三個(gè)新的木質(zhì)素類(lèi)化合物及其制備方法和醫(yī)療用途
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明涉及三個(gè)新的木質(zhì)素類(lèi)化合物及其制備方法和醫(yī)療用途，具體是從五加科植物刺五加中提取、分離獲得的具有抑制蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B活性的三個(gè)新的木質(zhì)素類(lèi)化合物。新化合物1-3經(jīng)多次體外蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B抑制實(shí)驗(yàn)及動(dòng)物降糖實(shí)驗(yàn)表明，該類(lèi)化合物具有明顯的PTP1B抑制活性，可在制備糖尿病、肥胖癥及并發(fā)癥藥物中應(yīng)用，對(duì)開(kāi)發(fā)利用中國(guó)的藥用植物資源具有重要意義。本發(fā)明涉及醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】。
【專(zhuān)利說(shuō)明】三個(gè)新的木質(zhì)素類(lèi)化合物及其制備方法和醫(yī)療用途
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及3個(gè)新的具有PTPlB抑制活性的木質(zhì)素類(lèi)化合物，同時(shí)還提供了其制備方法以及醫(yī)療用途，涉及醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】。
【背景技術(shù)】
[0002]目前臨床上常將糖尿病分為胰島素依賴(lài)型(IDDM，I型糖尿病)和非胰島素依賴(lài)型(NIDDM，II型糖尿病)兩類(lèi)，其中II型糖尿病在糖尿病中占90 %。WHO預(yù)計(jì)，由于人口老齡化、肥胖、不健康的飲食以及缺乏運(yùn)動(dòng)的生活方式，到2025年糖尿病患者的數(shù)目將由1995年的1.35億上升為3億。
[0003]II型糖尿病的特征是胰島素敏感組織如骨骼肌、肝、脂肪組織對(duì)胰島素作用的抵抗。雖然其具體機(jī)制尚不清楚，但胰島素信號(hào)在其傳導(dǎo)通路中的減弱甚至阻斷必定是直接關(guān)系。PTPases在胰島素信號(hào)通路中多個(gè)環(huán)節(jié)起作用，如將自身磷酸活化的IR去磷酸化，從而降低受體激酶活性；或?qū)RS-l、IRS-2、Shc等胰島素受體的底物中蛋白酪氨酸殘基至去磷酸化，從而負(fù)調(diào)控胰島素作用受體后通路。特定PTPases和胰島素通路中的酪氨酸激酶間的酶活性不平衡可能是引起II型糖尿病胰島素抵抗的原因。因此，通過(guò)尋找選擇性作用于該通路中PTPases的抑制劑抑制其活性，加強(qiáng)和延長(zhǎng)胰島素信號(hào)，成為越來(lái)越受重視的治療II型糖尿病的新途徑。
[0004]PTPlB選擇性抑制劑的研究取得了一定的進(jìn)展，但大多研究局限于肽類(lèi)和類(lèi)肽化合物，例如 根據(jù)PTPlB去磷酸化的底物序列設(shè)計(jì)的抑制劑EEDE (F2PMP)M、G1U-F2PMP-F2PMP，雖然這些肽類(lèi)化合物具有較強(qiáng)高的選擇性和較強(qiáng)的抑制活性，但它們的不易穿透細(xì)胞膜和其肽類(lèi)磷酸結(jié)構(gòu)使很難成為藥物候選化合物。最近，在非肽類(lèi)PTPlB抑制劑的報(bào)道中2-羧甲氧基苯甲酸類(lèi)化合物對(duì)PTPlB有很強(qiáng)的抑制作用，更重要的是，其中
(2S)-2- [4' - (2-芐基-苯并呋喃)-3-聯(lián)苯-4-氧]-3-苯基-丙酸化合物不僅對(duì)PTPlB有很強(qiáng)的選擇抑制性，還對(duì)降低ob/ob小鼠血漿中的葡萄糖和胰島素水平有顯著作用。這是第一例從藥理學(xué)上直接證明PTPlB抑制劑具有抗糖尿病活性的證據(jù)[Malamas，M.S.etal.J.Med.Chem.2000，43，1293-1310]。這為我們從天然資源里尋找高效、高選擇性的小分子非肽類(lèi)PTPlB抑制劑提供了機(jī)遇。
[0005]刺五加(Acanthopanaxsenticosus (RuPr.et Maxim) Harms)為五加科植物，生長(zhǎng)于我國(guó)東北地區(qū)、華北地區(qū)、河北及山西，朝鮮的北方，日本的北海道，韓國(guó)，俄羅斯的遠(yuǎn)東地區(qū)等地。原植物生長(zhǎng)于山野、灌叢和林下。用于風(fēng)濕痹痛，腰膝酸痛，肝腎不足、腰膝酸痛、腳膝痿弱無(wú)力、小兒行遲，神經(jīng)衰弱等。
[0006]本發(fā)明是從五加科植物刺五加莖中首次分離得到的3個(gè)新的木質(zhì)素類(lèi)化合物，經(jīng)多次藥理實(shí)驗(yàn)研究表明，該類(lèi)化合物具有抑制蛋白酪氨酸磷酸酯酶IB的顯著活性，經(jīng)文獻(xiàn)檢索，未見(jiàn)該類(lèi)化合物具有此方面的報(bào)道。

【發(fā)明內(nèi)容】
[0007]本發(fā)明提供3個(gè)新的木質(zhì)素類(lèi)化合物，具有抑制蛋白酪氨酸磷酸酯酶IB的活性。
[0008]本發(fā)明還進(jìn)一步提供上述化合物的制備方法，從植物刺五加莖中提取分離。
[0009]本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供了該化合物的醫(yī)療用途，作為抑制蛋白酪氨酸磷酸酯酶IB(PTPlB)的抑制劑和胰島素增敏劑，可用于治療各種糖尿病、肥胖癥及其它由此引發(fā)的并發(fā)癥。
[0010]本發(fā)明的3個(gè)新的木質(zhì)素類(lèi)化合物，具有通式⑴或(II)的化學(xué)結(jié)構(gòu):
[0011]
【權(quán)利要求】
1.本發(fā)明的三個(gè)新的木質(zhì)素類(lèi)化合物，具有通式(I)或(II)的化學(xué)結(jié)構(gòu):
2.新化合物1，具有以下的化學(xué)結(jié)構(gòu)式:
3.新化合物2，具有以下的化學(xué)結(jié)構(gòu)式:
4.新化合物3，具有以下的化學(xué)結(jié)構(gòu)式
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述新化合物的提取方法，包括以下步驟: 將干燥粉碎的刺五加(Acanthopanax senticosus (RuPr.et Maxim)Harms)莖1.5-2.0Kg，加入5倍體積的乙醇溶液，加熱回流提取三次，合并乙醇提取液，減壓濃縮得浸膏(127g)，將浸膏溶于1.0-0.6L水中，成混懸液后用3.0-2.0L乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯萃取液減壓濃縮得乙酸乙酯浸膏(29g);將乙酸乙酯浸膏經(jīng)過(guò)200-300目硅膠柱層析，以二氯甲烷:甲醇(V/V，100: 0-1: I)為流動(dòng)相進(jìn)行梯度洗脫，收集分離組分利用硅膠薄層層析檢測(cè)，成份相同的分離組分合并、濃縮后得到A至G共7個(gè)分離組分，組分D經(jīng)C18(150 μ m)反相色譜柱層析，以水:甲醇(V/V，10: 0-0: 10)為流動(dòng)相進(jìn)行梯度洗脫，收集分離組分利用硅膠薄層層析檢測(cè)，成份相同的分離組分合并、濃縮后得到Dl至D6共6個(gè)分離組分，D5組分利用反相高效液相色譜法得到具有抑制活性的化合物1-3。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述化合物I的制備方法，其特征在于: 將權(quán)利要求5制備的D5 (600.0mg)部分，經(jīng)反相高效液相色譜法，使用C18柱(10 μ m,250X 10mm),以甲醇=H2O = 40:60-55:45(V/V)作為流動(dòng)相梯度洗脫，流速為2mL/min,柱溫25℃,254nm波長(zhǎng)下檢測(cè)60min,收集13.3-16.9min洗脫液，濃縮得到新的化合物1(15.4mg) 。
7.根據(jù)權(quán)利要求3所述化合物2的制備方法，其特征在于: 將權(quán)利要求5制備的D5 (600.0mg)部分，經(jīng)反相高效液相色譜法，使用C18柱(10 μ m,250X 10mm)，以甲醇=H2O = 35:70-45:90(V/V)作為流動(dòng)相梯度洗脫，流速為2mL/min，柱溫25°C，254nm波長(zhǎng)下檢測(cè)60min，收集211-23.2min洗脫液，濃縮收集液得到新的化合物2(7.8mg)。
8.根據(jù)權(quán)利要求4所述化合物3的制備方法，其特征在于: 將權(quán)利要求5制備的D5 (600.0mg)部分，經(jīng)反相高效液相色譜法，使用C18柱(10 μ m,250X 10mm),以甲醇=H2O = 40:60-55:45(V/V)作為流動(dòng)相梯度洗脫，流速為2mL/min,柱溫25°C，254nm波長(zhǎng)下檢測(cè)60min，收集23.3-25.9min洗脫液，濃縮收集液得新化合物3(9.4mg) 。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的3個(gè)新木質(zhì)素類(lèi)化合物在制備各種糖尿病、肥胖癥及其并發(fā)癥藥物中應(yīng)用。
10.根據(jù)權(quán)利 要求1所述的3個(gè)新木質(zhì)素類(lèi)化合物在制備胰島素增敏劑中的用途。
【文檔編號(hào)】C07C47/277GK103951551SQ201410076772
【公開(kāi)日】2014年7月30日 申請(qǐng)日期:2014年3月5日 優(yōu)先權(quán)日:2014年3月5日
【發(fā)明者】崔龍, 張南, 馬坤, 李娜, 李佳琳, 邢姍姍, 王喜斌 申請(qǐng)人:北華大學(xué)