藥品(如溶液或懸浮液)。也可以皮下注射該化合物的無菌溶液或懸液。固體口服藥劑可含有常用的賦形劑，如乳糖，蔗糖，硬脂酸鎂和樹脂等類似物。液體口服劑可含有增甜劑，著色劑，防腐劑，穩(wěn)定劑，增溶劑或懸浮劑。如果需要，也可以加入生理鹽水或葡萄糖，以使溶液具有等滲性。如果治療時使用本發(fā)明化合物和L-多巴，那么L-多巴的用量要低，這樣會減少或消除使用大量L-多巴時產(chǎn)生的任何副作用。
權(quán)利要求
1.制備(E)-2-(對氟苯乙基)-3-氟烯丙胺的方法，該方法包括(a)將(E)-2-(對氟苯乙基)-3-氟丙烯酸酯還原，得到(E)-2-(對氟苯乙基)-3-氟烯丙醇，(b)用伯氨基取代(E)-2-(對氟苯乙基)-3-氟烯丙醇中的烯丙羥基，得到(E)-2-(對氟苯乙基)-3-氟烯丙胺。
2.用伯氨基取代(E)-2-(對氟苯乙基)-3-氟烯丙醇中的烯丙羥基，得到(E)-2-(對氟苯乙基)-3-氟烯丙胺。
全文摘要
本發(fā)明敘述了(E)-2-(對氟苯乙基)-3-氟烯丙胺，其制備方法和抑制單胺氧化酶-B的藥理活性，及其治療帕金森氏病的臨床應(yīng)用。
文檔編號C07C211/29GK1031075SQ8810363
公開日1989年2月15日 申請日期1988年6月15日 優(yōu)先權(quán)日1987年6月16日
發(fā)明者默多那德·埃安·阿, 貝爾富埃曼·米歇爾·格 申請人:默里爾多藥物公司