吡啶和吡嗪衍生物的制作方法
【專利摘要】通式I所示的化合物，式中，R、R1和X具有權(quán)利要求1中所給的意義，所述化合物是TBK1和IKK　的抑制劑，能夠用于治療癌癥和炎癥疾病。
【專利說明】吡啶和吡嗪衍生物
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明的目的是發(fā)現(xiàn)具有有價(jià)值的特性的新型化合物，尤其是可用于制備藥物的化合物。
[0002]本發(fā)明涉及能夠抑制一種或多種激酶的吡啶化合物。這些化合物可用于治療多種疾病，包括癌癥、敗血性休克、原發(fā)性開角型青光眼(POAG)、增生、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、動(dòng)脈粥樣硬化、視網(wǎng)膜病變、骨關(guān)節(jié)炎、子宮內(nèi)膜異位、慢性炎癥、和/或諸如阿爾茲海默癥的神經(jīng)退行性疾病。
[0003]本發(fā)明涉及化合物及其在激酶、尤其是受體酪氨酸激酶的信號傳導(dǎo)的抑制、控制和/或調(diào)節(jié)中的用途，還涉及包括這些化合物的藥物組合物，以及所述化合物在治療激酶誘導(dǎo)的疾病中的用途。
[0004]發(fā)明背景
[0005]由于蛋白質(zhì)激酶調(diào)節(jié)幾乎每一種細(xì)胞過程，包括新陳代謝、細(xì)胞增殖、細(xì)胞分化、以及細(xì)胞存活，因此它們是對各種疾病狀態(tài)進(jìn)行治療性介入的理想標(biāo)靶。例如，蛋白質(zhì)激酶在細(xì)胞循環(huán)控制和血管生成中起著關(guān)鍵作用，這兩種細(xì)胞過程與很多疾病有關(guān)，例如但不限于癌癥、炎性疾病、異常血管生成及其相關(guān)疾病、動(dòng)脈粥樣硬化、黃斑部退化、糖尿病、肥胖、以及疼痛。
[0006]本發(fā)明尤其涉及化合物及其用途，其中TBKl和IKK ε的信號傳導(dǎo)的抑制、控制和/或調(diào)節(jié)是有作用的。
[0007]實(shí)施細(xì)胞調(diào)節(jié)的基本機(jī)制之一是細(xì)胞外信號傳導(dǎo)通過跨膜，該信號繼而在細(xì)胞內(nèi)調(diào)節(jié)生化過程。蛋白質(zhì)磷酸化代表了細(xì)胞內(nèi)信號在分子間傳導(dǎo)的一種過程，其最終導(dǎo)致產(chǎn)生細(xì)胞反應(yīng)。這些信號傳導(dǎo)級聯(lián)反應(yīng)是高度調(diào)節(jié)的并經(jīng)常重疊，這由許多蛋白質(zhì)激酶以及磷酸酶的存在而得以證明。蛋白質(zhì)的磷酸化主要發(fā)生在絲氨酸、蘇氨酸或絡(luò)氨酸殘基上，因此蛋白質(zhì)激酶按其磷酸化位點(diǎn)的特異性來分類，即絲氨酸/蘇氨酸激酶和絡(luò)氨酸激酶。由于磷酸化是細(xì)胞中普遍存在的過程，且細(xì)胞表型受通道活性的高度影響，因此目前相信許多疾病狀態(tài)和/或疾病可歸因于激酶級聯(lián)反應(yīng)的分子成份的異常活化或功能性變異。因此，這些能夠調(diào)節(jié)其活性的蛋白質(zhì)和化合物的表征獲得了大量的關(guān)注(參見綜述:Weinstein-Oppenheimer 等 Pharma.&.Therap., 2000, 88, 229-279)。
[0008]IKKe和TBKl是彼此以及與其他IkB激酶高度同源的絲氨酸/蘇氨酸激酶。這兩種激酶在先天免疫系統(tǒng)中具有重要作用。Toll樣受體3和4以及RNA解旋酶RIG-1和MDA-5識別雙鏈RNA病毒，導(dǎo)致TRIG-TBK1/IKK ε -1RF3信號級聯(lián)反應(yīng)被激活，并導(dǎo)致I型干擾素反應(yīng)。
[0009] 2007年，Boehm等人將IKK ε描述為一種新型乳腺癌致癌基因[J.S.Boehm等，Cel1129，1065-1079, 2007] ?研究了 354種激酶在與MAPK激酶Mek的活化形式聯(lián)用時(shí)重現(xiàn)Ras轉(zhuǎn)化表型的能力。其中，ΙΚΚε被確定為協(xié)同致癌基因。此外，作者還證明了 IKK ε在大量的乳腺癌細(xì)胞系和腫瘤樣本中被擴(kuò)增及過表達(dá)。通過乳腺癌細(xì)胞中的RNA干擾降低基因表達(dá)而誘導(dǎo)了細(xì)胞凋亡并阻礙其增殖。2005年Eddy等人獲得了類似的研究結(jié)果，這凸顯了 ΙΚΚε在乳腺癌疾病中的重要性[S.F.Eddy等，CancerRes.2005;65 (24)，11375-11383]。
[0010]2006年首次報(bào)道了 TBKl的促癌作用。在對包含251，000個(gè)cDNA的基因庫的篩選中，Korherr等人準(zhǔn)確地確定了作為促血管生成因子參與先天免疫防御的三種基因:TRIF、TBKl 和 IRF3[C.Korherr 等，PNAS, 103，4240-4245，2006]。2006 年，Chien 等人[Y.Chien等，Celll27, 157-170，2006]報(bào)道了使用致癌性Ras僅能在有限的程度上轉(zhuǎn)化TBK-/-細(xì)胞，這表明TBKl參與Ras介導(dǎo)的轉(zhuǎn)化。此外，他們還證明了 RNAi介導(dǎo)的TBKl的低水平觸發(fā)MCF-7和Panc-1細(xì)胞的凋亡。Barbie等人最近報(bào)道了 TBKl在許多具有變異K-Ras的癌細(xì)胞系中具有巨大重要性，這表明TBKl干預(yù)在相關(guān)腫瘤的治療中具有重要性[D.A.Barbie等,NatureLetters1-5, 2009]。 [0011]蛋白質(zhì)激酶引起的疾病的特征是所述蛋白質(zhì)激酶的異常活性或過度活性。異常活性涉及:(1)在通常不表達(dá)這些蛋白質(zhì)激酶的細(xì)胞中的表達(dá)；(2)增強(qiáng)的激酶表達(dá)，其導(dǎo)致不良細(xì)胞增殖，例如癌癥；或(3)增強(qiáng)的激酶活性，其導(dǎo)致諸如癌癥的不良細(xì)胞增殖和/或相應(yīng)蛋白質(zhì)激酶的過度活性。過度活性涉及編碼某種蛋白質(zhì)激酶的基因的擴(kuò)增，或者與細(xì)胞增殖疾病相關(guān)的活性水平的產(chǎn)生(即，所述細(xì)胞增殖疾病的一個(gè)或多個(gè)癥狀的嚴(yán)重程度隨著激酶水平的升高而升高)。蛋白質(zhì)激酶的生物利用率也可受到該激酶的一組結(jié)合蛋白質(zhì)的存在與否影響。
[0012]IKK ε和TBKl是高度同源的絲氨酸/蘇氨酸激酶，其關(guān)鍵性地參與通過I型干擾素和其他細(xì)胞因子誘導(dǎo)的先天免疫反應(yīng)。這些激酶響應(yīng)病毒/細(xì)菌感染而被刺激。病毒及細(xì)菌感染的免疫響應(yīng)涉及諸如細(xì)菌脂多糖(LPS)的抗原、病毒雙鏈RNA(dsRNA)與Toll樣受體的結(jié)合，以及隨后TBKl途徑的激活。被激活的TBKl和IKK ε使IRF3和IRF7磷酸化，這觸發(fā)這些干擾素調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子發(fā)生二聚化和核轉(zhuǎn)位，并最終誘導(dǎo)信號級聯(lián)反應(yīng)導(dǎo)致IFN產(chǎn)生。
[0013]最近，IKK ε和TBKl也被證實(shí)與癌癥有關(guān)。已證明IKK ε與激活的MEK合作以轉(zhuǎn)化人類細(xì)胞。此外，在乳腺癌細(xì)胞系和來自病人的腫瘤中IKK ε經(jīng)常被擴(kuò)增/過表達(dá)。TBKl在缺氧條件下被誘導(dǎo)，在許多實(shí)體腫瘤中被以顯著水平表達(dá)。
[0014]此外，需要TBKl以支持致癌性Ras轉(zhuǎn)化，而被轉(zhuǎn)化細(xì)胞中TBKl激酶活性升高，且其在培養(yǎng)物中的存活需要TBKl激酶活性。類似地，還發(fā)現(xiàn)了 TBKl和NF-kB信號傳導(dǎo)在KRAS變異腫瘤中極為重要。已將TBKl確定為致癌性KRAS的合成致死伴侶。
[0015]文獻(xiàn):
[0016]Y.-H.0u 等，Molecular Cell41, 458-470，2011;
[0017]D.A.Barbie 等,Nature, 1-5, 2009.[0018]因此，根據(jù)本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽用于治療包括實(shí)體腫瘤的癌癥，例如，腫瘤(例如肺癌、胰腺癌、甲狀腺癌、膀胱癌或結(jié)腸癌)、骨髓疾病(例如骨髓性白血病)或腺瘤(例如絨毛狀結(jié)腸腺瘤)。
[0019]所述腫瘤還包括單核細(xì)胞性白血病、腦瘤、泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤、淋巴系統(tǒng)腫瘤、胃癌、喉部及肺部腫瘤(包括肺腺癌和小細(xì)胞肺癌)、胰腺癌和/或乳腺癌。
[0020]所述化合物還可用于治療HIV-1 (I型人類免疫缺陷病毒)誘導(dǎo)的免疫缺陷。
[0021]癌樣過度增殖疾病應(yīng)理解為腦癌、肺癌、鱗狀上皮癌、膀胱癌、胃癌、胰腺癌、肝癌、腎癌、結(jié)腸直腸癌、乳腺癌、頭部腫瘤、頸部腫瘤、食道癌、婦科癌癥、甲狀腺癌、淋巴瘤、慢性白血病和急性白血病。具體是，癌樣細(xì)胞生長是一種代表本發(fā)明的目標(biāo)的疾病。因此，本發(fā)明涉及用作治療和/或預(yù)防所述疾病的藥物和/或藥物活性成分的根據(jù)本發(fā)明的化合物、根據(jù)本發(fā)明的化合物在制備用于治療和/或預(yù)防所述疾病的藥物中的用途、以及用于治療所述疾病的方法，所述方法包括向需要施用的病人施用根據(jù)本發(fā)明的一種或多種化合物。
[0022]可以顯示本發(fā)明化合物在異種移植腫瘤模型中具有體內(nèi)抗增殖作用?？蓪⒈景l(fā)明化合物給予過度增殖疾病的患者，例如，抑制腫瘤生長，減輕與淋巴增殖疾病相關(guān)的炎癥，抑制移植物被排斥或由于組織修復(fù)而致的神經(jīng)損傷。本發(fā)明化合物適合預(yù)防或治療目的。本文所用術(shù)語“治療”指預(yù)防疾病和治療已有疾病二者。在疾病明顯發(fā)生之前給予本發(fā)明化合物可防止增殖/生長，例如防止腫瘤生長，防止轉(zhuǎn)移瘤生長，減少心血管手術(shù)相關(guān)的再狹窄等?；蛘撸盟龌衔镏委煬F(xiàn)有疾病，可穩(wěn)定或改善患者的臨床癥狀。
[0023]所述宿主或患者可屬于哺乳動(dòng)物,如靈長類動(dòng)物,具體是人；嚙齒動(dòng)物,包括小鼠、大鼠和倉鼠；兔，馬，牛，狗，貓等。供實(shí)驗(yàn)研究的感興趣動(dòng)物模型可提供治療人類疾病的模型。
[0024]可用體外試驗(yàn)測定對用本發(fā)明化合物治療具體細(xì)胞的敏感性。通?；旌吓嘤?xì)胞培養(yǎng)物與各種濃度的本發(fā)明化合物足夠時(shí)間，其時(shí)間使活性藥物得以誘導(dǎo)細(xì)胞死亡或抑制其遷移，培養(yǎng)時(shí)間常介于I小時(shí)與I周之間。可用活檢樣品的培養(yǎng)細(xì)胞進(jìn)行體外試驗(yàn)。然后計(jì)數(shù)治療后存留的活細(xì)胞。
[0025]根據(jù)所用的具體化合物，具體的疾病，患者的狀態(tài)等給藥劑量有所不同。治療劑量通常應(yīng)足以降低靶組織中的不良細(xì)胞群同時(shí)維持患者生存。這種治療一般持續(xù)進(jìn)行直到相當(dāng)程度減少了癌細(xì)胞負(fù)荷，例如至少減少50%，可持續(xù)治療直到機(jī)體中基本上不再檢測到不良細(xì)胞。
[0026]許多疾病與細(xì)胞增殖失調(diào)和細(xì)胞死亡(凋亡)相關(guān)。感興趣的疾病包括但不限于以下所述。本發(fā)明的化合物適合治療各種疾病，此類疾病中平滑肌細(xì)胞和/或炎癥細(xì)胞增殖和/或遷移到血管內(nèi)膜層中，導(dǎo)致通過血管例如阻塞病灶新生內(nèi)膜血管的血流受限。感興趣的移植物血管阻塞疾病包括:動(dòng)脈粥樣硬化、冠狀血管移植后疾病、移植靜脈狹窄、血管修復(fù)術(shù)吻合口周圍再狹窄、血管成形術(shù)或支架安置術(shù)后再狹窄等等。
[0027]此外，使用根據(jù)本發(fā)明的化合物可在某些現(xiàn)有的癌癥化學(xué)療法和放射療法中取得附加或增效作用，以及/或者恢復(fù)某些現(xiàn)有的癌癥化學(xué)療法和放射療法的療效。
[0028]“方法” 一詞指完成指定任務(wù)的方式、手段、技術(shù)和過程，包括但不限于化學(xué)、藥學(xué)、生物學(xué)、生物化學(xué)和醫(yī)學(xué)領(lǐng)域技術(shù)人員所知的方式、手段、技術(shù)和過程，以及所述領(lǐng)域技術(shù)人員由已知的方式、手段、技術(shù)和過程經(jīng)過簡單的修改而得到的方式、手段、技術(shù)和過程。
[0029]本說明書所用的“給藥”一詞指使本發(fā)明的化合物與標(biāo)靶激酶接觸的方法，所述接觸的方式使得所述化合物能夠直接(即，與所述激酶本身相互作用)或間接(即，與所述激酶的催化活性依賴的另一個(gè)分子相互作用)影響所述激酶的酶活性。本說明書中所述的給藥可在體外(即，在試管中)進(jìn)行，也可在體內(nèi)(即，在細(xì)胞或活的生物體的組織中)進(jìn)行。
[0030]在本說明書中，“治療” 一詞包括消除、大致上抑制、減緩或逆轉(zhuǎn)疾病或病癥的發(fā)展，大致上 減輕疾病或病癥的臨床癥狀，或者大致上預(yù)防疾病或病癥的臨床癥狀的出現(xiàn)。
[0031]在本說明書中，“預(yù)防” 一詞指從一開始就防止生物體得到疾病或病癥的方法。[0032]對本發(fā)明中使用的任何化合物，可首先從細(xì)胞培養(yǎng)試驗(yàn)估計(jì)治療有效量，其在本說明書中也稱為治療有效劑量。例如，可在動(dòng)物模型中制定劑量以獲得包括在細(xì)胞培養(yǎng)物中確定的IC50或IC100的循環(huán)濃度范圍。該信息可用于更準(zhǔn)確地確定人體中的有效劑量。也可由體內(nèi)數(shù)據(jù)估計(jì)起始劑量。采用這些起始指引，本領(lǐng)域技術(shù)人員就能夠確定人體中的有效劑量。
[0033]此外，可通過細(xì)胞培養(yǎng)物或?qū)嶒?yàn)動(dòng)物中的標(biāo)準(zhǔn)藥學(xué)程序(例如，通過確定LD50和ED50)確定所述化合物的毒性和療效。毒性和治療有效性之間的劑量比為治療指數(shù)，其可表示為LD50和ED50之間的比率。優(yōu)選具有高治療指數(shù)的化合物。由這些細(xì)胞培養(yǎng)試驗(yàn)和動(dòng)物研究獲得的數(shù)據(jù)可用于制定在人體中使用無毒性的劑量范圍。優(yōu)選地，所述化合物的劑量在包括毒性很小或沒有毒性的ED50的循環(huán)濃度的范圍內(nèi)。根據(jù)采用的劑型和給藥途徑，所述劑量可在所述范圍內(nèi)變化。準(zhǔn)確的配方、給藥途徑和劑量可由各醫(yī)生根據(jù)患者的情況選擇(例如，參見 Fingl 等人，1975，The Pharmacological Basis of Therapeutics 第一章第一頁)O [0034]劑量和間隔可個(gè)別調(diào)整，以使活性化合物在血漿中的濃度足以維持療效。一般患者口服給藥的劑量范圍為約50-2000毫克/千克/日，通常為約100-1000毫克/千克/日，優(yōu)選為約150-700毫克/千克/日，最優(yōu)選為250-500毫克/千克/日。
[0035]優(yōu)選地，通過每日多次給藥獲得治療上有效的血清濃度。在局部給藥或選擇性攝入的情況下，藥物的有效局部濃度可與血漿濃度無關(guān)。本領(lǐng)域技術(shù)人員無需大量的實(shí)驗(yàn)就能夠優(yōu)化局部治療有效劑量。
[0036]本說明書所描述的化合物優(yōu)選用于預(yù)防、治療和/或研究細(xì)胞增殖性疾病，尤其是癌癥，例如但不限于:乳頭狀瘤，神經(jīng)膠質(zhì)瘤，卡波濟(jì)氏肉瘤，黑色素瘤，肺癌，卵巢癌，前列腺癌，鱗狀細(xì)胞癌，星形細(xì)胞瘤，頭部腫瘤，頸部腫瘤，皮膚癌，肝癌，膀胱癌，乳腺癌，肺癌，子宮癌，前列腺癌，睪丸癌，結(jié)直腸癌，甲狀腺癌，胰腺癌，胃癌，肝細(xì)胞癌，白血病，淋巴瘤，霍奇金病和伯基特氏病。
現(xiàn)有技術(shù)
[0037]W02007/129044中描述了其他雜環(huán)衍生物及其作為抗腫瘤劑的用途。
[0038]W02009/053737中描述了其他吡啶和吡嗪衍生物在治療癌癥中的用途，W02004/055005描述了這些化合物在治療其他疾病中的用途。
[0039]W02009/122180中公開了作為IKK ε抑制劑的其他雜環(huán)衍生物。
[0040]W02010/100431中描述了作為IKK ε和TBKl抑制劑的吡咯并嘧啶。
[0041]W02009/030890中描述了作為IKK ε和TBKl抑制劑的嘧啶衍生物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0042]本發(fā)明涉及通式I所示的化合物，
[0043]
【權(quán)利要求】
1.通式I所示的化合物，
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中 R1表示吡啶基、嘧啶基、噠嗪基或呋喃并[3，2-b]吡啶基，上述每個(gè)基團(tuán)是未取代的或者被 Hal、A、OR5、COOA、COOH、CON (R5) 2 和 / 或 NR5COA'單取代， 及其藥學(xué)上可用的鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物。
3.如權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中 Ar表示苯基、二苯基或萘基，上述每個(gè)基團(tuán)是未取代的或者被A、Hal、Het1, COR5、CON(R5)2'CONH(CH2)qNHCOOA,、⑶N [R5 (CH2) Jet1]、NHC00A、(CH2)nN(R5)2' (CH2) n0R5、(CH2)nC00R5、SO2Het2和/或SO2N(R5)2單取代、二取代或三取代， 及其藥學(xué)上可用的鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物。
4.如權(quán)利要求1-3中一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的化合物，其中 Het表示噻吩基、吡唑基、吡啶基，上述每個(gè)基團(tuán)是未取代的或者被A、(CH2)pHet2, (CH2)pC0N(R5)2和/或(CH2)p苯基單取代或二取代， 及其藥學(xué)上可用的鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物。
5.如權(quán)利要求1-4中一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的化合物，其中 Het1表示吡唑基或咪唑基，上述每個(gè)基團(tuán)是未取代的或者被A單取代， 及其藥學(xué)上可用的鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物。
6.如權(quán)利要求1-5中一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的化合物，其中 Het2表示吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、[1，3] 二氧雜環(huán)戊烷基、哌嗪基，上述每個(gè)基團(tuán)是未取代的或者被OH和/或A單取代， 及其藥學(xué)上可用的鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物。
7.如權(quán)利要求1-6中一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的化合物，其中 A表示含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基，其中一個(gè)或兩個(gè)非相鄰CH和/或CH2基團(tuán)可被氮和/或氧原子所取代，和/或其中1-7個(gè)氫原子可被F取代， 及其藥學(xué)上可用的鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物。
8.如權(quán)利要求1-7中一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的化合物，其中 X表示CH或N, R表示Ar或Het, R1表示吡啶基、嘧啶基、噠嗪基或呋喃并[3，2-b]吡啶基，上述每個(gè)基團(tuán)是未取代的或者被 Hal、A、OR5、C00A、C00H、CON (R5) 2 和 / 或 NR5COA'單取代， Ar表示苯基、二苯基或萘基，上述每個(gè)基團(tuán)是未取代的或者被A、Hal、Het1, C0R5、CON(R5)2'CONH(CH2)qNHCOOA,、⑶N [R5 (CH2) Jet1]、NHC00A、(CH2)nN(R5)2' (CH2) n0R5、(CH2)nC00R5、SO2Het2和/或SO2N(R5)2單取代、二取代或三取代， Het表示噻吩基、吡唑基、吡啶基，上述每個(gè)基團(tuán)是未取代的或者被A、(CH2)pHet2, (CH2)pC0N(R5)2和/或(CH2)p苯基單取代或二取代， Het1表示吡唑基或咪唑基，上述每個(gè)基團(tuán)是未取代的或者被A單取代， Het2表示吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、[1，3] 二氧雜環(huán)戊烷基、哌嗪基，上述每個(gè)基團(tuán)是未取代的或者被OH和/或A單取代， A’表不含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基,其中1-7個(gè)氫原子可被F取代， A表示含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基，其中一個(gè)或兩個(gè)非相鄰CH和/或CH2基團(tuán)可被氮和/或氧原子所取代，和/或其中1-7個(gè)氫原子可被F取代， R5表不H或含有1- 6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基,其中1-7個(gè)氫原子可被F取代，Hal 表示 F、CUr 或 I，n 表示 0、1、2、3 或 4,P表示0、1或2,q表示1、2、3或4,及其藥學(xué)上可用的鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物。
9.如權(quán)利要求1所述的化合物，選自以下組內(nèi)，化合物編號名稱
10.一種制備方法，用于制備如權(quán)利要求1-9所述的通式I所示的化合物及其藥學(xué)上可用的鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，所述方法的特征在于， (a)通式II所示的化合物，

11.一種藥物，包含權(quán)利要求1-9所述的至少一種通式I化合物和/或其藥學(xué)上可使用的鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括它們的各種比例的混合物，并任選地包含賦形劑和/或佐劑。
12.權(quán)利要求1-9所述的化合物和其藥學(xué)上可使用的鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括它們以各種比例混合的混合物，用于治療以下疾病:癌癥、敗血性休克、原發(fā)性開角型青光眼(POAG)、增生、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、動(dòng)脈粥樣硬化、視網(wǎng)膜病變、骨關(guān)節(jié)炎、子宮內(nèi)膜異位癥、慢性炎癥和/或神經(jīng)退行性疾病。
13.權(quán)利要求1-9所述的通式I化合物和/或其生理學(xué)上可接受的鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，用于治療腫瘤，其中治療有效量的通式I化合物與以下組內(nèi)的化合物聯(lián)用:第I)組:雌激素受體調(diào)節(jié)劑，第2)組:雄激素受體調(diào)節(jié)劑，第3)組:類視色素受體調(diào)節(jié)劑，第4)組:細(xì)胞毒性劑，第5)組:抗增殖劑，第6)組:異戊二烯基蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)移酶抑制劑，第7)組:HMG-CoA還原酶抑制劑，第8)組:HIV蛋白酶抑制劑，第9)組:逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，和第10)組:其它血管生成抑制劑。
14.權(quán)利要求1-9所述的通式I化合物和/或其生理學(xué)上可接受的鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，用于治療腫瘤，其中治療有效量的通式I化合物與放射性治療以及以下組內(nèi)的化合物聯(lián)用--第I)組:雌激素受體調(diào)節(jié)劑，第2)組:雄激素受體調(diào)節(jié)劑，第3)組:類視色素受體調(diào)節(jié)劑，第4)組:細(xì)胞毒性劑，第5)組:抗增殖劑，第6)組:異戊二烯基蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)移酶抑制劑，第7)組:HMG-CoA還原酶抑制劑，第8)組:HIV蛋白酶抑制劑，第9)組:逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，和第10)組:其它血管生成抑制劑。
【文檔編號】C07D409/04GK103748086SQ201280025133
【公開日】2014年4月23日 申請日期:2012年4月11日 優(yōu)先權(quán)日:2011年5月23日
【發(fā)明者】G·霍茨曼, H-M·埃根維勒, S·R·卡拉 申請人:默克專利有限公司