一種反應(yīng)萃取4-硝基-苯甘氨酸的新方法
【專利摘要】一種新的手性萃取分離4-硝基-苯甘氨酸對映體方法，采用（S）-BINAP-金屬銅配合物作為有機(jī)相手性萃取劑，萃取分離溶于水相中的4-硝基-苯甘氨酸對映體。公開了（S）-BINAP-金屬銅配合物的制備方法。（S）-BINAP-金屬銅配合物對4-硝基-苯甘氨酸對映體具有良好的絡(luò)合能力和高的立體選擇性，分離因子（α）達(dá)到4.1以上。
【專利說明】—種反應(yīng)萃取4-硝基-苯甘氨酸的新方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種手性萃取分離氨基酸消旋體的方法，其特征是采用金屬配合物為手性萃取劑分離4-硝基-苯甘氨酸對映體，具體為采用(S) -BINAP-銅配合物作為手性萃取劑，萃取分離4-硝基-苯甘氨酸對映體的方法。

【背景技術(shù)】
[0002]氨基酸是一類廣泛存在于自然界中的小分子化合物，在醫(yī)學(xué)上具有防病治病的作用，特別是光學(xué)活性的氨基酸具有重要的生物活性和生理功能，是抗生素等藥物、食物及合成一系列肽的重要前體。4-硝基-苯甘氨酸是具有生理活性的芳香族氨基酸，作為苯甘氨酸的衍生物，廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥和食品行業(yè)中。D，L-4-硝基-苯甘氨酸可作為D型絲氨Ife轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑，在臨床上可用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，例如精神分裂癥、妄想癥、認(rèn)知障礙等。如果采用光學(xué)純4-硝基-苯甘氨酸則可以大大提高藥效，同時減小副作用。
[0003]目前制備光學(xué)純4-硝基-苯甘氨酸主要采用不對成合成方法，生產(chǎn)成本高，目前每克售價在1000元以上。如果采用萃取法拆分4-硝基-苯甘氨酸外消旋體可以使成本大大降低。但常規(guī)手性萃取劑萃取分離4-硝基-苯甘氨酸外消旋體，由于選擇性不高，難以滿足大規(guī)模生產(chǎn)的需要(如申請者發(fā)現(xiàn)采用酒石酸酯作為萃取劑，分離因子一般在1.1以下)。因此，開發(fā)對4-硝基-苯甘氨酸對映體具有高選擇性的新型手性萃取劑是實現(xiàn)低成本、大規(guī)模制備學(xué)純4-硝基-苯甘氨酸的技術(shù)關(guān)鍵。
[0004]本專利以手性(S)-BINAP-金屬銅配合物作為手性選擇體(萃取劑)，對4_硝基-苯甘氨酸對映體進(jìn)行對映體選擇性萃取采用分離，分離因子達(dá)到4.1以上。與目前已有的萃取劑相比，這一萃取劑的對映體選擇性能明顯提高。用于光學(xué)純4-硝基-苯甘氨酸的制備時，生產(chǎn)成本比目前采用的技術(shù)大大降低。而且用(S)-BINAP-金屬銅配合物作為萃取劑重復(fù)使用性能好。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]本專利針對一般手性金屬配合物萃取分離氨基酸對映體選擇性不高的難題，提出了一種新的手性萃取方法:基于手性BINAP (2，2’ -雙二苯膦基-1，I’ -聯(lián)萘)_金屬配合物的手性萃取技術(shù)。據(jù)報道，金屬配合物表現(xiàn)出良好的立體選擇性萃取性能，手性雙膦BINAP(聯(lián)萘二苯磷)已被證明是不對稱催化反應(yīng)中一個高度通用的配體。基于手性匹配和離子交換原理，手性BINAP金屬配合物和α -氨基酸對映體形成兩個具有不同穩(wěn)定性的配合物，對氨基酸對映體進(jìn)行萃取分離。該技術(shù)比常規(guī)手性溶劑萃取具有更強(qiáng)的手性分離能力，對α-氨基酸對映體具有良好的立體選擇性。
[0006]本發(fā)明所采用的技術(shù)方案是:首先制備手性BINAP-金屬銅配合物，以(S)-BINAP為配體，將其與銅金屬離子供體同時溶解在1，2-二氯乙烷中，通過攪拌使二者發(fā)生絡(luò)反應(yīng)，生成具有立體選擇性的(S)-BINAP-金屬銅配合物，(S)-BINAP配體與銅的摩爾比:
0.25~2.5。4-硝基-苯甘氨酸對映體溶于NaH2P04/Na2HP04緩沖溶液中，pH值為3~10，萃取溫度為5~30°C。水相和有機(jī)相溶液兩相混合，在水浴恒溫振蕩器中震蕩12小時，靜置24小時達(dá)到分配平衡；水相中對映體濃度通過HPLC分析測得；由于萃取前后體積變化很小，可以忽略不計，有機(jī)相中對映體的濃度采用差減法求得。
[0007]本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比具有的優(yōu)點:采用溶劑萃取法對4-硝基-苯甘氨酸進(jìn)行對映體拆分，與傳統(tǒng)的結(jié)晶法、手性試劑法、膜分離法及酶拆分法，具有工藝簡單、易于工業(yè)化生產(chǎn)、成本較低等優(yōu)點；BINAP-金屬銅離子配合物作為萃取劑拆分4-硝基-苯甘氨酸對映體，具有更高的對映選擇性，且用BINAP-金屬銅離子配合物作萃取劑，價格便宜，重復(fù)使用性能好。

【具體實施方式】
[0008]結(jié)合實施實例，詳細(xì)說明本發(fā)明的實施方式，但本發(fā)明的技術(shù)范圍不受限于下述實施方式，在不改變其要點的前提下，可做各種改變進(jìn)行實施。
[0009]實施例1
以六氟磷酸四乙腈銅(I)
作為萃取劑的中心離子給體，與手性(S)-BINAP在1，2-二氯乙烷中進(jìn)行絡(luò)合反應(yīng)得到
(S)-BINAP-銅(I )配合物的溶液，控制溶液中(S)-BINAP和銅(I )離子濃度均為I mmol/L。D, L-4-硝基-苯甘氨酸溶于0.1 mo I/L的NaH2P04/Na2HP04緩沖溶液中調(diào)節(jié)pH = 7.0，控制D，L-4-硝基-苯甘氨酸濃度為2 mmol/L。經(jīng)上述兩步操作分別得到有機(jī)相和水相。取有機(jī)相和水相各500 mL于錐形瓶中，于水浴恒溫振蕩器中震蕩12小時，恒溫控制在5°C，充分混合并靜置分層，使兩相達(dá)到平衡。分別測定有機(jī)相和水相中4-硝基-苯甘氨酸對映體的濃度，并進(jìn)行物料恒算確定D和L對映體的分配系數(shù)(之和總)分別為0.299和1.113，分尚因子為3.72。
[0010]實施例2
以六氟磷酸四乙腈銅(I )作為萃取劑的中心離子給體，與手性(S)-BINAP在1,2-二氯乙烷中進(jìn)行絡(luò)合反應(yīng)得到(S)-BINAP-銅(I )配合物的溶液，控制溶液中(S)-BINAP與銅(I )離子濃度比為0.5，其中銅離子濃度2 mmol/L。D，L_4_硝基-苯甘氨酸溶于0.1mol/L的NaH2P04/Na2HP04緩沖溶液中調(diào)節(jié)pH = 7.0，控制D，L-4-硝基-苯甘氨酸濃度為2mmol/L。經(jīng)上述兩步操作分別
得到有機(jī)相和水相。取有機(jī)相和水相各2 mL于試管中，于水浴恒溫振蕩器中震蕩12小時，恒溫控制在5°C，充分混合并靜置分層，使兩相達(dá)到平衡。分別測定有機(jī)相和水相中4-硝基-苯甘氨酸對映體的濃度，并進(jìn)行物料恒算確定D和L對映體的分配系數(shù)aD和kL)分別為0.472和1.850，分離因子為3.92。
[0011]實施例3
以六氟磷酸四乙腈銅(I )作為萃取劑的中心離子給體，與手性(S)-BINAP在1,2-二氯乙烷中進(jìn)行絡(luò)合反應(yīng)得到(S)-BINAP-銅()配合物的溶液，控制溶液中(S)-BINAP與銅(I )離子濃度比為2，其中銅離子濃度2 mmol/L。D，L_4_硝基-苯甘氨酸溶于0.1 mol/L的NaH2P04/Na2HP04緩沖溶液中調(diào)節(jié)pH = 7.0，控制D，L-4-硝基-苯甘氨酸濃度為2 mmol/L。經(jīng)上述兩步操作分別得到有機(jī)相和水相。取有機(jī)相和水相各2 mL于試管中，于水浴恒溫振蕩器中震蕩12小時，恒溫控制在5°C，充分混合并靜置分層，使兩相達(dá)到平衡。分別測定有機(jī)相和水相中4-硝基-苯甘氨酸對映體的濃度，并進(jìn)行物料恒算確定D和L對映體的分配系數(shù)Ud和 <)分別為0.319和1.327，分離因子為4.16。
[0012]實施例4
以六氟磷酸四乙腈銅(I )作為萃取劑的中心離子給體，與手性(S)-BINAP在1,2-二氯乙烷中進(jìn)行絡(luò)合反應(yīng)得到(S)-BINAP-銅U )配合物的溶液，控制溶液中(S)-BINAP濃度為I mmol/L,銅(I )離子濃度為2 mmol/L。D, L_4_硝基-苯甘氨酸溶于0.1 mol/L的NaH2P04/Na2HP04緩沖溶液中調(diào)節(jié)pH = 10.0，控制D，L-4-硝基-苯甘氨酸濃度為2 mmol/L。經(jīng)上述兩步操作分別得到有機(jī)相和水相。取有機(jī)相和水相各10 mL于試管中，于水浴恒溫振蕩器中震蕩12小時，恒溫控制在20°C，充分混合并靜置分層，使兩相達(dá)到平衡。分別測定有機(jī)相和水相中4-硝基-苯甘氨酸對映體的濃度，并進(jìn)行物料恒算確定D和L對映體的分配系數(shù)Ud和O分別為1.160和3.147，分離因子為2.71。
[0013]實施例5
以六氟磷酸四乙腈銅(I )作為萃取劑的中心離子供體，與手性(S)-BINAP在1,2-二氯乙烷中進(jìn)行絡(luò)合反應(yīng)得到(S)-BINAP-銅(I )配合物的溶液，控制溶液中(S)-BINAP和銅(I )離子濃度均為I mmol/L。D，L_4_硝基-苯甘氨酸溶于0.1 mol/L的NaH2P04/Na2HP04緩沖溶液中調(diào)節(jié)pH = 7.0，控制0，卜4-硝基-苯甘氨酸濃度為2 mmol/L。經(jīng)上述兩步操作分別得到有機(jī)相和水相。取有機(jī)相和水相各2 mL于試管中，于水浴恒溫振蕩器中震蕩12小時，恒溫控制在5°C，充分混合并靜置分層，使兩相達(dá)到平衡。分別測定有機(jī)相和水相中4-硝基-苯甘氨酸對映體的濃度，并進(jìn)行物料恒算，計算得到D和L對映體的分配系數(shù)aD和總)分別為0.337和1.300，分離因子為3.86。保留萃取操作后的有機(jī)相，并用pH = 3.0的0.1 mol/L NaH2P04/Na2HP04緩沖溶液進(jìn)行反萃取，由于已進(jìn)入有機(jī)相的對映體與酸性反萃取相中的質(zhì)子結(jié)合而進(jìn)入反萃取相，且萃取劑對質(zhì)子化的對映體沒有結(jié)合能力，故反萃取回收率很高。分析表明，一步反萃取后對映體回收率達(dá)到98%?；厥战?jīng)反萃取后的有機(jī)相，更換新鮮的水相重復(fù)進(jìn)行萃取操作。分析表明第二次萃取操作，分配系數(shù)和分離因子均有所降低，^和總分別為0.326和1.236，分離因子為3.79。此后重復(fù)操作，萃取性能下降不明顯。第十次重復(fù)萃取丸和總分別為0.314和1.159,分離因子為3.69?？梢婓w系重復(fù)使用性能較好。
【權(quán)利要求】
1.手性萃取分離4-硝基-苯甘氨酸對映體方法，對水相中的4-硝基-苯甘氨酸對映體，采用(S) -BINAP (2，2’ -雙二苯膦基-1，I’ _聯(lián)萘)_金屬銅配合物作為手性萃取劑進(jìn)行萃取分離，其特征在于:將一定濃度的4-硝基-苯甘氨酸對映體溶于NaH2P04/Na2HP04緩沖溶液中作為水相；制備手性(S) -BINAP-金屬銅配合物，并以一定濃度溶于有機(jī)溶劑得到有機(jī)相；兩相混合進(jìn)行萃取分離，經(jīng)振蕩靜置后取水相進(jìn)行分析，得到萃取分離4-硝基-苯甘氨酸對映體的分配系數(shù)A和分離因子a。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，4-硝基-苯甘氨酸對映體是溶于NaH2P04/Na2HP04緩沖溶液中。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述方法，其特征在于:NaH2P04/Na2HP0j^沖溶液pH范圍是3~10。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述方法，其特征在于=(S)-BINAP(2，2’-雙二苯膦基-1，I’-聯(lián)萘)_金屬銅配合物作為手性萃取劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述手性(S)-BINAP-金屬配合物制備方法，其特征在于:用手性(S) -BINAP與金屬中心離子在有機(jī)溶劑中，經(jīng)攪拌使二者發(fā)生絡(luò)合反應(yīng)制備。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述手性(S)-BINAP-金屬配合物制備方法，其特征在于:金屬離子是Cu+，六氟磷酸四乙腈銅(I )作為Cu+供體。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述手性(S)-BINAP-金屬配合物制備方法，其特征在于:有機(jī)溶劑為1,2-二氯乙烷。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述手性(S)-BINAP-金屬配合物制備方法，其特征在于:(S)-BINAP與金屬Cu+的摩爾比0.5~2。
【文檔編號】C07C229/36GK104163765SQ201310181056
【公開日】2014年11月26日 申請日期:2013年5月16日 優(yōu)先權(quán)日:2013年5月16日
【發(fā)明者】唐課文, 張盼良, 劉昶, 周從山, 華杰, 閻建輝, 侯朝暉 申請人:湖南理工學(xué)院