作為丙型肝炎病毒抑制劑的聯(lián)-1h-苯并咪唑的制作方法
【專利摘要】本公開內(nèi)容涉及用于治療丙型肝炎病毒(HCV)感染的化合物、組合物以及方法。還公開了包含此類化合物的藥物組合物以及在治療HCV感染中使用這些化合物的方法。
【專利說明】作為丙型肝炎病毒抑制劑的聯(lián)-1H-苯并咪唑
[0001]本申請(qǐng)是申請(qǐng)?zhí)枮?00980140385.9(國(guó)際申請(qǐng)?zhí)枮镻CT/US2009/053019)、申請(qǐng)日為2009年8月6日、發(fā)明名稱為“作為丙型肝炎病毒抑制劑的聯(lián)-1H-苯并咪唑”的中國(guó)專利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。
[0002]相關(guān)申請(qǐng)的交叉參考
[0003]本申請(qǐng)要求于2008年8月7日提交的第61/087，078系列號(hào)美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)的優(yōu)先權(quán)。
發(fā)明領(lǐng)域
[0004]本申請(qǐng)公開一般涉及抗病毒化合物，更具體涉及可抑制由丙型肝炎病毒(HCV)編碼的NS3A蛋白功能的化合物，包含這類化合物的組合物和抑制NS3A蛋白的功能的方法。

【背景技術(shù)】
[0005]HCV是主要的人類病原體，其在世界范圍內(nèi)感染估計(jì)一億七千萬(wàn)人-1型人免疫缺陷病毒感染人數(shù)的大約5倍。這些HCV感染個(gè)體中的相當(dāng)一部分發(fā)展成嚴(yán)重的進(jìn)行性肝病，包括肝硬化和肝細(xì)胞癌。目前用于 HCV的標(biāo)準(zhǔn)療法采用了聚乙二醇化干擾素和利巴韋林的組合，其在獲得持久病毒應(yīng)答上不具有最佳成功率并且引起許多副作用。因此，有明確而長(zhǎng)期的需求去開發(fā)有效療法以解決該未決的醫(yī)學(xué)需求。
[0006]HCV是正鏈RNA病毒。基于推導(dǎo)的氨基酸序列的比較和5 ’未翻譯區(qū)中的廣泛相似性，HCV已經(jīng)被歸為黃病毒科中的單獨(dú)一類。黃病毒科的所有成員都包被著含有通過單一的未中斷開放閱讀框的翻譯來(lái)編碼所有已知病毒特異性蛋白質(zhì)的正鏈RNA基因組的病毒顆粒。
[0007]由于所編碼的RNA依賴型RNA聚合酶(其缺乏校對(duì)能力)的高錯(cuò)誤率，在整個(gè)HCV基因組中的核苷酸和編碼的氨基酸序列內(nèi)發(fā)現(xiàn)了顯著的異質(zhì)性。已經(jīng)表征了至少六種主要基因型，并且已經(jīng)描述了多于50種亞型及其全球分布。HCV基因異質(zhì)性的臨床重要性已說明了一種傾向，即在單一療法治療期間出現(xiàn)突變的傾向，因此需要另外的可以使用的治療選擇?；蛐蛯?duì)發(fā)病機(jī)理和治療的可能的調(diào)節(jié)子作用仍然是難以捉摸的。
[0008]單鏈HCV RNA基因組為大約9500個(gè)核苷酸長(zhǎng)度并具有為大約3000個(gè)氨基酸的單個(gè)大聚合蛋白質(zhì)編碼的單一開放閱讀框(ORF)。在感染的細(xì)胞中，這種聚合蛋白在多個(gè)位置被細(xì)胞和病毒蛋白酶分裂而產(chǎn)生結(jié)構(gòu)性和非結(jié)構(gòu)性(NS)蛋白。在HCV的情況下，通過兩種病毒蛋白酶實(shí)現(xiàn)成熟的非結(jié)構(gòu)蛋白(吧2、吧3、吧4六、吧48、吧5六和吧58)的生成。第一種被認(rèn)為是金屬蛋白酶并且在NS2-NS3接點(diǎn)處分裂；第二種是包含在NS3的N-末端區(qū)域中的絲氨酸蛋白酶(也在本文稱為NS3蛋白酶)并介導(dǎo)NS3下游的所有后繼分裂，既包括順式(在NS3-NS4A分裂位點(diǎn))也包括反式(對(duì)于其余NS4A-NS4B、NS4B-NS5A、NS5A-NS5B位點(diǎn)而言)。NS4A蛋白似乎發(fā)揮多重功能，既充當(dāng)NS3蛋白酶的輔因子，又幫助NS3和其它病毒復(fù)制酶組分的膜定位。NS3-NS4A復(fù)合物的形成對(duì)于合適的蛋白酶活性(該活性導(dǎo)致分裂事件的蛋白水解效率增加)是必需的。NS3蛋白也表現(xiàn)出核苷三磷酸酶和RNA解旋酶活性。NS5B(也在本文稱為HCV聚合酶)是RNA依賴型RNA聚合酶，其與復(fù)制酶復(fù)合物中的其他HCV蛋白(包括NS5A) —起參與HCV的復(fù)制。
[0009]需要選擇性地抑制HCV病毒復(fù)制的可用于治療HCV感染患者的化合物。特別需要有效抑制NS5A蛋白功能的化合物。例如，在下列參考文獻(xiàn)中描述了HCV NS5A蛋白:S.L.Tan等人，Virology, 284:1-12(2001) ；K.-J.Park 等人，J.B1l.Chem.，30711-30718 (2003)；T.L.Tellinghuisen 等人，Nature, 435, 374 (2005) ；R.A.Love 等人，J.Virol, 83,4395(2009) ；N.Appel 等人，J.B1l.Chem.，281，9833 (2006) ；L.Huang, J.B1l.Chem.,280,36417 (2005) ；C.Rice 等人，世界專利申請(qǐng) W0-2006093867, 2006 年 9 月 8 日。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0010]在第一個(gè)方面，本公開內(nèi)容提供了式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，
[0011]

【權(quán)利要求】
1.式(I)的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，
其中
R1和R2獨(dú)立地選自

和其中
η 是 0、1、2 或 3 ； R3選自烷氧基烷基、燒氧擬基烷基、烷基、烷基硫基烷基、竣基烷基和(NRaRb)擬基燒基; R4選自氫和烷基； 各R5獨(dú)立地選自烷氧基、烷基、羥基、-NRaRb和氧代，其中所述烷基可以任選地與相鄰的碳原子形成稠合的三至六元環(huán)，其中所述三至六元環(huán)任選被一個(gè)或兩個(gè)烷基取代； R6和R7獨(dú)立地選自氫和R8-C (O)-； 各R8獨(dú)立地選自烷氧基、烷基、芳基、芳基烷氧基、芳烷基、芳基羰基、芳氧基烷基、環(huán)烷基、(環(huán)烷基)烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、-NRcIA (NRcRd)烯基，和(NITRd)烷基。
2.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中L選自
3.權(quán)利要求2的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1和R2獨(dú)立地選自
4.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中L是
5.權(quán)利要求4的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1和R2獨(dú)立地選自
6.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中L選自
7.權(quán)利要求6的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1和R2各自是
8.化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述化合物選自
((IS)-1-(((IR，3S，5R) -3- (6- (4- (2- ((IR，3S，5R) -2- ((2S) _2_ ((甲氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)-2-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己-3-基)-1H-苯并咪唑-6-基)苯基)-1H-苯并咪唑-2-基)-2-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己-2-基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯； (1，4-亞苯基雙(1!1-苯并咪唑-5，2-二基(lR，3S，5R)-2-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-3，2-二基(2-氧代-1-苯基_2，1-亞乙基)))雙氨基甲酸二甲酯； (1，4-亞苯基雙(1!1-苯并咪唑-5，2-二基(lR，3S，5R)-2-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-3，2-二基(2-氧代-1-苯基-2，1-亞乙基)))雙氨基甲酸二甲酯； ((IS)-1-(((2S)-2-(5-(4-(2-((2S)-1-((2S)_2_((甲氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)-2_哌啶基)-1H-苯并咪唑-5-基)苯基)-1H-苯并咪唑-2-基)-1-哌啶基)羰基)-2_甲基丙基)氨基甲酸甲酯；
((IS)-1-(((IR，3S，5R) -3- (4- (4- (2- ((IR，3S，5R) -2- ((2S) _2_ ((甲氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)-2-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己-3-基)-1Η-苯并咪唑-5-基)苯氧基)-1H-苯并咪唑-2-基)-2-氣雜雙環(huán)[3.1.0]己_2_基)擬基)-2-甲基丙基)氛基甲酸甲酯； ((lS)-2-((lR，3S，5R)-3-(5-(4-((2-((lR，3S，5R)-2-(N-(甲氧基羰基)_L_ 丙氨酰基)-2_氮雜雙環(huán)[3.1.0]己-3-基)-1Η-苯并咪唑-4-基)氧)苯基)-1Η-苯并咪唑-2-基)-2-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己-2-基)-1-甲基-2-氧代乙基)氨基甲酸甲酯； (2-( (IR，3S，5R)-3-(5-(4-((2-( (IR，3S，5R)-2-(((甲氧基羰基)氨基)(苯基)乙?；?-2_氮雜雙環(huán)[3.1.0]己-3-基)-1Η-苯并咪唑-4-基)氧)苯基)-1Η-苯并咪唑-2-基)-2-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己-2-基)-2-氧代-1-苯基乙基)氨基甲酸甲酯； (2-( (IR，3S，5R)-3-(5-(4-((2-( (IR，3S，5R)-2-(((甲氧基羰基)氨基)(苯基)乙?；?-2_氮雜雙環(huán)[3.1.0]己-3-基)-1Η-苯并咪唑-4-基)氧)苯基)-1Η-苯并咪唑-2-基)-2-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己-2-基)-2-氧代-1-苯基乙基)氨基甲酸甲酯； ((IS) -1- (((2S) -2- (4- (4- (2- ((2S)-1-((2S) -2-((甲氧基羰基)氨基)_3_ 甲基丁?；?-2-吡咯烷基)-1H-苯并咪唑-5-基)苯氧基)-1H-苯并咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯；((IS) -1- (((2S) -2- (5- (4- (2- ((2S)-1-((2S) -2-((甲氧基羰基)氨基)_3_ 甲基丁?；?-2-吡咯烷基)-1H-苯并咪唑-5-基)苯氧基)-1H-苯并咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯；
((IS)-1-(((IR，3S，5R) -3- (5- (3- (2- ((IR，3S，5R) -2- ((2S) _2_ ((甲氧基羰基)氨基)-3-甲基丁?；?-2-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己-3-基)-1Η-苯并咪唑-5-基)苯氧基)-1H-苯并咪唑-2-基)-2-氣雜雙環(huán)[3.1.0]己_2_基)擬基)-2-甲基丙基)氛基甲酸甲酯；
((IS) _2_ ((IR, 3S, 5R) _3_ (5_ (3_ ((2_ ((IR, 3S, 5R) _2_ (N-(甲氧基擬基)-L_ 丙氛酰基)-2_氮雜雙環(huán)[3.1.0]己-3-基)-1Η-苯并咪唑-5-基)氧)苯基)-1Η-苯并咪唑-2-基)-2-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己- 2-基)-1-甲基-2-氧代乙基)氨基甲酸甲酯；
((IR)-1-(((IR，3S，5R) -3- (5- (3- (2- ((IR，3S，5R) -2- ((2R) _2_ ((甲氧基羰基)氨基)-3_甲基丁?；?-2-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己-3-基)-1Η-苯并咪唑-5-基)苯氧基)-1H-苯并咪唑-2-基)-2-氣雜雙環(huán)[3.1.0]己_2_基)擬基)-2-甲基丙基)氛基甲酸甲酯； (2-( (IR，3S，5R)-3-(5-(3-((2-( (IR，3S，5R)-2-(((甲氧基羰基)氨基)(苯基)乙?；?-2_氮雜雙環(huán)[3.1.0]己-3-基)-1Η-苯并咪唑-5-基)氧)苯基)-1Η-苯并咪唑-2-基)-2-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己-2-基)-2-氧代-1-苯基乙基)氨基甲酸甲酯； (2-( (IR，3S，5R)-3-(5-(3-((2-( (IR，3S，5R)-2-(((甲氧基羰基)氨基)(苯基)乙酰基)-2_氮雜雙環(huán)[3.1.0]己-3-基)-1Η-苯并咪唑-5-基)氧)苯基)-1Η-苯并咪唑-2-基)-2-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己-2-基)-2-氧代-1-苯基乙基)氨基甲酸甲酯；
((IS)-1-(((IR，3S，5R) -3- (4- (4- (2- ((IR，3S，5R) -2- ((2S) _2_ ((甲氧基羰基)氨基)-3_甲基丁?；?-2-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己-3-基)-1Η-苯并咪唑-5-基)苯氧基)-1H-苯并咪唑-2-基)-2-氣雜雙環(huán)[3.1.0]己_2_基)擬基)-2-甲基丙基)氛基甲酸甲酯； (2R,2/ R)-l，l' - (2，5-呋喃二基雙(1H-苯并咪唑-5，2-二基(2S)-2，1-吡咯烷二基))雙(1-氧代-2-苯基-2-丙醇); (1R，1' R) -2,2/ - (2，5-呋喃二基雙(1H-苯并咪唑-5，2-二基(2S)-2，1-吡咯烷二基))雙(2-氧代-1-苯基乙醇); (1S，1' S) -2,2/ - (2，5-呋喃二基雙(1H-苯并咪唑-5，2-二基(2S)-2，1-吡咯烷二基))雙(2-氧代-1-苯基乙醇);
(IR) -2- ((2S) -2- (5- (5- (2- ((2S) -1- ((2R) ~2~ ( 二甲基氛基)~2~ 苯基乙酸基)-2-批咯烷基)-1H-苯并咪唑-6-基)-2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-N，N- 二甲基-2-氧代-1-苯基乙胺；
((IR) ~2~ ((2S) -2- (4- (5- (2- ((2S) -1- ((2R) ~2~ ((甲氧基羰基)氨基)~2~ 苯基乙?；?-2-吡咯烷基)-1H-苯并咪唑-5-基)-1，3-噁唑-2-基)-1H-苯并咪唑_2_基)-1-吡咯烷基)-2_氧代-1-苯基乙基)氨基甲酸甲酯； ((IR) -2- ((2S) -2- (4- (5- (2- ((2S) -1-(乙酰氨基(苯基)乙?；?~2~ 批咯燒基)-1H-苯并咪唑-5-基)-1，3-噁唑-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯基乙基)氨基甲酸甲酯；2- ((2S)-1-(苯基乙?；?-2-吡咯烷基)-4- (5- (2- ((2S)-1-(苯基乙?；?-2-吡咯烷基)-1H-苯并咪唑-5-基)-1，3-噁唑-2-基)-1H-苯并咪唑； ((IS)-2-((2S)-2-(5-(2-(2-((2S)-1-(N-(甲氧基羰基)_L_ 丙氨?；?_2_ 吡咯烷基)-1H-苯并咪唑-4-基)-1，3-噁唑-5-基)-1H-苯并咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-1-甲基-2-氧代乙基)氨基甲酸甲酯；
(IR) -2- ((2S) -2- (4- (5- (2- ((2S)-1-((2R) -2-羥基 _2_ 苯基乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-苯并咪唑-5-基)-1，3-噁唑-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯基乙醇；
((IS) -1- (((2S) -2- (4- (5- (2- ((2S)-1-((2S) -2-((甲氧基羰基)氨基)_3_ 甲基丁?；?-2-吡咯烷基)-1H-苯并咪唑-5-基)-1，3-噁唑-2-基)-1H-苯并咪唑_2_基)-1-吡咯烷基)羰基)-2_甲基丙基)氨基甲酸甲酯；
(IR) -2- ((2S) -2- (4- (5- (2- ((2S) -1- ((2R) ~2~ ( 二甲基氛基)~2~ 苯基乙酸基)-2-批咯烷基)-1H-苯并咪唑-5-基)-1，3-噁唑-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-N，N-二甲基-2-氧代-1-苯基乙胺；
N- ((IR) -2- ((2S) -2- (4- (5- (2- ((2S)-1-((2R) -2-乙酰氨基_2_苯基乙?；?-2-吡咯烷基)-1H-苯并咪唑-5-基)-1，3-噁唑-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)_2_氧代_1_苯基乙基)乙酰 胺；
N-((IS) _2_ ((2S) _2_ (5_ (2_ (2_ ((2S)-1-((2R) _2_ ( 二甲基氛基)-2_ 苯基乙酸基)-2-吡咯烷基)-1H-苯并咪唑-4-基)-1，3-噁唑-5-基)-1H-苯并咪唑_2_基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯基乙基)乙酰胺；
N- ((IR) -2- ((2S) -2- (4- (5- (2- ((2S)-1-((2R) -2-乙酰氨基 _2_ 苯基乙?；?-2-吡咯烷基)-1H-苯并咪唑-5-基)-1，3-噁唑-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)_2_氧代_1_苯基乙基)乙酰胺；
N- ((IR) -2- ((2S) -2- (4- (5- (2- ((2S)-1-((2R) -2-乙酰氨基 _2_ 苯基乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-苯并咪唑-5-基)-1，3-噁唑-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)_2_氧代_1_苯基乙基)乙酰胺； 1-(2- ((2S) -2- (4- (5- (2- ((2S)-1-((4-羥基-1-哌啶基)(苯基)乙?；?_2_ 吡咯烷基)-1H-苯并咪唑-5-基)-1，3-噁唑-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯基乙基)-4-哌啶醇； 2-((2S)-1-((2R)-2-(4-甲基-1-哌嗪基)-2_苯基乙?；?_2_吡咯烷基)-4- (5- (2- ((2S)-1-((2R) -2- (4-甲基-1-哌嗪基)_2_苯基乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-苯并咪唑-5-基)-1，3-噁唑-2-基)-1H-苯并咪唑； 2-((2S)-1-((4-甲基-1-哌嗪基)(苯基)乙?；?-2-吡咯烷基)-4-(5-(2-((2S)-1-((4-甲基-1-哌嗪基)(苯基)乙?；?-2-吡咯烷基)-1H-苯并咪唑-5-基)-1，3-噁唑-2-基)-1H-苯并咪唑； 3-氯-1-(((2S) -2- (4- (5- (2- ((2S)-1-((3-氯-5-甲氧基-1-異喹啉基)羰基)_2_ 吡咯烷基)-1H-苯并咪唑-5-基)-1，3-噁唑-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-5-甲氧基異喹啉； . 5，5' -(1，3-噁唑-2，5-二基)雙(2-((2S)-1-(苯基乙?；?-2-吡咯烷基)-1H-苯并咪唑)；
(IR) -2- ((2S) -2- (5- (2- (2- ((2S) -1- ((2R) ~2~ 羥基-2-苯基乙酸基)-2-批略燒基)-1H-苯并咪唑-6-基)-1，3-噁唑-5-基)-1H-苯并咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯基乙醇；
(2S)-1- ((2S) -2- (5- (2- (2- ((2S) -1- ((2S) ~2~ 羥基-2-苯基丙酸基)-2-吡略燒基)-1H-苯并咪唑-6-基)-1，3-噁唑-5-基)-1H-苯并咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-1-氧代-2-苯基-2-丙醇；
((IS) -1- (((2S) -2- (5- (2- (2- ((2S) -1- ((2S) -2-((甲氧基羰基)氨基)_3_ 甲基丁?；?-2-吡咯烷基)-1H-苯并咪唑-5-基)-1，3-噁唑-5-基)-1H-苯并咪唑_2_基)-1-吡咯烷基)羰基)-2_甲基丙基)氨基甲酸甲酯；
(IR) -2- ((2S) -2- (5- (2- (2- ((2S) -1- ((2R) ~2~ ( 二甲基氛基)~2~ 苯基乙酸基)-2-批咯烷基)-1H-苯并咪唑-6-基)-1，3-噁唑-5-基)-1H-苯并咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-N，N-二甲基-2-氧代-1-苯基乙胺； (IR) -N，N- 二甲基-2-氧代-1-苯基-2- ((2S) -2- (5- (2- (2- ((2S) -1-(苯基乙?；?-2-吡咯烷基)-1H-苯并咪唑-5-基)-1，3-噁唑-5-基)-1H-苯并咪唑_2_基)-1-吡咯烷基)乙胺；
N- ((IR) -2- ((2S) -2- (5- (2- (2- ((2S)-1-((2R) -2-乙酰氨基_2_苯基乙?；?-2-吡咯烷基)-1H-苯并咪唑-6-基)-1，3-噁唑-5-基)-1H-苯并咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)~2~氧代_1_苯基乙基)乙酰胺；
3-氯-1-(( (2S)-2-(5-(2-(2-((2S)-1-((3-氯-5-甲氧基 _1_異喹啉基)羰基)_2_ 吡咯烷基)-1H-苯并咪唑-6-基)-1，3-噁唑-5-基)-1H-苯并咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-5-甲氧基異喹啉；
(IR) -2- ((2S) -2- (5- (2- (2- ((IS, 3S, 5S) -2- ((2R) -2- (二甲基氨基)~2~ 苯基乙酸基)-2-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基)-1，3-噁唑-5-基)-1H-苯并咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-N，N- 二甲基-2-氧代-1-苯基乙胺；
N- ((IR) -2- ((2S) -2- (5- (2- (2- ((IS, 3S, 5S) -2- ((2R) -2-乙酸氛基 _2_ 苯基乙酸基)-2-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基)-1，3-噁唑-5-基)-1H-苯并咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯基乙基)乙酰胺；
(IR) -2- ((2S) -2- (5- (2- (2- ((IS, 3S, 5S) -2- ((2R) -2- (二甲基氨基)~2~ 苯基乙酸基)-2-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己-3-基)-1H-苯并咪唑-4-基)-1，3-噁唑-5-基)-1H-苯并咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-N，N- 二甲基-2-氧代-1-苯基乙胺；
(2R) -2- (二甲基氨基)-N- ((IS)-1-(4- (5- (2- ((2S)-1-((2R) -2- (二甲基氨基)_2_ 苯基乙?；?-2-吡咯烷基)-1H-苯并咪唑-5-基)-1，3-噁唑-2-基)-1H-苯并咪唑_2_基)乙基)-2-苯基乙酰胺；
(IR) -2- ((2S) -2- (5- (2- (2- ((2S)-1-乙?；?2-吡咯烷基)-1H-苯并咪唑 _4_ 基)-1，3-噁唑-5-基)-1H-苯并咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-N，N- 二甲基-2-氧代-1-苯基乙胺；
(IR) -2- ((2S) -2- (5- (2- (2- ((2S) -1- (( 二甲基氨基)乙酸基)~2~ 吡咯烷基)-1H-苯并咪唑-4-基)-1，3-噁唑-5-基)-1H-苯并咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-N, N- 二甲基-2-氧代-1-苯基乙胺；
((IR) -2- ((2S) -2- (5- (2- (2- ((2S)-1-((2R) -2- (4-甲基-1-哌嗪基)_2_ 苯基乙?；?-2-吡咯烷基)-1H-苯并咪唑-4-基)-1，3-噁唑-5-基)-1H-苯并咪唑_2_基)-1-吡咯烷基)-2_氧代-1-苯基乙基)氨基甲酸甲酯；和
((IR) -2-((2S) -2- (4- (5- (2- ((2S)-1-((2R) -2- (4-甲基-1-哌嗪基)_2_ 苯基乙?；?-2-吡咯烷基)-1H-苯并咪唑-5-基)-1，3-噁唑-2-基)-1H-苯并咪唑_2_基)-1-吡咯烷基)-2_氧代-1-苯基乙基)氨基甲酸甲酯。
9.藥物組合物，其包含權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，和藥學(xué)上可接受的載體。
10.權(quán)利要求9的組合物，進(jìn)一步包含至少一種另外的具有抗HCV活性的化合物。
11.權(quán)利要求10的組合物，其中所述另外的化合物中的至少一種是干擾素或利巴韋林。
12.權(quán)利要求11的組合物，其中所述干擾素選自干擾素α2Β、聚乙二醇化干擾素α、共有序列干擾素、干擾素α2Α和類淋巴母細(xì)胞干擾素τ。
13.權(quán)利要求10的組合物，其中所述另外的化合物中的至少一種選自白介素2、白介素6、白介素12、增強(qiáng)I型輔助性T細(xì)胞應(yīng)答的發(fā)展的化合物、干擾RNA、反義RNA、咪喹莫特、利巴韋林、肌苷5’ - 單磷酸酯脫氫酶抑制劑、金剛烷胺、和金剛乙胺。
14.權(quán)利要求10的組合物，其中所述另外的化合物中的至少一種有效抑制選自以下的靶標(biāo)的功能，以用于HCV感染的治療:HCV金屬蛋白酶、HCV絲氨酸蛋白酶、HCV聚合酶、HCV解旋酶、HCV NS4B蛋白、HCV進(jìn)入、HCV組裝、HCV放出、HCV NS5A蛋白、和MPDH。
15.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于在患者中治療HCV感染的藥物中的用途。
16.權(quán)利要求15的用途，進(jìn)一步包括在權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽之前、之后或同時(shí)將至少一種另外的具有抗HCV活性的化合物給予患者。
17.權(quán)利要求16的用途，其中所述另外的化合物中的至少一種是干擾素或利巴韋林。
18.權(quán)利要求17的用途，其中干擾素選自干擾素α2Β、聚乙二醇化干擾素α、共有序列干擾素、干擾素α2Α和類淋巴母細(xì)胞干擾素τ。
19.權(quán)利要求16的用途，其中所述另外的化合物中的至少一種選自白介素2、白介素6、白介素12、增強(qiáng)I型輔助性T細(xì)胞應(yīng)答的發(fā)展的化合物、干擾RNA、反義RNA、咪喹莫特、利巴韋林、肌苷5’ -單磷酸酯脫氫酶抑制劑、金剛烷胺、和金剛乙胺。
20.權(quán)利要求16的用途，其中所述另外的化合物中的至少一種有效抑制選自以下的靶標(biāo)的功能，以用于HCV感染的治療:HCV金屬蛋白酶、HCV絲氨酸蛋白酶、HCV聚合酶、HCV解旋酶、HCV NS4B蛋白、HCV進(jìn)入、HCV組裝、HCV放出、HCV NS5A蛋白、和MPDH。
【文檔編號(hào)】C07D403/14GK104072486SQ201410267681
【公開日】2014年10月1日 申請(qǐng)日期:2009年8月6日 優(yōu)先權(quán)日:2008年8月7日
【發(fā)明者】M.貝勒馬, A.C.古德, J.古德里奇, R.卡卡拉, G.李, O.D.羅佩斯, V.N.阮, J.卡普爾, Y.邱, J.L.羅麥恩, D.R.圣勞倫特, M.塞拉諾-吳, L.B.斯奈德, F.楊 申請(qǐng)人:百時(shí)美施貴寶公司