(r,r)-非諾特羅和(r,r)-或(r,s)-非諾特羅類似物的制備及其在治療充血性心力衰竭中 ...的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了(R,R)-非諾特羅和(R,R)-或(R,S)-非諾特羅類似物的制備及其在治療充血性心力衰竭中的應(yīng)用。本發(fā)明公開涉及發(fā)現(xiàn)了高度有效地結(jié)合與β2-腎上腺素能受體的(R,R)-和(R,S)-非諾特羅。提供了這些類似物的示例性化學結(jié)構(gòu)。還提供了包含本公開的(R,R)-非諾特羅和非諾特羅類似物的藥物組合物，和使用這種化合物和組合物用于治療心臟病癥例如充血性心力衰竭和肺病癥例如哮喘或慢性阻塞性肺病的方法。
【專利說明】(R, R)-非諾特羅和(R, R)-或(R, S)-非諾特羅類似物的制備及其在治療充血性心力衰竭中的應(yīng)用
[0001]本申請為國際申請PCT/US2007/075731于2009年3月27日進入中國國家階段、申請?zhí)枮?00780036155.9、發(fā)明名稱為“(R，R)-非諾特羅和(R，R)-或(R，S)-非諾特羅類似物的制備及其在治療充血性心力衰竭中的應(yīng)用”的分案申請。
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0002]本公開涉及藥物組合物領(lǐng)域，并且特別涉及(R，R)_非諾特羅和(R，R)_或(R，S)-非諾特羅類似物的制備及其在治療充血性心力衰竭中的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0003]非諾特羅，5_[1_羥基_2 [ [2_ (4_羥基苯基)-1-甲基乙基]-氛基]乙基]-1,2-苯二醇，是β 2-腎上腺素能受體激動劑，其傳統(tǒng)地用于治療肺病癥例如哮喘。該藥物具有兩個手性(不對稱)碳，其各自可獨立地以R或S構(gòu)型布置，從而該藥物以不同的已知的立體異構(gòu)體形式(R, R)、(R, S)、(S，R)或(S，S)存在。非諾特羅的市售形式為(R, R)-和(S，S)-化合物的外消旋混合物。
[0004]非諾特羅已知作為激動劑與β 2-腎上腺素能受體結(jié)合并激活β 2-腎上腺素能受體。這一活性導致其在治療哮喘中具有臨床應(yīng)用，因為這一激動劑的活性使收縮氣道舒張。非諾特羅的另外的治療學應(yīng)用仍有待進行徹底探索。包括非諾特羅在內(nèi)的這類藥物的藥理學研究已經(jīng)表明對映體中僅一種負責產(chǎn)生支氣管舒張作用。例如，研究已顯示外消旋的(±)_非諾特羅的主要的支氣管舒張活性在于非諾特羅的(R，R)-異構(gòu)體。另外，非活性的對映體可能與副作用有關(guān)在最近變得明顯。例如，非對映體(S，S)-非諾特羅已顯示導致不良副作用或與β 2-腎上腺素能受體激動劑治療有關(guān)的耐受性的發(fā)展
[0005]因此提供在治療諸如哮喘、慢性阻塞性肺病或充血性心力衰竭的病癥中是有效的但是具有減少的副作用例如超敏性和耐藥性(耐受性)的非諾特羅組合物是有利的。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0006]本公開涉及的是發(fā)現(xiàn)了在結(jié)合β 2-腎上腺素能受體方面是高度有效的非諾特羅類似物。這些類似物的示例性的化學結(jié)構(gòu)在本公開的通篇中被提供。例如，這種化合物由以下通式表示:
[0007]
【權(quán)利要求】
1.由下式表示的化合物:
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R4選自甲基，乙基，正丙基和異丙基。
3.權(quán)利要求1或2的化合物，其中R6是甲基。
4.權(quán)利要求1-3任一項的化合物，其中R1-R3是氫。
5.權(quán)利要求1-4任一項的化合物，其中化合物是(R，R)-化合物。
6.權(quán)利要求1-4任一項的化合物，其中化合物是(R，S)-化合物。
7.藥物組合物,其包含權(quán)利要求1-6任一項的化合物和至少一種可藥用載體。
8.治療有效量的權(quán)利要求1-6任一項的化合物或權(quán)利要求7的藥物組合物在制備用于治療受試者的心血管病癥如充血性心力衰竭或肺病癥如哮喘或慢性阻塞性肺病的藥物中的應(yīng)用。
9.治療有效量的大體上光學純的(R，R)-非諾特羅在制備患有心血管病癥的受試者的藥物中的應(yīng)用。
10.權(quán)利要求9的應(yīng)用，其中心血管病癥是充血性心力衰竭。
【文檔編號】C07C215/60GK103739503SQ201310705914
【公開日】2014年4月23日 申請日期:2007年8月10日 優(yōu)先權(quán)日:2006年8月10日
【發(fā)明者】艾爾萬·W·外納爾, 肖瑞平, 朱衛(wèi)忠, 凱立德·察基爾, 發(fā)里德·M·貝基, 達拉爾·R·阿貝爾納西 申請人:美國政府健康及人類服務(wù)部