專利名稱：一種非布索坦藥物共晶及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明屬于藥物共晶技術領域，具體涉及一種新型的非布索坦藥物共晶及其制備方法。
背景技術：
1894年，德國E. Fischer基于“分子間選擇性作用”的思想提出了“鎖-鑰匙”模型，即是現(xiàn)代超分子科學理論的雛形。1937年，德國K. L. Wolf等創(chuàng)造了“超分子”一詞，用以描述分子締合而形成的高度有序的實體，從普遍意義上講，任何分子的集合都存在相互作用，所以人們常常將物質聚集態(tài)這一結構層次稱為“超分子”。直到1978年，法國的J. M. Lehn教授基于傳統(tǒng)的植根于有機化學中的主客體體系研究才最終提出了“超分子化學”的完整概念。超分子化學是研究分子間相互作用締結而形成的復雜有序并且具有特定結構和功能的分子聚集體的科學，它是“超越分子范疇的化學”而這種分子聚集體簡稱超分子。所以，超分子化學的基礎是分子間非共價鍵相互作用，通過研究多個不同種分子間非共價鍵相互作用形成的功能體系的科學。超分子化學具有以下顯著特征a.形成超分子化合物的強結合力是不同分子間弱相互作用力疊加和協(xié)同的結果，是多種作用力的綜合表現(xiàn)；b.不同分子自組裝而成的超分子化合物顯示出與原自組裝分子完全不同的新功能。而通過分子間弱相互作用的協(xié)同作用進行的分子識別和超分子自組裝是超分子化學研究的核心部分。晶體工程學將超分子化學的原理和方法應用于晶體的設計與生長，通過分子識別和自組裝過程的共同作用，得到結構可調控，具有特定物化性質的新晶體。運用晶體工程學的理論設計藥物共晶的途徑是可行的，利用晶體工程學的原理通過藥物活性成分與其它共晶前軀體通過氫鍵連接形成新的晶體。以晶體形式存在的藥物活性成分(API)，傳統(tǒng)上一直局限于鹽、多晶形和溶劑化物(包括水合物)。從知識產(chǎn)權和生物利用度上來說，API本身有很高的利用價值，其中結構和組成成分是最重要的組成部分。英國劍橋結構數(shù)據(jù)庫(CSD)是關于分子設計和材料設計的物質結構微觀信息的主要來源。藥物晶型研究和藥物固態(tài)表征在制藥業(yè)具有舉足輕重的意義。一方面，不同晶型的同一藥物，在穩(wěn)定性、溶解度和生物利用度等生物化學性質方面可能會有顯著差異，從而影響藥物的療效。如果沒有很好的評估選擇最佳的藥物晶型進行研發(fā)，可能會在臨床后期產(chǎn)生晶型的變化，從而導致藥物上市的延期而產(chǎn)生巨大的經(jīng)濟損失。對于制藥公司來說，如何研發(fā)出藥物的新晶型從而能夠打破原創(chuàng)藥公司對晶型的專利保護，提早將仿制藥推向市場，是近年來一個至關重要的問題，將直接影響到仿制藥和原料藥公司的市場和國際競爭力。藥物晶型研究與藥物的固態(tài)表征在歐美制藥界已經(jīng)是比較成熟并深受重視的領域，但在國內制藥界尚屬起步階段。非布索坦是一種非嘌呤結構的選擇性黃嘌呤氧化酶抑制劑，臨床研究表明該藥用于治療高尿酸血癥具有良好的療效和安全性，美國FDA于2009年2月批注其上市，用于治療痛風病人的高尿酸血癥。非布索坦是一種耐受性更好，療效與別嘌呤相當或更優(yōu)的藥物，是在治療高尿酸血癥方面的一個重大進展。 非布索坦作為一種非嘌呤結構的選擇性黃嘌呤氧化酶抑制劑，能選擇性的抑制黃嘌呤氧化酶，阻止黃嘌呤氧化生成尿酸，而對嘌呤和嘧啶代謝中的其它酶類(如鳥嘌呤脫氨酶、嘧啶核苷磷酸化酶、嘌呤核苷磷酸化酶等)作用很小，因此，在理論上能避免很多的毒副作用，臨床試驗也驗證了這一點。而且不同于別嘌呤只能抑制還原型的黃嘌呤氧化酶，當該酶中的鑰活性中心發(fā)生自氧化時，就會使別嘌醇失去活性。非布索坦通過與黃嘌呤氧化酶中催化黃嘌呤生成尿酸的關鍵位點-鑰碟呤中心來抑制黃嘌呤106與底物的結合，對氧化型和還原型的黃嘌呤氧化酶都有抑制作用。另外，治療痛風用藥作為臨床用藥的重要類別，在全球藥物市場一直扮演著非常重要的角色，約占全球藥物市場的4%。隨著大量新型治療藥物被廣泛使用在臨床，帶動了整個市場的高速增長，痛風藥物領域也將成為國內外醫(yī)藥公司新藥的研發(fā)熱點。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的在于提供一種新型結構的非布索坦藥物共晶及其制備方法，并對其晶體結構進行測試，對其性能進行表征。本發(fā)明所選用原料藥非布索坦作為藥物活性成分(API)，選用的前驅體為異煙酸，非布索坦化學名稱為2-[3_氰基-4-異丁氧基-苯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸，分子式為C16H16N2O3S,其結構式如a所示；異煙酸的分子式為C6H5NO2，其結構式如b所示。
權利要求
1.一種非布索坦藥物共晶，其特征在于該藥物共晶是以非布索坦作為藥物活性成分，以異煙酸為前驅體，其空間群為單斜晶系，一個異煙酸分子(I)和兩個非布索坦分子 (2)分別通過氫鍵結合在一起構成非布索坦藥物共晶的基本結構單元，其中異煙酸分子中羧基上的一個O原子作為氫鍵給與體，一個非布索坦分子中噻唑上的N原子作為氫鍵接受體而形成一個氫鍵；另一個非布索坦分子中羧基上的O原子作為氫鍵的給與體，異煙酸分子中羧基上的另一個O原子作為氫鍵接受體而形成氫鍵；其軸長a=8. 085 8. 485, b=28. 021 28. 421，c=9. 440 9. 840，軸角 α =90. 00，β =106. 78 107. 18，Y =90. 00 ；XRD 譜特征峰值出現(xiàn)在 5· 94° 6. 64°，12.20° 12. 60。，15.19° 16. 19。，24.71° 25.51° ,25.57° 26. 27, 26. 44° 27. 04°。
2.權利要求1所述的非布索坦藥物共晶的制備方法，其步驟如下(I)將O. 06 O. OHmmoI非布索坦、O. 15 O. 1 7mmo1異煙酸和4 5mL乙酸乙酷一同放入反應容器中，在密閉條件下置于攪拌器上攪拌I 3h，使非布索坦與異煙酸充分的反(2)用錫箔紙封住容器口，用針在錫箔紙上扎幾個小孔，靜置揮發(fā)5 7天后，容器中開始析出無色透明塊狀晶體，即非布索坦藥物共晶。
全文摘要
本發(fā)明屬于藥物共晶技術領域，具體涉及一種新型的非布索坦藥物共晶及其制備方法。本發(fā)明制備得到的吡拉西坦藥物共晶空間群為單斜晶系，一個異煙酸分子和兩個非布索坦分子分別通過氫鍵結合在一起構成非布索坦藥物共晶的基本結構單元。本發(fā)明藥物共晶制備過程中所選的溶劑為乙酸乙酯，采用方法為溶劑室溫揮發(fā)法，由于所選用的有機溶劑的沸點相對較低，故在溶劑揮發(fā)的過程中即有晶體析出來。本發(fā)明制備的藥物共晶在繼承了傳統(tǒng)原料藥在治療制療痛風病人的高尿酸血癥的特性外，在其溶解性、穩(wěn)定性和生物利用度上都有了明顯的改觀。
文檔編號C07D277/56GK103044353SQ201310028420
公開日2013年4月17日 申請日期2013年1月24日 優(yōu)先權日2013年1月24日
發(fā)明者羅亞楠, 張婷, 蘇紅敏 申請人:吉林三善恩科技開發(fā)有限公司