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一種度他雄胺的精制方法

文檔序號:3587939閱讀:563來源:國知局
專利名稱:一種度他雄胺的精制方法
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明涉及藥物領(lǐng)域,涉及一種化合物的精制方法,尤其涉及一種度他雄胺的精制方法。
背景技術(shù)
度他雄胺(dutasteride),化學(xué)名為(5 α,17 β ) _N_[2,5_雙(三氟甲基)苯基]-3-0-4-氮雜雄留-I-烯-17-羧酰胺,是葛蘭素史克(GSK)公司研制的雙重5 α -還原酶抑制劑,于2003年6月被美國FDA批準上市,商品名Avodart,用于預(yù)防和治療良性前列腺增生。度他雄胺的制備方法公開于W095/07926,W095/07927, US4760071, US4377584, US4179453,US5670643 和 Bhattacharya, A.等人,J. Am. Chem. Soc.,110,3318(1988)。在諸多路線當中,都包含留體A環(huán)C-1,2位的脫氫反應(yīng),常見方法為二氯二氰基苯醌(DDQ)脫氫法,但此法易于產(chǎn)生過度脫氫雜質(zhì)。文獻Williams JM等人,J. Org. Chem. , 60, 5337(1995)闡述了 DDQ/BSTFA脫氫反應(yīng)的機理,并報導(dǎo)了 DDQ過度脫氫所產(chǎn)生的雜質(zhì)情況。針對DDQ脫氫的后處理除雜方法,專利W095/07926采用柱層析;專利W02002/046207采用乙腈洗滌;中國專利公開CN101759762A與文獻梁涌濤等人,吉林大學(xué)學(xué)報,45 (6),1035 (2007)均采用1%硫酸氫鈉洗滌后經(jīng)乙酸乙酯重結(jié)晶;美國專利US20050059692A1 與文獻 Satyanarayana K 等人,Org. Process. Res. Dev. , 11(5),842(2007)均采用水稀成固體,而后經(jīng)丙酮洗滌,混合溶劑(二氯甲烷甲醇=8 :2)重結(jié)晶;專利W02002046207與文獻陳國廣等人,中國新藥雜志,15 (20),1759 (2006)均采用1%亞硫酸氫鈉洗滌而后經(jīng)乙腈重結(jié)晶。以上后處理方法經(jīng)實驗證實,對過度脫氫雜質(zhì)的除雜效果均不佳,雜質(zhì)含量未能降到O. 1%以下,不符合API原料藥標準。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種度他雄胺的精制方法,以克服現(xiàn)有精制工藝中存在的對過度脫氫雜質(zhì)的除雜效果均不佳,雜質(zhì)含量未能降到O. 1%以下,不符合API原料藥標準的不足。實現(xiàn)本發(fā)明目的的技術(shù)方案如下
一種度他雄胺的精制方法,包括以下步驟
步驟一將式(I)化合物經(jīng)過1,2位DDQ脫氫法,得到式(2)度他雄胺(DTS)粗品,在這一反應(yīng)中會生成一系列工藝雜質(zhì),粗品純度低于99% ;
權(quán)利要求
1.一種度他雄胺的精制方法,其特征在于,包括以下步驟 步驟一將式(I)化合物經(jīng)過1,2位脫氫,得到式(2)度他雄胺(DTS)粗品;
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的度他雄胺的精制方法,其特征在于步驟二中,所述的無機鹽水溶液為硫酸氫鈉、亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉或硫代硫酸鈉水溶液,且所述無機鹽水溶液質(zhì)量濃度在ι°/Γιο%之間;所述的堿溶液為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉或碳酸鉀水溶液,且所述的堿溶液質(zhì)量濃度在1°/Γ30%之間;所述有機溶劑為常規(guī)溶劑;所述的酸性試劑為硫酸、鹽酸、磷酸、乙酸或甲酸。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的度他雄胺的精制方法,其特征在于所述的無機鹽水溶液質(zhì)量濃度優(yōu)選5%。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的度他雄胺的精制方法,其特征在于所述的堿溶液優(yōu)選氫氧化鈉水溶液。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的度他雄胺的精制方法,其特征在于所述的堿溶液濃度優(yōu)選5% ο
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的度他雄胺的精制方法,其特征在于所述有機溶劑選自以下其中的一種乙酸乙酯、乙酸異丙酯、四氫呋喃、1,4-二氧六環(huán)、CfC4氰類溶劑、二氯甲烷和氯仿。
7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的度他雄胺的精制方法,其特征在于步驟二中,將式(2)度他雄胺粗品全溶于有機溶劑,加入無機鹽水溶液攪拌l(T60min,抽濾,分出有機層,加入堿溶液洗滌,飽和食鹽水洗滌,旋除溶劑,加入有機溶劑室溫攪洗,抽濾,將固體溶于有機溶劑中,升溫攪洗,加入酸性試劑,降溫,抽濾,將固體溶于有機溶劑,加入去離子水洗滌,無水硫酸鈉干燥,抽濾,旋除溶劑,將固體加入混合溶劑中,攪洗,抽濾,減壓烘干。
8.根據(jù)權(quán)利要求2所述的度他雄胺的精制方法,其特征在于步驟二中,將式(2)度他雄胺粗品全溶于鹵代烷類溶劑中,加入溶劑O. 5 1倍量的無機鹽水溶液攪拌1(Γ60分鐘,抽濾,分出有機層;加入溶劑O. 5^1倍量的堿溶液洗滌,飽和食鹽水洗滌,旋除溶劑,加入產(chǎn)物Γ10倍量的酯類溶劑室溫攪洗廣10小時,抽濾;將固體溶于產(chǎn)物廣30倍量的氰類溶劑中,升溫至3(T60°C攪洗1(Γ60分鐘,加入產(chǎn)物20倍量的酸性試劑,降至室溫,抽濾;將固體全溶于有機溶劑中,加入去離子水洗滌,無水硫酸鈉干燥,抽濾,旋除溶劑,將固體加入廣50倍量的混合溶劑中,攪洗廣10小時,抽濾,減壓烘干f 20小時。
9.根據(jù)權(quán)利要求2所述的度他雄胺的精制方法,其特征在于步驟二中,將式(2)將度他雄胺粗品全溶于二氯甲烷中,加入溶劑O. 75倍量的5%亞硫酸鈉水溶液攪拌30分鐘,抽濾,分出有機層,加入溶劑I倍量的堿溶液洗滌三次,飽和食鹽水洗滌三次,旋除溶劑,將產(chǎn)物加入5倍量的乙酸乙酯中室溫攪洗2h,抽濾,將固體溶于產(chǎn)物10倍量的乙腈中,升溫至40°C攪洗lOmin,加入產(chǎn)物I倍量的鹽酸,降至室溫,抽濾,將固體全溶于二氯甲烷中,加入去離子水洗滌三次,無水硫酸鈉干燥,抽濾,旋除溶劑,將固體加入30倍量的混合溶劑中,所述混合溶劑由四氫呋喃與水按體積比I: I組成,攪洗3小時,抽濾,減壓烘干1(Γ15小時。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種度他雄胺的精制方法,包括以下步驟步驟一將式(1)化合物經(jīng)過1,2位脫氫,得到式(2)度他雄胺(DTS)粗品;步驟二式(2)度他雄胺粗品經(jīng)過無機鹽水溶液、堿溶液、有機溶劑及酸性試劑的洗滌精制,得到度他雄胺純品,其純度大于99.5%,單雜含量小于0.1%,總雜含量小于0.5%,達到API原料藥標準。本發(fā)明有益效果本方法便于操作,不僅提高了產(chǎn)品的純度,而且反應(yīng)條件溫和,質(zhì)量穩(wěn)定可控,耗費成本小,適合大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07J73/00GK102863507SQ20121037083
公開日2013年1月9日 申請日期2012年9月29日 優(yōu)先權(quán)日2012年9月29日
發(fā)明者孫潔, 孔迪, 呂會超, 楊琰 申請人:華潤賽科藥業(yè)有限責任公司
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