組蛋白去乙?；敢种苿┑闹谱鞣椒?br> 【專(zhuān)利摘要】認(rèn)識(shí)到開(kāi)發(fā)新穎治療劑的要求，本發(fā)明提供新穎組蛋白去乙?；敢种苿＿@些化合物包括使其對(duì)由酯酶引起的失活敏感的酯鍵。因此，這些化合物尤其可用于治療皮膚病癥。當(dāng)所述化合物到達(dá)血流中時(shí)，酯酶或具有酯酶活性的酶將所述化合物裂解成無(wú)生物活性的片段或活性大大降低的片段。理想地，這些降解產(chǎn)物展現(xiàn)較短血清和／或全身半衰期且迅速排除。這些化合物和其醫(yī)藥組合物尤其可用于治療例如皮膚T細(xì)胞淋巴瘤、神經(jīng)纖維瘤、牛皮癬、脫發(fā)、皮膚色素沉著和皮炎。本發(fā)明還提供制備本發(fā)明的化合物和其中間物的方法。
【專(zhuān)利說(shuō)明】組蛋白去乙酰化酶抑制劑
[0001]本申請(qǐng)是申請(qǐng)?zhí)枮?00780008784.0、發(fā)明名稱為“組蛋白去乙?；敢种苿卑l(fā)明專(zhuān)利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。
[0002]相關(guān)申請(qǐng)案
[0003]本申請(qǐng)案根據(jù)35U.S.C.§ 119(e)規(guī)定主張2006年2月14日申請(qǐng)的美國(guó)臨時(shí)專(zhuān)利申請(qǐng)案USSN60 / 773，172的優(yōu)先權(quán)，所述申請(qǐng)案是以引用的方式并入本文中。
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0004]無(wú)
【背景技術(shù)】
[0005]影響特定生物功能的有機(jī)小分子的鑒別是一項(xiàng)影響生物學(xué)和醫(yī)學(xué)的嘗試。所述分子可用作治療劑以及生物功能探針。在僅有的一個(gè)新興化學(xué)遺傳學(xué)領(lǐng)域的實(shí)例(其中小分子可用于改變 其所結(jié)合的生物分子的功能)中，這些分子通過(guò)充當(dāng)化學(xué)蛋白剔除物從而引起蛋白質(zhì)功能的喪失而用于解釋信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑(施雷伯(Schreiber)等人，美國(guó)化學(xué)學(xué)會(huì)雜志(J.Am.Chem.Soc), 1990,112, 5583 ;米奇森(Mitchison),化學(xué)與生物學(xué)(Chem.andBiol)，1994，1，3)。此外，由于這些小分子與特定生物靶相互作用且其具有影響特定生物功能的能力，故其也可充當(dāng)開(kāi)發(fā)治療劑的候選物。一類(lèi)重要的小分子天然產(chǎn)物(其為從自然界獲得的小分子)明顯已在生物學(xué)和醫(yī)學(xué)的開(kāi)發(fā)中起到重要作用，充當(dāng)研究細(xì)胞生物學(xué)的藥物前導(dǎo)物、藥物(紐曼(Newman)等人,天然產(chǎn)物報(bào)告(Nat.Prod.Rep.) 2000,17, 215-234)和有效試劑(施雷伯 S.L.(Schreiber, S.L.)化學(xué)化工新聞(Chem.and Eng.News) 1992 (10月 26 日)，22-32)。
[0006]由于難以預(yù)測(cè)何種小分子將會(huì)與生物靶相互作用，并且通常難以獲得并有效合成自然界中所見(jiàn)的小分子，故相當(dāng)多的嘗試已針對(duì)大量有機(jī)小化合物或有機(jī)小化合物文庫(kù)(通?！邦?lèi)天然產(chǎn)物”文庫(kù))的產(chǎn)生。隨后可將這些文庫(kù)與所關(guān)注的特定生物靶的敏感性篩選相關(guān)聯(lián)以鑒別活性分子。
[0007]近期引起關(guān)注的一個(gè)生物靶為組蛋白去乙酰化酶(例如參看，組蛋白去乙?；敢种苿┯谥委煱┌Y的用途的討論:馬科斯(Marks)等人自然-癌癥評(píng)論(Nature ReviewsCancer) 2001,1,194 ;約翰斯通(Johnstone)等人自然-藥物發(fā)現(xiàn)綜述(Nature ReviewsDrug Discovery) 2002,1, 287)。通過(guò)賴氨酸殘基的乙?；腿ヒ阴；瘉?lái)翻譯后修飾蛋白質(zhì)對(duì)于調(diào)控其細(xì)胞功能具有重要作用。HDAC為通過(guò)使組蛋白和其它轉(zhuǎn)錄調(diào)控蛋白的N-乙酰基-賴氨酸殘基去乙?；瘉?lái)調(diào)芐基因表達(dá)的鋅水解酶(哈西格(Hassig)等人化學(xué)生物學(xué)新視點(diǎn)(Curr.0pin.Chem.Biol.) 1997，I，300-308)。HDAC參與控制細(xì)胞形狀和分化的細(xì)胞路徑，并且已證實(shí)HDAC抑制劑可有效治療其它難治愈癌癥(瓦列爾(Warrell)等人美國(guó)國(guó)家癌癥研究所雜志(J.Natl.Cancer Inst.) 1998，90，1621-1625)。已表征使用Zn作為輔助因子的 11 種人類(lèi) HDAC (陶頓(Taunton)等人科學(xué)(Science) 1996，272，408-411 ;楊(Yang)等人，生物化學(xué)雜志(J.Biol.Chem.) 1997，272，28001-28007 ;葛羅辛格(Grozinger)等人，美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院刊(Proc.Natl.Acad.Sc1.U.S.A.) 1999，96，4868-4873 ;考(Kao)等人基因與發(fā)育(Genes Dev.) 2000，14，55-66 ;胡(Hu)等人生物化學(xué)雜志(J.Biol.Chem.) 2000，275，15254-15264 ;周(Zhou)等人美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院刊(Proc.Natl.Acad.Sc1.U.S.A.) 2001，98，10572-10577 ;文特爾(Venter)等人，科學(xué)(Science) 2001，291，1304-1351)。這些成員分屬三個(gè)相關(guān)類(lèi)別(第1、II和III類(lèi))。已鑒別出使用NAD作為輔助因子的其它7種HDAC。截至目前，已知并無(wú)選擇性靶向此家族兩個(gè)類(lèi)別或個(gè)別成員的小分子(舉例來(lái)說(shuō)，已報(bào)道直系同源選擇性(ortholog-selective)HDAC抑制劑:(a)莫因克(Meinke)等人，醫(yī)學(xué)化學(xué)雜志(J.Med.Chem.) 2000，14，4919-4922 ； (b)莫因克(Meinke)等人，當(dāng)今醫(yī)藥化學(xué)(Curr.Med.Chem.) 2001，8，211-235)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008]本發(fā)明提供新穎組蛋白去乙?；敢种苿┮约爸苽浜褪褂眠@些化合物的方法。本發(fā)明的HDAC抑制劑包含酯酶敏感性酯鍵，因此當(dāng)將化合物暴露于諸如血流中的酯酶時(shí)，所述化合物失活。所述化合物尤其可用于治療皮膚病癥，諸如皮膚T細(xì)胞淋巴瘤、神經(jīng)纖維瘤、牛皮癬、脫發(fā)、皮炎、禿頂和皮膚色素沉著。本發(fā)明的化合物是經(jīng)局部投與患者的皮膚，其中其在臨床上具活性。當(dāng)將化合物吸收到體內(nèi)后，將所述化合物裂解成兩個(gè)或兩個(gè)以上無(wú)生物活性的片段的酯酶使其迅速失活。因此，允許較高局部濃度(例如，在皮膚中)和降低的全身毒性。在某些實(shí)施例中，所述化合物在暴露于血清小于5分鐘、優(yōu)選小于I分鐘后完全裂解。
[0009]本發(fā)明提供如本文中通常且以子類(lèi)描述的通式(I)的新穎化合物:
[0010]
【權(quán)利要求】
1.一種式⑴的化合物:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中A為螯合Zn2+的官能團(tuán)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中A選自由以下組成的群組:

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中A包含

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中A包含




6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物,其中A包含



7.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中Ar為芳基脂肪族基。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中Ar為雜芳基脂肪族基。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中Ar為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芳基。
10.根據(jù)權(quán)利要求1至 6中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中Ar為經(jīng)取代的苯基部分。
【文檔編號(hào)】C07D413/12GK103739515SQ201310483521
【公開(kāi)日】2014年4月23日 申請(qǐng)日期:2007年2月14日 優(yōu)先權(quán)日:2006年2月14日
【發(fā)明者】詹姆斯·埃利奧特·布拉德納, 拉爾夫·馬齊切克 申請(qǐng)人:哈佛大學(xué)的校長(zhǎng)及成員們, 達(dá)納-法伯癌癥研究所股份有限公司