專利名稱：一種制備阿托伐他汀鈣中間體的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物有機(jī)合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種制備阿托伐他汀鈣中間體的方法。
背景技術(shù)：
阿托伐他汀鈣是制藥巨頭美國(guó)輝瑞原發(fā)的藥物，該藥物是一種新型的HMG-CoA還原酶的抑制劑，能夠高效地降低血脂的藥物，由于它具有高效低毒副作用的優(yōu)點(diǎn)，倍受人們的青睞，因此該藥物前景極其廣闊?，F(xiàn)有技術(shù)中阿托伐他汀鈣關(guān)鍵中間體化合物C的合成路線如下
權(quán)利要求
1.一種制備阿托伐他汀鈣中間體的方法，其特征在于包括以下工藝步驟 1)氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將化合物A和化合物B按重量比I:I. 5 2. O混合； 2)在步驟I)得到的物料中按化合物A:四氫呋喃正丁醚重量比為1:6 10:6 10加入四氫呋喃和正丁醚，攪拌均勻； 3)在步驟2)得到的物料中加入占化合物A重量15 25%的三甲基乙酸，并在溫度94 96°C下進(jìn)行回流反應(yīng)，得到化合物C ； 4)反應(yīng)過(guò)程中檢測(cè)化合物C的濃度，并分兩批等量加入三乙胺或叔丁胺，三乙胺的總加入量為化合物A重量的7 13%，叔丁胺的總加入量為化合物A重量的12. 8 24%，然后充分反應(yīng)直至結(jié)束； 上述反應(yīng)式如下
2.如權(quán)利要求I所述的一種制備阿托伐他汀鈣中間體的方法，其特征在于所述的步驟O中化合物A與化合物B的投料重量比為I :1. 6 I. 8。
3.如權(quán)利要求I所述的一種制備阿托伐他汀鈣中間體的方法，其特征在于所述的步驟2)中化合物A、四氫呋喃和正丁醚的投料重量比為1:7 9:7 8。
4.如權(quán)利要求I所述的一種制備阿托伐他汀鈣中間體的方法，其特征在于所述的步驟2)中攪拌10 20分鐘。
5.如權(quán)利要求I所述的一種制備阿托伐他汀鈣中間體的方法，其特征在于所述的步驟2)中四氫呋喃和正丁醚投料重量比為1:1。
6.如權(quán)利要求I所述的一種制備阿托伐他汀鈣中間體的方法，其特征在于所述的步驟3)中加入占化合物A重量18 22%的三甲基乙酸。
7.如權(quán)利要求I所述的一種制備阿托伐他汀鈣中間體的方法，其特征在于所述的步驟3)中在溫度94. 5 95. 5°C下進(jìn)行回流反應(yīng)。
8.如權(quán)利要求I所述的一種制備阿托伐他汀鈣中間體的方法，其特征在于所述的步驟3)中回流反應(yīng)4 8小時(shí)。
9.如權(quán)利要求I所述的一種制備阿托伐他汀鈣中間體的方法，其特征在于所述的步驟4)中三乙胺的總加入量為化合物A重量的8 12%，叔丁胺的總加入量為化合物A重量的15 22%。
10.如權(quán)利要求I所述的一種制備阿托伐他汀鈣中間體的方法，其特征在于所述的步驟4)中當(dāng)檢測(cè)化合物C純度50 75%時(shí)，加入第一批三乙胺或叔丁胺，然后繼續(xù)回流反應(yīng)； 當(dāng)檢測(cè)化合物C純度大于75%時(shí)，加入第二批三乙胺或叔丁胺，然后繼續(xù)回流反應(yīng)。
全文摘要
一種制備阿托伐他汀鈣中間體的方法，屬于藥物有機(jī)合成技術(shù)領(lǐng)域。其包括以下步驟1)將化合物A和化合物B按重量比1∶1.5～2.0混合；2)在步驟1)得到的物料中按化合物A∶四氫呋喃∶正丁醚重量比為1∶6～10∶6～10加入四氫呋喃和正丁醚，攪拌均勻；3)在步驟2)得到的物料中加入占化合物A重量15～25%的三甲基乙酸，并在溫度94～96℃下進(jìn)行回流反應(yīng)，得到化合物C；4)反應(yīng)過(guò)程中檢測(cè)化合物C的濃度，并分兩批等量加入三乙胺或叔丁胺，三乙胺的總加入量為化合物A重量的7～13%，叔丁胺的總加入量為化合物A重量的12.8～24%。本發(fā)明能夠顯著提高產(chǎn)品的轉(zhuǎn)化率，顯著降低反應(yīng)中產(chǎn)生的污染物。
文檔編號(hào)C07D405/06GK102766136SQ201210278410
公開(kāi)日2012年11月7日 申請(qǐng)日期2012年8月7日 優(yōu)先權(quán)日2012年8月7日
發(fā)明者孟校威, 張智岳, 方真榮, 梅光耀, 武進(jìn)國(guó) 申請(qǐng)人:浙江宏元藥業(yè)有限公司