專利名稱：一種綠色環(huán)保的蔗糖鐵原料藥的制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及原料藥制備技術領域，具體為一種綠色環(huán)保的蔗糖鐵原料藥的制備方法。
背景技術：
我國約有2億人患有缺鐵性貧血和鐵營養(yǎng)不良癥，發(fā)病率高達15 20%，兒童和婦女是高發(fā)人群，貧血嚴重者尤其是孕產(chǎn)婦、腫瘤患者、接受透析和移植以及其他手術的患者，需要接受安全、快速、高效的補鐵治療。蔗糖鐵是一種新型的靜脈補鐵劑，相比較其他類型的補鐵制劑，它具備了安全、快速有效的補鐵治療效果，它的負作用遠遠低于如右旋糖酐鐵等其它劑型的補鐵制劑，蔗糖鐵現(xiàn)已成為國內(nèi)補鐵市場增長最快的一類產(chǎn)品，尤其在腎內(nèi)科和腫瘤科。
蔗糖鐵的結構為外圍被蔗糖復合的多核鐵氧核心的復合物，結構穩(wěn)定，這種大分子結構可以避免從腎臟被消除。平均分子量43KDa左右，化學式(Na2Fe5O8(OH) ·3Ε20) ^rniC1 2Η22Ο11)。
目前，國內(nèi)生產(chǎn)蔗糖鐵的廠家不多，關于蔗糖鐵制備的專利技術更是寥寥無幾，蔗糖鐵的制備方法均采用蔗糖與鐵鹽(三氯化鐵、硝酸鐵、檸檬酸鐵等)或亞鐵鹽(一般為硫酸亞鐵銨)在堿性溶液體系反應而制得。但是，目前國內(nèi)蔗糖鐵的制備工藝存在諸多不足一是，工藝路線設計復雜，設備投入大；二是，工藝路線設計中對反應過程產(chǎn)生的雜質(zhì)，如過量的陰離子，未作有效處理，也未能按照藥典規(guī)定的標準，對蔗糖鐵原料藥產(chǎn)品做有效的達標處理，即使處理了，又會帶入一些其他的物質(zhì)；三是，蔗糖鐵分子量是很難控制的一個非常重要的指標，通常采用的乙醇分段沉淀方法，將高、中、低分子量分離開，然后再選擇合適的分子量的蔗糖鐵進行復配，從而獲得合格的蔗塘鐵的分子量，此操作過程非常煩瑣。由于其沉淀面廣，專屬性差，一些有效成分也容易被除去，而且此法既耗大量乙醇，很有可能使蔗糖鐵中帶入乙醇。如此操作過程對設備的要求也很高，又要增加不少設備，過高分子量的蔗糖鐵將被廢棄，因此生產(chǎn)成本較高。發(fā)明內(nèi)容
針對現(xiàn)有技術中存在的諸多問題，本發(fā)明提供一種綠色環(huán)保的蔗糖鐵原料藥的制備方法，該制備方法所得蔗糖鐵原料藥的重均分子量(Mw)、分布系數(shù)(Mw/Mn)、可滴定堿、氯化物(Cl—)指標符合藥典要求，操作過程簡單，收率較高，質(zhì)量較好。
本發(fā)明的技術方案是一種蔗糖鐵原料藥的制備方法，具有如下步驟
(I)按重量百分比計，準備濃度為O. 5 5%的FeCl3 ·6Η20溶液與濃度為I 10%的 Na2CO3溶液，(TC 30°C時，將Na2CO3溶液用蠕動泵經(jīng)O. 5 3h的加料時間，泵入FeCl3 ·6H20 溶液中，加料完畢繼續(xù)攪拌I小時后離心，制得Fe (OH) 3原膠泥，將Fe (OH) 3原膠泥加純凈水重復離心洗滌4次得到Fe (OH) 3膠泥，稱重，測定Fe (OH) 3膠泥中Fe的含量，反應方程式如下；所述 FeCl3 · 6H20 與 Na2CO3 的投料比為 1:0. 55 ~ O. 65 ；
li ed, ■ 6H X) 4- Τ,ΝαΛ , 10—15°c > 2Fe(OH)' + bNaCi + 3( Υ；:十 9H1O(2)在85 140°C、pH為8 13時，按Fe :蔗糖=1:13. 5 16. 5取蔗糖與上述Fe (OH) 3膠泥均勻混合，反應2 18h后冷卻得混合液，反應方程式如下；
5Fe(OH)3 + WiCl2H22On + INaOH 逆銷11.3-1L7 ^Na1Fe5Oi(OH)■ 3H2O]■ m(CnH22On) + 5H2O(3)將上述混合液先經(jīng)D301型陰離子交換樹脂處理，再經(jīng)D113型陽離子交換樹脂處理，調(diào)節(jié)pH值為10. 2 11. 0，再采用O. 8 μ m的濾膜進行超濾，得產(chǎn)物蔗糖鐵原料藥溶液。所述步驟(I)中，F(xiàn)eCl3 ·6Η20溶液優(yōu)選濃度為2%，Na2CO3溶液優(yōu)選濃度為4%，Na2CO3溶液的加料時間優(yōu)選為lh，F(xiàn)eCl3 · 6H20與Na2CO3的投料比優(yōu)選O. 62，反應溫度優(yōu)選10 15。。。

所述步驟(2)中，采用6M NaOH溶液調(diào)節(jié)反應體系的pH值，反應pH值優(yōu)選為
11.3 11. 7，反應溫度優(yōu)選為110 115°C，F(xiàn)e與蔗糖的優(yōu)選比例為14. 8，反應時間優(yōu)選為 IOh0有益效果采用本發(fā)明的技術方案所得的蔗糖鐵原料藥溶液的重均分子量(Mw)為34000 60000 ;分布系數(shù)(Mw/Mn)小于1. 7 (Mn為數(shù)均分子量)；選用陰離子交換樹脂去除蔗糖鐵溶液中超標的氯化物Cr ，產(chǎn)物中Cr的含量控制在O. 012% O. 025%之間；產(chǎn)物經(jīng)陽離子交換樹脂處理后，可滴定堿指標合格；選用O. 8 μ m的濾膜濾除蔗糖鐵溶液中殘余的大顆粒雜質(zhì)；工藝路線簡單環(huán)保，產(chǎn)物收率較高，質(zhì)量較好；生產(chǎn)設備簡單，易操作，整個生產(chǎn)過程易控制，適合規(guī)?；a(chǎn)。
具體實施例方式下面結合具體實施例對本發(fā)明作進一步說明，但本發(fā)明不僅僅局限于下述實施例。實施例一一種蔗糖鐵原料藥的制備方法，具有如下步驟(I)按重量百分比計，將FeCl3 · 6H206Kg，加純凈水300L，投入反應釜中攪拌溶液，控制釜內(nèi)溫度14°C^fNa2CO; 72Kg，用純凈水60L溶解，用蠕動泵泵入似20)3至？6(13*6!120溶液中，加料時間I小時，加料完畢繼續(xù)攪拌I小時后離心，制得Fe (OH) 3原膠泥，將Fe (OH) 3原膠泥加純凈水400L，攪拌洗滌I小時后，重復離心洗滌4次得到Fe (OH)3膠泥，稱重19. 6Kg，測定Fe (OH) 3膠泥中Fe的含量為5. 20% ；(2)稱取蔗糖15. OKg，加入至Fe (OH)3膠泥中，攪拌均勻，用6M NaOH溶液調(diào)pH至
11.60，攪拌半小時后，加熱至110°C，反應10小時，冷卻至室溫；(3)將上述混合液先經(jīng)D301型陰離子交換樹脂處理去除超標準的氯化物Cl_，再經(jīng)D113型陽離子交換樹脂處理調(diào)節(jié)蔗糖鐵溶液的pH值為10. 2 11. 0，再采用O. 8 μ m的濾膜進行超濾，得蔗糖鐵原料藥溶液產(chǎn)物34. 8Kg,取樣測分子量58600Da，分布系數(shù)1. 67，可滴定堿為2. 8，Cl—合格。
實施例二
一種蔗糖鐵原料藥的制備方法，具有如下步驟
(I)按重量百分比計，將FeCl3 · 6H206Kg，加純凈水300L，投入反應釜中攪拌溶液， 控制釜內(nèi)溫度12°C ^fNa2CO; 66Kg，用純凈水60L溶解，用蠕動泵泵入似20)3至？6(13*6!120 溶液中，加料時間I小時，加料完畢繼續(xù)攪拌I小時后離心，制得Fe (OH) 3原膠泥，將Fe (OH) 3 原膠泥加純凈水400L，攪拌洗滌I小時后，重復離心洗滌4次得到Fe (OH)3膠泥，稱重 20. 4Kg，測定Fe (OH) 3膠泥中Fe的含量為4. 98% ；
(2)稱取蔗糖14. 4Kg，加入至Fe (OH)3膠泥中，攪拌均勻，用6M NaOH溶液調(diào)pH至11.50，攪拌半小時后，加熱至110°C，反應10小時，冷卻至室溫；
(3)將上述混合液先經(jīng)D301型陰離子交換樹脂處理去除超標準的氯化物Cl_，再經(jīng)D113型陽離子交換樹脂處理調(diào)節(jié)蔗糖鐵溶液的pH值為10. 2 11. 0，再采用O. 8 μ m的濾膜進行超濾，得蔗糖鐵原料藥溶液產(chǎn)物35. 2Kg,取樣測分子量49200Da，分布系數(shù)1. 54， 可滴定堿為3.1，Cl—合格。
實施例三
—種蔗糖鐵原料藥的制備方法，具有如下步驟
(I)按重量百分比計，將FeCl3 · 6H206Kg，加純凈水300L，投入反應釜中攪拌溶液， 控制釜內(nèi)溫度10°c ^fNa2CO; 69Kg，用純凈水60L溶解，用蠕動泵泵入似20)3至？6(13*6!120 溶液中，加料時間I小時，加料完畢繼續(xù)攪拌I小時后離心，制得Fe (OH) 3原膠泥，將Fe (OH) 3 原膠泥加純凈水400L，攪拌洗滌I小時后，重復離心洗滌4次得到Fe (OH)3膠泥，稱重18.5Kg，測定Fe (OH) 3膠泥中Fe的含量為5. 24% ；
(2)稱取蔗糖14. 2Kg，加入至Fe (OH)3膠泥中，攪拌均勻，用6M NaOH溶液調(diào)pH至11.70，攪拌半小時后，加熱至110°C，反應10小時，冷卻至室溫；
(3)將上述混合液先經(jīng)D301型陰離子交換樹脂處理去除超標準的氯化物Cl_，再經(jīng)D113型陽離子交換樹脂處理調(diào)節(jié)蔗糖鐵溶液的pH值為10. 2 11. 0，再采用O. 8 μ m的濾膜進行超濾，得蔗糖鐵原料藥溶液產(chǎn)物33. 4Kg,取樣測分子量45900Da，分布系數(shù)1. 51， 可滴定堿為3. 2，Cl—合格。
實施例四
一種蔗糖鐵原料藥的制備方法，具有如下步驟
(I)按重量百分比計，將FeCl3 · 6H206Kg，加純凈水300L，投入反應釜中攪拌溶液， 控制釜內(nèi)溫度10°c ^fNa2CO; 69Kg，用純凈水60L溶解，用蠕動泵泵入似20)3至？6(13*6!120 溶液中，加料時間I小時，加料完畢繼續(xù)攪拌I小時后離心，制得Fe (OH`) 3原膠泥，將Fe (OH) 3 原膠泥加純凈水400L，攪拌洗滌I小時后，重復離心洗滌4次得到Fe (OH)3膠泥，稱重19.2Kg，測定Fe (OH) 3膠泥中Fe的含量為5. 31% ；
(2)稱取蔗糖15. 4Kg，加入至Fe (OH)3膠泥中，攪拌均勻，用6M NaOH溶液調(diào)pH至11.60，攪拌半小時后，加熱至110°C，反應10小時，冷卻至室溫；
(3)將上述混合液先經(jīng)D301型陰離子交換樹脂處理去除超標準的氯化物Cl_，再經(jīng)D113型陽離子交換樹脂處理調(diào)節(jié)蔗糖鐵溶液的pH值為10. 2 11. 0，再采用O. 8 μ m的濾膜進行超濾，得蔗糖鐵原料藥溶液產(chǎn)物35. 8Kg,取樣測分子量43500Da，分布系數(shù)1. 48， 可滴定堿為2. 6，Cl—合格。
權利要求
1.一種綠色環(huán)保的蔗糖鐵原料藥的制備方法，其特征是具有如下步驟 (1)按重量百分比計，準備濃度為O.5 5%的FeCl3 · 6H20溶液與濃度為I 10%的Na2CO3溶液，(TC 30°C時，將Na2CO3溶液用蠕動泵經(jīng)O. 5 3h的加料時間，泵入FeCl3 ·6H20溶液中，加料完畢繼續(xù)攪拌I小時后離心，制得Fe (OH) 3原膠泥，將Fe (OH) 3原膠泥加純凈水重復離心洗滌4次得到Fe (OH) 3膠泥，稱重，測定Fe (OH) 3膠泥中Fe的含量；所述FeCl3 ·6Η20與Na2CO3的投料比為1:0. 55 O. 65 ; (2)在85 140°C、pH為8 13時，按Fe:蔗糖=1:13. 5 16. 5取蔗糖與上述Fe (OH) 3膠泥均勻混合，反應2 18h后冷卻得混合液； (3)將上述混合液先經(jīng)D301型陰離子交換樹脂處理，再經(jīng)D113型陽離子交換樹脂處理，調(diào)節(jié)pH值為10. 2 11. 0，再采用O. 8μ m的濾膜進行超濾，得產(chǎn)物蔗糖鐵原料藥溶液。
2.如權利要求1所述的蔗糖鐵原料藥的制備方法，其特征是所述步驟(I)中，F(xiàn)eCl3 · 6H20溶液優(yōu)選濃度為2%，Na2CO3溶液優(yōu)選濃度為4%，反應溫度優(yōu)選10 15°C。
3.如權利要求1所述的蔗糖鐵原料藥的制備方法，其特征是所述步驟(I)中，Na2CO3溶液的加料時間優(yōu)選為lh，F(xiàn)eCl3 · 6H20與Na2CO3的投料比優(yōu)選O. 62。
4.如權利要求1所述的蔗糖鐵原料藥的制備方法，其特征是所述步驟(2)中，采用6MNaOH溶液調(diào)節(jié)反應體系的pH值，反應pH值優(yōu)選為11. 3 11. 7，反應溫度優(yōu)選為110 115。。。
5.如權利要求1所述的蔗糖鐵原料藥的制備方法，其特征是所述步驟(2)中，F(xiàn)e與蔗糖的優(yōu)選比例為14. 8，反應時間優(yōu)選為10h。
全文摘要
本發(fā)明涉及原料藥制備技術領域，具體為一種綠色環(huán)保的蔗糖鐵原料藥的制備方法，采用本發(fā)明的技術方案所得的蔗糖鐵原料藥溶液的重均分子量(Mw)為34000～60000；分布系數(shù)(MW/Mn)小于1.7；選用陰離子交換樹脂去除蔗糖鐵溶液中超標的氯化物Cl-，產(chǎn)物中Cl-的含量控制在0.012%～0.025%之間；產(chǎn)物經(jīng)陽離子交換樹脂處理后，可滴定堿指標合格；選用0.8μm的濾膜濾除蔗糖鐵溶液中殘余的大顆粒雜質(zhì)；本發(fā)明的工藝路線簡單環(huán)保，產(chǎn)物收率較高，質(zhì)量較好；生產(chǎn)設備簡單，易操作，整個生產(chǎn)過程易控制，適合規(guī)?；a(chǎn)。
文檔編號C07H1/00GK103059072SQ20131002037
公開日2013年4月24日 申請日期2013年1月18日 優(yōu)先權日2013年1月18日
發(fā)明者李東升, 龐靖, 周勇, 趙雷, 王平 申請人:常州工程職業(yè)技術學院, 張家港市華昌藥業(yè)有限公司